我國(guó)乳腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，早期診斷對(duì)降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義

。目前乳腺病變的主要影像學(xué)檢查方法中，MRI具有較高的敏感度和特異度且對(duì)致密型乳腺的病變檢出更具優(yōu)勢(shì)。常規(guī)MRI平掃結(jié)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)是目前臨床常用的乳腺M(fèi)RI 掃描序列，除獲取病變形態(tài)、信號(hào)特征外，還可通過(guò)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve, TIC）對(duì)病變血流動(dòng)力學(xué)信息進(jìn)行半定量評(píng)估。乳腺癌的TIC以流出型（TIC-Ⅲ型）多見，但仍有約34%的乳腺癌表現(xiàn)為平臺(tái)型（TIC-Ⅱ型）

，與部分乳腺良性病變存在重疊，給診斷帶來(lái)一定困擾。傳統(tǒng)單指數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）定量反映病變組織的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，其聯(lián)合常規(guī)MRI 征象對(duì)TIC-Ⅱ型乳腺良惡性病變鑒別具有較高的敏感度和特異度

。然而，傳統(tǒng)ADC受水分子真實(shí)擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的雙重影響，且乳腺惡性病變中的水分子實(shí)際擴(kuò)散不符合高斯分布，對(duì)其診斷效能產(chǎn)生一定影響

。文獻(xiàn)報(bào)道，基于雙指數(shù)模型的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intra-voxel incoherent motion-DWI, IVIM-DWI）和基于非高斯擴(kuò)散模型的擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）能夠提供更全面的病變內(nèi)擴(kuò)散信息，從而提高M(jìn)RI對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能

。目前尚未見DWI、IVIM 及DKI 聯(lián)合用于乳腺TIC-Ⅱ型病變鑒別的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究回顧性分析TIC-Ⅱ型的乳腺病變患者的MR 數(shù)據(jù)，旨在探討多參數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乳腺TIC-Ⅱ型病變良惡性的鑒別診斷價(jià)值，為臨床術(shù)前診斷及制訂治療方案提供重要信息。

英語(yǔ)作為世界語(yǔ)，在對(duì)外經(jīng)濟(jì)文化交流中依然發(fā)揮著重要的作用。另外，根據(jù)所調(diào)查的企事業(yè)單位反饋，32%的用人單位需要日語(yǔ)人才，23%的用人單位需要韓語(yǔ)人才，15%的用人單位需要阿拉伯語(yǔ)人才。此外，俄語(yǔ)，德語(yǔ)，法語(yǔ)人才也是非常稀缺。因此，除了具備一定的英語(yǔ)能力外，外語(yǔ)人才迫切需要掌握其它小語(yǔ)種語(yǔ)言。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年10 月至2021 年1 月就診于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，因發(fā)現(xiàn)乳腺占位而行乳腺M(fèi)RI檢查的患者病例743 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢查序列包括乳腺M(fèi)RI 常規(guī)平掃、DCE-MRI、DWI、IVIM 及DKI 序列；（2）乳腺病灶TIC 表現(xiàn)為TIC-Ⅱ型；（3）乳腺病灶直徑＞1 cm；（4）最終診斷經(jīng)穿刺或術(shù)后病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MR 序列不完整或圖像質(zhì)量不能滿足本研究需求；（2）MRI 檢查前已行穿刺、手術(shù)或放化療。本研究為回顧性研究，經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均被免除簽署知情同意書，批準(zhǔn)文號(hào)：2021C003。

學(xué)院成立“三師”型師資隊(duì)伍建設(shè)領(lǐng)導(dǎo)小組，組長(zhǎng)、副組長(zhǎng)負(fù)責(zé)“三師”型師資隊(duì)伍建設(shè)工作的組織、實(shí)施、協(xié)調(diào)。其他成員負(fù)責(zé)相關(guān)文件、方案、制度的起草、完善以及材料的收集、匯總和考核。每位專職教師負(fù)責(zé)在所任課班級(jí)搞好教學(xué)、時(shí)政宣講、思政引導(dǎo)工作。學(xué)校層面的工作由領(lǐng)導(dǎo)小組安排落實(shí)。

1.2 檢查方法

使用GE Discovery 750W 3.0 T超導(dǎo)型MR及8通道乳腺專用線圈?；颊呷「┡P位，雙乳懸垂于線圈雙孔內(nèi)。行常規(guī)平掃序列（T1WI、T2WI-FS）掃描后，行DWI、IVIM及DKI序列掃描，最后行DCE-MRI掃描。（1）DWI：采用單次激發(fā)平面回波技術(shù)，TR 3600 ms，TE 73 ms，矩陣128×128，b 值為50、1000 s/mm

