宋驪澄，閆超英，于新宇，韓淼淼，徐環(huán)斐

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266061)

生物質(zhì)資源價(jià)格便宜，生物降解性良好，是一種具有納米尺度的纖維素生物質(zhì)資源，具有低毒性、高比表面積，機(jī)械性能良好，故在醫(yī)藥、污水凈化、紡織、造紙等眾多領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[1]。根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)、制備方法、主要原料，納米纖維素可以分為納米纖維素晶(CNC)、納米纖維素纖維(CNF)、細(xì)菌纖維素(BC)、靜電紡絲納米纖維素纖絲(ECC)不同種類(lèi)[2]。制備納米纖維素的方法可以大致分為物理機(jī)械法、化學(xué)法、生物法[3]。選擇不同的方法進(jìn)行制備，可以得到所需類(lèi)型的納米纖維素。不同的制備方法各具優(yōu)劣，故需要開(kāi)發(fā)更加綠色高效的制備方法。制備納米纖維素載藥復(fù)合材料，將納米纖維素優(yōu)良的物化性質(zhì)與其他材料的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，一方面增加了材料載藥量，增強(qiáng)了材料的強(qiáng)度，也為定點(diǎn)給藥、藥物緩釋提供了更大的可能及更廣闊的前景，例如減少抗癌藥物副作用或研發(fā)新型的口服給藥產(chǎn)品。納米纖維素多孔吸水、無(wú)毒害、可降解，適合構(gòu)建納米纖維素基傷口敷料，對(duì)于傷口感染等皮膚表面創(chuàng)傷并發(fā)癥的治療有一定優(yōu)勢(shì)。利用納米纖維素晶體作為生物墨水，在3D打印以及構(gòu)建生物支架中應(yīng)用，可被應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)，通過(guò)對(duì)納米纖維素材料的復(fù)合改性，改良其相關(guān)性質(zhì)，有望擴(kuò)寬其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。

1 納米纖維素的制備方法、表面改性及復(fù)合材料的加工

1.1 納米纖維素制備方法進(jìn)展

纖維素的來(lái)源在一定程度上影響著納米纖維素的長(zhǎng)度、結(jié)晶度、直徑等物理特性，當(dāng)前通常選擇天然可降解的植物纖維作為原料制備納米纖維素。

在目前使用較為廣泛的納米纖維素制備方法中，酸解法較成熟，該法通過(guò)對(duì)纖維素原纖維無(wú)定形區(qū)進(jìn)行水解，使纖維結(jié)晶區(qū)形成較為穩(wěn)定的膠體分散納米纖維素材料[5]。由于破壞了纖維結(jié)構(gòu)，且使用的酸易造成環(huán)境污染，故目前應(yīng)用有機(jī)酸或固體酸進(jìn)行酸解，并對(duì)使用的酸進(jìn)行處理回收，很大程度上避免了強(qiáng)酸水解制備納米纖維素的弊端，逐漸被推廣提倡[6]。Wang等[7]使用混合H2SO4/HCOOH水解生產(chǎn)納米纖維素，在避免強(qiáng)硫酸水解的同時(shí)，提高了甲酸水解纖維素的水解效率，制備過(guò)程更加高效綠色、可持續(xù)。同時(shí)，F(xiàn)rederikus等球磨纖維素后用順丁烯二酸水解竹纖維素以制備納米纖維素，馬來(lái)酸酐易與羥基生成羧基，這使得納米纖維素產(chǎn)量更高且具有一定的膠體穩(wěn)定性。

圖1 通過(guò)混合 H2SO4/FA 水解制備雙功能 CNCs研究過(guò)程

圖2 順丁烯二酸水解竹纖維素以制備納米纖維素研究過(guò)程

通過(guò)酶對(duì)纖維素進(jìn)行改性、降解以獲得納米纖維素纖維的酶解法操作條件較為溫和，對(duì)環(huán)境污染小，但所用機(jī)理復(fù)雜，操作時(shí)間較長(zhǎng)，效率較低下。而通過(guò)機(jī)械法如超聲擊碎、球磨、高壓均質(zhì)等物理方法處理纖維素原料以縮小材料尺寸常需要持續(xù)輸入高能量。這兩種方式在生產(chǎn)效率及能耗上均有缺陷。

