張紅衛(wèi),袁 寧,孟 麗,李秀娟,張志軍
(1.泰安市婦幼保健院超聲科,山東 泰安 271000;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,天津 300450;3.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院放療科,山東 泰安 271000;4.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心,山東 泰安271000;5.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心,山東 泰安 271000)
結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)胃腸道惡性腫瘤之一,嚴(yán)重危害人類(lèi)健康,根據(jù)2022 年公布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均居第三位[1]。盡管目前的檢查手段更先進(jìn),但由于結(jié)直腸癌起病較為隱蔽,較多患者在確診時(shí)往往處于疾病的中晚期,錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。雖然全結(jié)腸鏡檢查與病理活檢被認(rèn)為是診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)方法,但是這種方法具有侵襲性、人群接受度低,而影像檢查(計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像)等也存在放射性和成本高的缺點(diǎn)[2-3]。此外,眾所周知,癌癥可能由息肉發(fā)展而來(lái),息肉可以是良性的,也可以是惡性的,如果準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)癌性息肉并及時(shí)摘除,那么癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就可以在很大程度上降低。因此,尋找簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可接受度高的臨床篩查指標(biāo),對(duì)提高早期惡變結(jié)直腸癌患者和息肉的發(fā)現(xiàn)率具有重要的臨床意義。
D-二聚體(D-D)是纖維蛋白被纖溶酶降解時(shí)產(chǎn)生的一種特異度降解產(chǎn)物。據(jù)報(bào)道,D-D 的升高可作為多種腫瘤轉(zhuǎn)移或不良預(yù)后的生物標(biāo)志物,如肺癌[4]、乳腺癌[5]、膀胱癌[6]及結(jié)直腸癌[7]。但有關(guān)其對(duì)結(jié)直腸癌篩查價(jià)值或鑒別腸息肉的研究卻鮮有報(bào)道。本研究的目的就是評(píng)估D-D 和糖類(lèi)抗原199(CA199)聯(lián)合檢測(cè)在結(jié)直腸癌與腸息肉鑒別診斷中的價(jià)值,為臨床診斷提供數(shù)據(jù)支持與理論依據(jù)。
1.1 一般資料選取2019 年3 月至2021 年3 月在青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院診治并經(jīng)病理診斷確診的912 例結(jié)直腸癌和922 例腸息肉患者作為試驗(yàn)組;選取同期于健康查體中心檢查的966 例健康志愿者作為對(duì)照組,進(jìn)行回顧性分析研究。研究經(jīng)泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。
1.2 研究方法收集三組受試者的基本信息和臨床資料,包括年齡、性別、病理診斷、分化程度、D-D、CA199。比較各組人群的D-D 和CA199 的檢測(cè)水平,繪制受試者工作特征(ROC)曲線,評(píng)價(jià)這2 項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌與腸息肉的診斷及鑒別診斷的效能。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析使用GraphPad Prism 6.0 軟件和SPSS 22.0 軟件進(jìn)行。數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性檢驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用Kolmogorov- Smirnov 進(jìn)行評(píng)估,如果遵循正態(tài)分布,則使用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析;如果數(shù)據(jù)不遵循正態(tài)分布,則通過(guò)Mann-Whitney 檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用ROC 曲線評(píng)價(jià)診斷效能,P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 各組間D-D 和CA199 相對(duì)表達(dá)水平的比較與健康對(duì)照組相比,D-D 在結(jié)直腸癌組和腸息肉組的水平明顯升高(P值分別為<0.000 1 與0.018,見(jiàn)圖1A,1B),并且能將兩組顯著區(qū)分開(kāi)(P<0.000 1,見(jiàn)圖1C);CA199 在兩組中的表達(dá)的水平也顯著升高(均P<0.000 1,見(jiàn)圖1D、1E),也能將兩組顯著區(qū)分開(kāi)(P<0.000 1,見(jiàn)圖1F)。
圖1 D-二聚體(D-D)和糖類(lèi)抗原199(CA199)在結(jié)直腸癌(CRC)與腸息肉中的相對(duì)表達(dá)水平
2.2 D-D 與CA199 的表達(dá)水平與CRC 患者、腸息肉患者臨床病理特征的相關(guān)性結(jié)直腸癌組中,D-D 在高年齡組(>62 歲)及女性患者中的表達(dá)水平顯著增高,(P值分別為<0.000 1 與0.000 4),在分化程度上無(wú)顯著差異(P>0.05);而CA199 的表達(dá)水平與年齡、性別或分化程度均無(wú)相關(guān)性(均P>0.05,見(jiàn)表1)。
表1 D-D 與CA19-9 的表達(dá)水平與CRC 患者臨床病理特征的相關(guān)性
腸息肉組中,與低年齡組(≤62 歲)和女性組相比,D-D 與CA199 在高年齡組(>62 歲)及男性患者中的表達(dá)水平均顯著增高,(P值均<0.000 1),見(jiàn)表2。
表2 D-D 與CA19-9 的表達(dá)水平與腸息肉患者臨床特征的相關(guān)性
