王 肇

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，其發(fā)病率在10%～15%，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。GDM癥狀往往比較隱匿，在確診時(shí)患者已經(jīng)出現(xiàn)體內(nèi)代謝紊亂，可能對全身器官和系統(tǒng)造成損傷，其中最早最易出現(xiàn)損傷的是腎臟。腎臟的損傷早期是可逆的，此時(shí)常規(guī)檢查如肌酐、尿素氮和內(nèi)生肌酐清除率等仍無法對腎臟的損傷進(jìn)行診斷[2]，因此，尋找早期靈敏的診斷指標(biāo)，是學(xué)者們研究的重點(diǎn)。GDM的主要特征是胰島素抵抗，脂肪因子作為內(nèi)分泌器官的重要調(diào)節(jié)因子，在胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。斯派辛(Spexin)、鳶尾素(Irisin)和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4(NRG4)作為新型的脂肪因子在調(diào)節(jié)糖脂代謝和炎癥反應(yīng)方面具有重要作用，在GDM患者中其水平存在不同程度的降低[3-5]，以上3種指標(biāo)是否對GDM患者的腎功能損傷情況具有預(yù)測作用仍不清楚。本研究通過檢測GDM患者血清Spexin、Irisin和NRG4表達(dá)，觀察其在預(yù)測GDM患者發(fā)生腎功能損傷中的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月在本院診斷為GDM的119例患者為GDM組。年齡22～39歲，平均(29.18±4.32)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.52±3.73)kg/m2；孕周29～42周，平均(36.95±3.43)周；初產(chǎn)婦73例，經(jīng)產(chǎn)婦46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合GMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；妊娠前無糖尿??；單胎妊娠；首次出現(xiàn)GDM。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他妊娠合并癥；心、肝、腎等重要臟器功能不全；孕前患有腎病、冠心病、急性心肌梗死和甲狀腺疾病等代謝性疾??；智力障礙和精神性疾病。選擇同期在本院行孕期檢查且所有檢查結(jié)果均正常的60例孕婦為正常妊娠組，年齡22～44歲，平均(28.97±4.52)歲；BMI為(26.59±3.59)kg/m2；孕周29～42周，平均(37.10±3.62)周；初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦25例。選擇同期本院行健康體檢的女性30例為健康對照組；年齡22～39歲，平均(29.47±4.22)歲。所有研究對象均知情同意并簽字，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1分組 根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，將GDM患者分為糖尿病控制良好組(HbA1c<7.0%，39例)、糖尿病控制不良組(7.0%≤HbA1c<9.0%，43例)和高風(fēng)險(xiǎn)組(HbA1c≥9.0%，37例)。根據(jù)尿微量清蛋白與肌酐的比值(UACR)將患者分為腎功能正常組(UACR<30 mg/24 h，76例)和腎功能損傷組(UACR≥30 mg/24 h，43例)。

1.2.2血液標(biāo)本的留取和檢測 研究對象入院時(shí)和門診產(chǎn)檢、體檢時(shí)，留取肘部靜脈血約5 mL，放置在常溫下，采用離心機(jī)離心后，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待測。采用自動(dòng)生化儀測定β2-微球蛋白(β2-MG)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Spexin、Irisin和NRG4水平，所有試劑盒采用北京貝爾生物工程股份有限公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3觀察指標(biāo) 觀察GDM組、正常妊娠組和健康對照組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的變化，分析血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與血糖控制程度和腎功能損傷的關(guān)系，及其在GDM患者腎功能損傷中的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1各組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比較 GDM組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，而在正常妊娠組中明顯低于健康對照組(P<0.05)；GDM組血清β2-MG水平明顯高于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，而在正常妊娠組中明顯高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比較

2.2血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM控制程度的關(guān)系 高風(fēng)險(xiǎn)組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于控制不良組和控制良好組(P<0.05)，而在控制不良組中明顯低于控制良好組(P<0.05)；高風(fēng)險(xiǎn)組的β2-MG水平明顯高于控制不良組和控制良好組(P<0.05)，控制不良組明顯高于控制良好組(P<0.05)。見表2。

表2 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM控制程度的關(guān)系

2.3血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM腎功能損傷的關(guān)系 腎功能異常組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于腎功能正常組(P<0.01)，而血清β2-MG水平在腎功能損傷組中明顯高于腎功能正常組(P<0.01)。見表3。

表3 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM腎功能損傷的關(guān)系

2.4血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平診斷GDM患者發(fā)生腎功能損傷的價(jià)值 血清Spexin、Irisin和NRG4水平診斷GDM患者發(fā)生腎功能損傷的曲線下面積(AUC)明顯高于β2-MG(P<0.05)，根據(jù)GDM患者是否發(fā)生腎功能損傷將血清Spexin、Irisin和NRG4水平進(jìn)行二元Logistics回歸分析，得方程Y=-0.44×XSpexin-0.05×XIrisin-1.23×XNRG4+25.49，并算出聯(lián)合檢測數(shù)值，聯(lián)合檢測的靈敏度為95.3%，特異度為86.8%，AUC為0.958，明顯高于Spexin(Z=2.208，P<0.05)、Irisin(Z=2.624，P<0.05)和NRG4(Z=3.919，P<0.05)單獨(dú)檢測的AUC，而3個(gè)指標(biāo)之間的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 血清Spexin、Irisin和NRG4水平在診斷GDM患者發(fā)生腎功能損傷中的效能