1.1.1 溶解再生法

圖3 溶解再生法制備納米纖維素的TEM圖[9]

普遍使用的納米纖維素方法各具優(yōu)劣，故需新的技術(shù)方法提高納米纖維素的制備效率并實(shí)現(xiàn)操作簡(jiǎn)化。近期，Yu等[9]采用磷酸溶解再生法進(jìn)行制備，既不依靠去除纖維素非晶區(qū)，也不依靠機(jī)械作用，減小了物料損失并提高了制備效率，同時(shí)使用的磷酸腐蝕性小、安全性好、成本低。

另外，Gao等[10]利用含氯化鋰的二甲基乙酰胺(DMAc)溶解竹薄壁纖維素，在甘油-水溶液中再生制成纖維素薄膜，所制得產(chǎn)品具有較高強(qiáng)度和熱穩(wěn)定性，證明了低濃度氯化鋰的DMAc溶液適用于再生溶解法。

再生溶解法避免了腐蝕性高、污染強(qiáng)的強(qiáng)酸溶解，更環(huán)保、高效、低成本，通過(guò)對(duì)溶劑特質(zhì)的進(jìn)一步研究，利用無(wú)機(jī)熔融鹽或者有機(jī)弱酸等更多可能的溶劑，將擴(kuò)寬納米纖維素制備可能。

1.2 納米纖維素的表面改性

對(duì)纖維素進(jìn)行復(fù)合加工以及表面改性是提高機(jī)械強(qiáng)度、疏水性及粗糙度重要的一步，常見(jiàn)纖維素的預(yù)處理方法為物理吸附法、接枝法以及細(xì)菌修飾法等。

目前TEMPO氧化法被學(xué)術(shù)界公認(rèn)為是一種成熟有效的制備、化學(xué)修飾納米纖維素的方法，該法成本較低，較環(huán)保、操作簡(jiǎn)單且反應(yīng)條件溫和。Hippolyte等利用TEMPO氧化法，并通過(guò)兩步固定化過(guò)程，在水懸濁液中共價(jià)結(jié)合纖維素納米纖維，制備了納米纖維素。

此外，過(guò)硫酸銨(APS)可以直接降解木質(zhì)素、半纖維素以及其他植物成分，通過(guò)簡(jiǎn)單操作將纖維素原料加工為納米纖維素[12]。Neng等[13]利用工業(yè)牛仔廢料，通過(guò)APS氧化法在合適溫度等反應(yīng)條件下，得到了長(zhǎng)(76.14±8.56) nm、直徑(18.10±3.54) nm、結(jié)晶度83%的棒狀CNCs。

圖4 由牛仔廢料制備不同納米纖維素[13]

而APS處理纖維素耗時(shí)較長(zhǎng)，APS需求量大，故該法并不被廣泛推用，Liu等利用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺活化、超聲波促進(jìn)崩解，提高了納米纖維素產(chǎn)率并減少了APS的使用量，為更高效、高產(chǎn)的制備提供了思路。

1.3 納米纖維素復(fù)合材料的加工

納米纖維素通過(guò)分層組裝以制備涂層和多層薄膜復(fù)合材料，或者通過(guò)一鍋定向組裝法生產(chǎn)高均勻度的厚層復(fù)合材料，可以精準(zhǔn)地確定材料的成分性能。Sara等[15]在綠色高效超強(qiáng)酸固體催化劑Preyssler酸環(huán)境中，采用一鍋法合成了鏈狀CNPs，在環(huán)境溫度下，很短時(shí)間內(nèi)成功構(gòu)建了載抗壞血酸(CNPs/AA)的納米纖維素。