，激勵(lì)次數(shù)分別為1 次、6 次。（2）IVIM：TR 2500 ms，TE 90 ms，矩陣128×128，b 值為20、30、50、70、100、150、200、500、700、1000、1500、2000 s/mm

，激勵(lì)次數(shù)2 次，掃描時(shí)間6 min 40 s。（3）DKI：TR 5000 ms，TE 89.9 ms，矩陣128×128，b 值為0、1000、2000 s/mm

，每個(gè)b 值均施加30個(gè)方向的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，掃描時(shí)間5 min 55 s，激勵(lì)次數(shù)2次。以上所有序列層厚均為4 mm，層間距為0.4 mm，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm。（4）DCE-MRI：采用FLASH-3D 脂肪抑制TIWI 序列，TR 4.5 ms, TE 2.0 ms，層厚2.0 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm；無(wú)間隔重復(fù)掃描8期，每期掃描時(shí)間60 s，第1期為蒙片。

1.3 圖像分析

使用GE AW4.6 后處理工作站Functool 模塊（9.4.05）進(jìn)行圖像后處理。采集DWI、IVIM與DKI序列各參數(shù)：ADC、真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（true diffusion coefficient,D）、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)（perfusion-related diffusion coefficient, D

）和灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction, f）及平均擴(kuò)散率（mean diffusion, MD）、平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis, MK）。所有感興趣區(qū)（region of interest,ROI）的勾畫均由2名具有5 年以上乳腺M(fèi)RI 閱片經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師在對(duì)病理結(jié)果不知情的前提下獨(dú)立完成，多處病變?nèi)∽畲蟛≡顪y(cè)量。參照增強(qiáng)圖像，在病灶的實(shí)性成分最大層面手動(dòng)勾畫ROI，避開出血、壞死、血管及囊變區(qū)域，其他參數(shù)的ROI 由工作站自動(dòng)復(fù)制，形狀與位置均一致；每處病灶的各參數(shù)均測(cè)量3次取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究結(jié)果示D 值與MK 值為鑒別乳腺TIC-Ⅱ病變良惡性的獨(dú)立影響因素。D 值表示病變組織真實(shí)的擴(kuò)散受限程度，病變細(xì)胞異質(zhì)性越強(qiáng)、排列越緊密，其擴(kuò)散受限情況越明顯，則D 值隨之越小。MK 值代表多b值下擴(kuò)散峰度在所有梯度方向的平均值，組織中分子水平的超微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子運(yùn)動(dòng)偏離高斯分布越顯著，MK 值隨之增大。因此，在IVIM 及DKI參數(shù)中，我們推薦使用D或MK值用于TIC-Ⅱ型乳腺病變的良惡性鑒別。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究基于DWI、IVIM 及DKI 技術(shù)獲取乳腺病灶的多個(gè)定量參數(shù)，比較TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變各參數(shù)的差異并建立診斷預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示TIC-Ⅱ型惡性病變的ADC值、D值、f值、MD值、MK值與TIC-Ⅱ型良性病變存在差異（

＜0.005），其中D 值、MK 值為二者鑒別的獨(dú)立影響因素（

＜0.005），且MK 值具有最高的優(yōu)勢(shì)比；各聯(lián)合模型間AUC 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），其中以三模型聯(lián)合的診斷效能最大（AUC=0.915）且高于單一的DWI 序列（AUC=0.816）（

＜0.05）。既往相關(guān)研究主要針對(duì)乳腺病變的良惡性鑒別、乳腺癌分子亞型評(píng)估及乳腺癌新輔助化療效果的預(yù)測(cè)等，多未考慮TIC類型這一因素，聚焦TIC-Ⅱ型乳腺病變的研究更少。本研究首次聯(lián)合DWI、IVIM及DKI技術(shù)定量分析TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變的差異，并探索多參數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像序列的優(yōu)化組合應(yīng)用，為臨床術(shù)前診斷及制訂治療方案提供一定的參考和思路。