3 討 論

GDM引起的腎功能損傷過程為高糖狀態(tài)引起血液黏度增高，組織缺氧，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)增加，腎小球血管擴(kuò)張，腎小球?yàn)V過率明顯增加，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜受損，通透性明顯增加，最終導(dǎo)致腎功能損傷[6]。β2-MG是一種多種氨基酸組成的低分子蛋白質(zhì)，主要存在于細(xì)胞膜上，β2-MG在人體內(nèi)的合成、釋放速度比較穩(wěn)定，基本不受飲食的干擾，通過腎小球?yàn)V過膜比較自由，在近曲小管被全部吸收[7]。當(dāng)腎小球?yàn)V過功能減退時(shí)，血清β2-MG水平明顯升高，但其受炎癥、腫瘤、燒傷和創(chuàng)傷等因素的影響[8]，因此，β2-MG作為腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)特異性仍不高。

有研究顯示，脂肪組織分泌的脂肪因子參與了糖脂代謝，參與了糖尿病的病理生理過程；Spexin是一種新型脂肪因子，在人體內(nèi)分泌組織中廣泛表達(dá)，在肥胖患者中血清Spexin明顯下降[9]。血清Spexin水平在2型糖尿病患者中明顯降低，與血脂水平和胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，在患者的體質(zhì)量、血脂和血糖方面具有明顯的調(diào)節(jié)作用[10]。其發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖作用的主要機(jī)制為與甘丙肽受體2結(jié)合后，對胰島素和糖代謝通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善胰島素抵抗和血糖水平[11-12]。本研究顯示，血清Spexin水平在GDM組中明顯低于正常妊娠組和健康對照組，并隨著血糖控制程度的提升而升高，說明Spexin與GDM具有重要聯(lián)系，并且是反映血糖控制程度的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，腎功能損傷組血清Spexin水平明顯低于腎功能正常組(P<0.05)，其機(jī)制可能與Spexin通過調(diào)節(jié)糖脂代謝，影響胰島素抵抗，進(jìn)而影響GDM患者的腎功能。同時(shí)，血清Spexin水平為7.08 ng/mL時(shí)，其靈敏度為74.4%，特異度為84.2%，AUC為0.875，說明Spexin在診斷GDM患者發(fā)生腎功能損傷方面具有較高的價(jià)值。

Irisin是一種在骨骼肌中分泌的肌肉因子，能夠使白色脂肪棕色化，促進(jìn)機(jī)體能量釋放，可減緩糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。其改善糖代謝的機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)[4-5,13]：(1)Irisin通過改善葡萄糖代謝，刺激β細(xì)胞分泌胰島素，改善胰島素敏感性和胰島素抵抗；(2)增加肝臟糖異生，降低血糖水平；(3)促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體氧化代謝和增加機(jī)體能量消耗，降低血糖。Irisin在糖尿病的防治中具有潛在的使用價(jià)值，可以作為糖尿病的新型標(biāo)志物[14]。本研究顯示，GDM組血清Irisin水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，并且隨著血糖控制程度升高而升高，在腎功能損傷組中明顯低于腎功能正常組(P<0.05)，說明Irisin參與了GDM的發(fā)生、發(fā)展過程，提示Irisin與GDM腎功能損傷具有密切關(guān)系。當(dāng)血清Irisin水平為166.78 pg/mL時(shí)，診斷GDM發(fā)生腎功能損傷的靈敏度為88.4%，特異度為77.6%，AUC為0.887，說明血清Irisin水平對于診斷GDM患者發(fā)生腎功能損傷方面具有較高的效能。現(xiàn)有研究表明，血清Irisin水平在2型糖尿病腎病的患者中出現(xiàn)明顯降低，而通過治療后血清Irisin水平出現(xiàn)明顯升高，認(rèn)為Irisin參與了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程[15]。

NRG4是一種新型脂肪因子，在能量代謝平衡方面具有中具有重要作用，在早期糖尿病腎病和2型糖尿病患者表達(dá)明顯降低，低水平的NRG4通過影響糖代謝和胰島素抵抗影響糖尿病疾病的發(fā)生、發(fā)展[16]。同時(shí)有研究者發(fā)現(xiàn)，NRG4與低度慢性炎癥具有密切關(guān)系，NRG4表達(dá)水平升高可以明顯減輕胰島和肝臟的慢性炎癥，改善胰島素抵抗和糖耐量，認(rèn)為NRG4是糖尿病和糖耐量異常的保護(hù)因子[17]。本研究顯示，GDM組患者血清NRG4水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組，并且隨著糖尿病控制程度的升高而升高，說明血清NRG4水平與GDM具有一定的聯(lián)系，文獻(xiàn)[18]也報(bào)道NRG4參與了GDM的胰島素抵抗和糖代謝異常過程，與GDM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本研究顯示，血清NRG4水平在腎功能損傷組中明顯低于腎功能正常組，并且發(fā)現(xiàn)血清NRG4水平為7.08 pg/mL時(shí)，診斷GDM發(fā)生腎損傷的靈敏度為74.4%，特異度為84.2%，AUC為0.841，說明血清NRG4水平在診斷腎功能損傷方面具有較高的效能，與文獻(xiàn)[19]報(bào)道的結(jié)果相一致。本研究還顯示，聯(lián)合檢測Spexin、Irisin和NRG4水平在診斷GDM患者腎功能損傷方面具有更高的診斷效能，其靈敏度和特異度為95.3%、86.8%，AUC為0.958，明顯優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)的檢測，3個(gè)指標(biāo)均為脂肪因子，說明3個(gè)指標(biāo)之間在診斷GDM發(fā)生腎功能損傷方面具有某種互補(bǔ)性，具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，血清Spexin、Irisin和NRG4水與GDM血糖控制程度和腎功能損傷密切相關(guān)，聯(lián)合檢測在診斷GDM患者腎功能損傷中具有較高的效能。