此外，靜電紡絲利用靜電作用，通過(guò)聚合物溶液可以制備致密的纖維素納米纖絲。Alireza等利用羧甲基纖維素(CMC)和聚乙烯醇(PVA)，采用靜電紡絲法制備了載氟滅酸(FFA)載藥基因的生物相容性CMC/PVA納米纖維，將其用于藥物傳遞。Wang等[17]通過(guò)改進(jìn)的雙浴I-ESP技術(shù)制備了光滑、連續(xù)的超細(xì)CA 納米纖維，簡(jiǎn)化了制備方法，提高了生產(chǎn)效率。

圖5 利用CMC、PVA 和 FFA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以EDC 作為

2 納米纖維素作為藥物載體的應(yīng)用

藥物的傳遞機(jī)制通常是將藥物覆蓋于納米材料表面，或?qū)⑺幬锇鼈鬟f至受損組織。納米纖維素具有較高的表面體積比、拉伸強(qiáng)度、剛度、柔韌度，良好的熱學(xué)性能，可以作為藥物載體搭載藥物進(jìn)行定點(diǎn)釋放及藥物緩釋。

水凝膠材料具有高吸水性，對(duì)于親水藥物具有強(qiáng)大的包埋潛力，加入納米纖維素，被證明可以很好地調(diào)節(jié)水凝膠的力學(xué)性能和降解能力。Chen等[18]成功地構(gòu)建了納米纖維素基、PH敏感、可控釋藥的水凝膠載體，并嵌入pH響應(yīng)性二嵌段共聚物膠束中，實(shí)現(xiàn)了局部藥物遞送，并具有長(zhǎng)時(shí)間刺激驅(qū)動(dòng)和緩釋功能。珠狀水凝膠比表面積大，形態(tài)更適于藥物定點(diǎn)運(yùn)輸。Mohammad等制備了納米羧甲基纖維素，將其接枝在球狀海藻酸鹽水凝膠上，藥物包載率高，實(shí)現(xiàn)了定向運(yùn)輸，減少了藥物在胃部的釋放。

此外，通過(guò)對(duì)納米纖維素進(jìn)行表面改性，使其更具疏水性，可以與疏水性非甾體抗炎藥的結(jié)合并持續(xù)釋藥，例如使用陽(yáng)離子表面活性劑CTAB(N-十六烷基-N，N，N-三甲基溴化銨)、TBAB(四正丁基溴化銨)等修飾納米纖維素。Renu等制備出NCC后，通過(guò)CTAB的改性使NCC-CTAB具有更大的比表面積和高深寬比，作為緩釋給藥系統(tǒng)用于非甾體抗炎藥的體內(nèi)給藥[21]。

2.1 納米纖維素在構(gòu)建口腔速溶膜復(fù)合材料中的應(yīng)用

納米纖維素基口腔速溶膜可以提高藥物溶出速度、快速釋藥，以納米纖維素為賦形劑的給藥系統(tǒng)既可以立即給藥，也可以持續(xù)給藥。通過(guò)口服控制給藥，減少給藥的頻率，避免極端給藥引起的不良反應(yīng)和毒性，自動(dòng)地控制藥物的濃度，同時(shí)便于兒童、老人以及吞咽困難患者服用藥物。近期，Kirandeep等在生物相容性PVA 中利用AmphotericinB(AmB)和乙基纖維素通過(guò)溶高壓乳化溶劑蒸發(fā)法成功合成了抗生素AmB-EC-NPs，完成構(gòu)造口服給藥載體并實(shí)現(xiàn)了藥品的持續(xù)釋放。