2.3 D-D 與CA199 對(duì)CRC 及腸息肉患者的診斷效能評(píng)價(jià)通過(guò)ROC 曲線,可看到,D-D 及CA199 診斷結(jié)直腸癌的AUC 分別為0.763(95%CI:0.743~0.788)和0.660(95%CI:0.634~0.687),見(jiàn)圖2A,2B;兩者聯(lián)合后,診斷效能提高到0.815(95%CI:0.794~0.837),敏感度為64.7%,特異度為92.00%,見(jiàn)圖2C。D-D 及CA199鑒別結(jié)直腸癌與腸息肉的AUC 分別為0.746(95%CI:0.723~0.768)和0.617(95%CI:0.590~0.643),見(jiàn)圖2D,2E;兩者聯(lián)合后,診斷效能提高到0.765(95%CI:0.741~0.785),敏感度為68.3%,特異度為73.9%,見(jiàn)圖2F。
圖2 D-二聚體(D-D)聯(lián)合糖類(lèi)抗原(CA199)在結(jié)直腸癌與腸息肉診斷中的價(jià)值
早在19 世紀(jì),癌癥和凝血功能之間的關(guān)系就受到了研究者的關(guān)注[8],從此以后,大量的研究對(duì)其進(jìn)行了報(bào)道。D-D 作為一種纖維蛋白降解產(chǎn)物,是凝血和纖維蛋白溶解激活的敏感指標(biāo)。盡管其通常被用作癌癥患者靜脈血栓栓塞的預(yù)測(cè)指標(biāo),但越來(lái)越多的研究表明,較高水平的D-D與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān),是腫瘤不良預(yù)后的生物標(biāo)志物[5-6,9]。發(fā)生該現(xiàn)象的原因是,腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力依賴(lài)于纖維蛋白基質(zhì)的形成和血管網(wǎng)的擴(kuò)大,并且隨著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),高凝狀態(tài)持續(xù),作為纖維蛋白降解產(chǎn)物之一的D-D也增加[10]。
本研究的結(jié)果表明,D-D 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)水平明顯高于腸息肉組及健康志愿者,說(shuō)明D-D 的表達(dá)水平與疾病惡性程度的呈正相關(guān),可以作為結(jié)直腸癌患者診斷的生物標(biāo)志物,并且可以作為鑒別診斷結(jié)直腸癌與腸息肉患者的生物標(biāo)志物,這與相關(guān)研究結(jié)果是一致的。Izuegbuna O O[5]等研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者中,血漿D-D 和纖維蛋白原顯著高于對(duì)照組,也與疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小顯著正相關(guān),證實(shí)兩者都是乳腺癌進(jìn)展的標(biāo)志物。Li X 等[6]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前高水平的血漿D-D 和纖維蛋白原可能提示非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)處于晚期階段,并預(yù)測(cè)更差的預(yù)后,提示這兩個(gè)凝血參數(shù)可以作為NMIBC 患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。Zhang C 等[9]通過(guò)分析證實(shí),血漿D-D 高水平表達(dá)可能表明小細(xì)胞肺癌處于疾病晚期且預(yù)后不良,因此,它可以作為小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)測(cè)和預(yù)后因素。
癌胚抗原(CEA)和CA199 是監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌最常用的兩種癌抗原[11-12],不僅用于術(shù)前評(píng)估疾病的程度和預(yù)后,還用于監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。有研究表明,CA199 濃度升高與晚期侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和短期生存相關(guān)[13],但對(duì)早期結(jié)腸癌的診斷價(jià)值不高[14]。在研究中,作者發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,結(jié)腸癌患者血清CA199 水平顯著升高,也高于腸息肉患者中的表達(dá)量,這證實(shí)了CA199 作為結(jié)直腸癌及腸息肉診斷生物標(biāo)志物的可能,而且能區(qū)分兩種疾病。
考慮到研究中觀察到的患者D-D 表達(dá)的情況,作者假設(shè)D-D 和CA199 的聯(lián)合檢驗(yàn)可以作為結(jié)腸癌診斷的更有效檢測(cè)手段。事實(shí)上,統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),與單個(gè)標(biāo)志物相比,DD 和CA199 聯(lián)合檢測(cè)篩查結(jié)直腸癌的診斷效能達(dá)到0.815,而且聯(lián)合檢測(cè)用于區(qū)分結(jié)直腸癌組與腸息肉組的效能為0.765。這些結(jié)果表明,DD 和CA199 的結(jié)合可以作為結(jié)腸癌的一種新的診斷標(biāo)志物。
該研究存在一些局限性。首先,鑒于病歷系統(tǒng)的客觀原因,結(jié)直腸癌患者的腫瘤分期并不完整,因此研究的數(shù)據(jù)中未涉及此部分內(nèi)容,無(wú)法分析D-D 和CA199 與腫瘤分期的關(guān)系;其次,由于缺乏長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù),作者無(wú)法評(píng)估D-D 和CA199 用于預(yù)測(cè)CRC 預(yù)后的能力。接下來(lái)應(yīng)繼續(xù)完善該部分內(nèi)容,以作深入研究。
綜上所述,D-二聚體和CA199 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌篩查具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,并且能較好地區(qū)分結(jié)直腸癌與腸息肉,可為結(jié)直腸癌的篩查及與腸息肉鑒別診斷提供參考。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志2022年17期