圖6 AmB、乙基纖維素合成抗生素AmB-EC-NPs研究過(guò)程

2.2 納米纖維素基復(fù)合材料在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用

癌癥的治療是全人類(lèi)共同面對(duì)的難題，傳統(tǒng)抗癌藥物的滲透性和水溶性較低，細(xì)胞毒性高，藥物很難在腫瘤部位釋放，從而損害正常細(xì)胞[24]。因此需要合適的載體，搭載藥物完成癌癥的靶向治療。納米纖維素與其他材料相結(jié)合可以完成對(duì)腫瘤的靶向治療,同時(shí)增強(qiáng)了藥用材料的載藥能力，可以作為藥物載體被廣泛應(yīng)用在抗腫瘤治療中。例如，Jarosaw等使用甲氨蝶呤通過(guò)甲酯鍵與水溶性羥乙基纖維素連接，完成了搭載甲氨蝶呤抗癌藥物的研究，證明了納米纖維素可以作為甲氨蝶呤載體[25]。

另外，Ji-Hye等采用基于靜電相互作用的分層方法，將帶負(fù)電荷的CNC用化療藥物陽(yáng)離子阿霉素(DOX)分子覆蓋以制備DOX@CNC，后用CD44受體靶向配體陰離子透明質(zhì)酸(HA)聚合物包裹制備了桿狀HA@DOX@CNC，實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品作為生物相容性腫瘤靶向納米級(jí)給藥系統(tǒng)具有廣闊的前景。

圖7 HA@DOX@CNC腫瘤靶向策略方案圖。

此外，siRNA作為一種可能的新型抗癌藥物，其遞送在體內(nèi)可能具有高毒性和嚴(yán)重的副作用，Young等采用水熱脫硫和化學(xué)修飾的方法合成了陽(yáng)離子型CNCs，后與滾環(huán)轉(zhuǎn)錄并利用Mg2+螯合得到的聚合siRNA絡(luò)合，所得復(fù)合物具有酶穩(wěn)定性，可以敲除基因、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，應(yīng)用于癌癥治療。

3 納米纖維素作為傷口敷料中的應(yīng)用

傷口愈合遲緩給患者帶來(lái)巨大的費(fèi)用支出，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)對(duì)患者性命造成威脅。納米纖維素作為生物質(zhì)資源，良好的生物相容性以及多孔材料的吸水性滿(mǎn)足了作為創(chuàng)面敷料所需的透氣、透濕、無(wú)毒的要求[29]。

3.1 細(xì)菌纖維素用作傷口敷料

學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)BC具有優(yōu)良的持水、釋水能力，可以提供濕度大的環(huán)境，有利于傷處痊愈，但其加工具有一定的難度且細(xì)菌產(chǎn)量具有限制，導(dǎo)致制成實(shí)品較少。另外，BC的干燥時(shí)間較短，需要人力對(duì)敷料進(jìn)行更換，導(dǎo)致資源浪費(fèi)。目前對(duì)BC與其他物質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)或者復(fù)合制備傷口敷料膜的研究越來(lái)越多，選擇不同材料得到的膜抑菌抗菌效果不同。

Oranattee等將純BC和與戊二醛(BG)交聯(lián)的BC 浸入有利于皮膚表面細(xì)胞再生的木瓜蛋白酶溶液中，使木瓜蛋白酶固定在BC上，大大降低了BC的機(jī)械性能，可以加速新組織的生長(zhǎng)并具有良好的抑菌效果[30]。Wan等[31]通過(guò)新型原位生物合成法制備了BC和銀納米線(xiàn)(AgNWs)的復(fù)合材料，結(jié)果表明BC/AgNW傷口敷料能夠吸收傷口皮膚滲出物并維持水分環(huán)境，實(shí)現(xiàn)了銀的持續(xù)釋放，有利于皮膚再生。Irina Sulaeva等[32]則添加了海藻酸鈉使BC敷料的持水性得到了提高，并對(duì)所得BC/海藻酸鈉材料進(jìn)一步浸聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽(PHMB)，抗菌材料比納米金屬更加安全高效且更有利于傷口愈合。Daria等[33]使用檸檬酸和催化劑如磷酸二鈉、碳酸氫鈉等進(jìn)行簡(jiǎn)單的BC交聯(lián)過(guò)程，優(yōu)化的交聯(lián)BC水容量比現(xiàn)在商用敷料高1.5倍以上，可以用于制作高吸水的慢性傷口敷料。

3.2 醋酸納米纖維素用作傷口敷料

醋酸纖維素(CA)是一種具有生物相容性、較強(qiáng)親水性、較低成本的纖維素衍生物，易溶于大部分有機(jī)溶劑，可以利用靜電紡絲技術(shù)電紡為納米纖維傷口敷料。

Chen等[34]采用共靜電紡絲技術(shù)制備了多孔CA膜(含百里香酚)，改善膜的疏水性，初始釋藥速度慢、釋藥時(shí)間長(zhǎng)，提高了藥物利用率。Rasha等利用CA/聚環(huán)氧乙烷與疏水性聚乳酸混合，控制了藥物緩釋的親水比，所得敷料在生物活性和細(xì)胞相互作用方面具有明顯的優(yōu)越性，使傷口處愈合更快[35-36]。

4 納米纖維素在醫(yī)藥領(lǐng)域的其他應(yīng)用

手工細(xì)胞播種位置不精確，細(xì)胞分布隨機(jī)，通過(guò)構(gòu)建生物支架可以在細(xì)胞友好的條件下精準(zhǔn)地沉降生物細(xì)胞，控制其空間位置，實(shí)現(xiàn)定制化生產(chǎn)。納米纖維素較高的結(jié)晶度、分散性以及其自組裝等理化性質(zhì)使其適合作為支架填料用于醫(yī)療領(lǐng)域。

近期，RagabE等[37]以漂白蔗渣漿與聚乙烯醇(PVA)交聯(lián)，制備了羧基和醛基雙功能CNF,將PVA接枝CNF與海藻酸鈉混合，制備了三維打印海藻酸鈉/PVA接枝CNF水凝膠，可用于骨組織工程領(lǐng)域充當(dāng)支架。Sayan等[38]由海藻酸鈉、明膠和CNC制備了3D打印混合生物降解水凝膠，有利于細(xì)胞增殖、粘附、營(yíng)養(yǎng)物交換和基質(zhì)礦化，雜化支架機(jī)械強(qiáng)度較純聚合物支架強(qiáng)。Semra等[39]制備了含有聚己內(nèi)酯(PCL)/明膠(Gel)納米纖維復(fù)合支架的BC納米晶體(BCNC)，測(cè)試發(fā)現(xiàn)PCL/ Gel/BCNC可促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和伸長(zhǎng)，是一種很好的仿生GBM腫瘤平臺(tái)候選材料。

5 結(jié) 語(yǔ)

納米纖維素比表面積、強(qiáng)度均較高，結(jié)構(gòu)性能優(yōu)良，推動(dòng)納米纖維素技術(shù)發(fā)展已經(jīng)成為多個(gè)國(guó)家重要的技術(shù)發(fā)展要求。當(dāng)前，納米纖維素材料供大于求，其較高的成本亟待新的技術(shù)手段來(lái)降低，通過(guò)創(chuàng)新制備方法，采取更加環(huán)境友好型、產(chǎn)率更高的制備方法，解決納米纖維素耗能高的現(xiàn)狀，繼續(xù)擴(kuò)寬納米纖維素在不同領(lǐng)域的應(yīng)用前景。此外，納米纖維素應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，其生物安全性及降解性需要提高一定的標(biāo)準(zhǔn)，即需要考慮納米纖維素的毒性再進(jìn)行應(yīng)用。其在醫(yī)藥領(lǐng)域在眼部、牙組織方面應(yīng)用較少，可以在這些方面進(jìn)行更加廣泛的研究，以節(jié)約醫(yī)藥不同領(lǐng)域的成本、環(huán)保問(wèn)題。