2.2 兩觀察者參數(shù)測(cè)量的一致性分析

兩觀察者的各參數(shù)測(cè)量結(jié)果具有良好的一致性，ADC 值、D 值、D

值、f 值、MD 及MK 值的ICC 值分別為0.895（95%

：0.849～0.928）、0.964（95%

：0.954～0.974）、0.894（95%

：0.861～0.920）、0.788（95%

：0.727～0.839）、0.981（95%

：0.973～0.987）、0.963（95%

：0.945～0.973）。

2.3 良、惡性組DWI、IVIM 及DKI 各參數(shù)的差異及相關(guān)性

惡性組的ADC 值、D 值、f 值、MD 值低于良性組，D

值、MK 值高于良性組，除D

值外，其余各參數(shù)兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜0.05）（表1，圖1～2）。

2.4 TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變鑒別的單因素及多因素logistic回歸分析

TIC 主要反映病變的血供情況，乳腺病變中毛細(xì)血管密度、血管壁的通透性及腫瘤間質(zhì)的血容量均可影響病變TIC 的類型

。惡性病變倍增時(shí)間短，腫瘤內(nèi)局部缺氧環(huán)境及腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子共同促進(jìn)血管生成，形成眾多雜亂無(wú)章的血管網(wǎng)以及大量的動(dòng)靜脈吻合

，使得大部分乳腺惡性腫瘤表現(xiàn)為早期明顯強(qiáng)化隨后迅速廓清的TIC-Ⅲ型

。然而由于腫瘤的異質(zhì)性，一定比例的乳腺惡性腫瘤可能具有特定的微血管結(jié)構(gòu)，存在豐富的微血管但尚未形成動(dòng)靜脈吻合，血流動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，從而表現(xiàn)為TIC-Ⅱ型

，如Luminal A 型乳腺癌約67%表現(xiàn)為TIC-Ⅱ型

。另外，部分乳腺良性病變?nèi)缛橄傺装Y、富血供纖維腺瘤可通過(guò)炎癥反應(yīng)或過(guò)量表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)毛細(xì)血管生成，使病變間質(zhì)血容量增大，亦表現(xiàn)為迅速且持續(xù)強(qiáng)化的TIC-Ⅱ型

。因此，乳腺TIC-Ⅱ型病變中存在一定程度的良、惡性重疊

。

本實(shí)驗(yàn)利用內(nèi)蒙古傳統(tǒng)發(fā)酵乳制品奶豆腐，通過(guò)初篩和復(fù)篩，挑選出16株發(fā)酵性能良好的嗜熱鏈球菌(T1～T16)，并結(jié)合鏡檢觀察、生化試驗(yàn)以及16SrDNA基因序列分析對(duì)菌株進(jìn)行鑒定。結(jié)果顯示這16株菌發(fā)酵酸乳至70°T所需時(shí)間為4-8 h，各菌株在產(chǎn)酸、持水性以及蛋白水解能力存在差異。菌株T 9和T16各方面的性能均比較好，具有良好的產(chǎn)酸能力，后酸能力弱，并且持水性和蛋白水解能力均比較好，制備的發(fā)酵乳酸奶風(fēng)味濃郁，口感優(yōu)越，質(zhì)地良好，可用于開發(fā)具有良好發(fā)酵特性的直投式酸奶發(fā)酵劑。

其中

為風(fēng)險(xiǎn)概率值，e 為自然對(duì)數(shù)；當(dāng)

＜0.321時(shí)，該病變更可能為惡性病變。

多因素logistic 回歸分析示D 值（X

）與MK 值（X

）為鑒別TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變的獨(dú)立影響因素，其中MK值的優(yōu)勢(shì)比最大（表2）。

2.5 DWI、IVIM 及DKI 各參數(shù)及聯(lián)合模型對(duì)乳腺TIC-Ⅱ型良惡性病變的鑒別診斷效能

各參數(shù)中，MK值對(duì)乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變鑒別的診斷效能最大，對(duì)應(yīng)AUC 為0.871，特異度為88.0%，敏感度為80.8%，準(zhǔn)確度為78.6%；f值的診斷效能最小，對(duì)應(yīng)AUC為0.634，與其余各參數(shù)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

=2.021～2.873，

=0.0041～0.0432）（表3，圖3）。

各聯(lián)合模型中，DWI+IVIM、DWI+DKI 及DWI+IVIM+DKI間的AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.558～1.091，

＞0.05），以三模型聯(lián)合的診斷效能最大，對(duì)應(yīng)AUC為0.915，敏感度為92.3%，特異度為84.0%，準(zhǔn)確度為86.4%。三模型聯(lián)合的AUC 高于DWI（AUC 為0.816），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

=2.070，

=0.038）（表3，圖4）。

3 討論

本研究最終納入患者103 例，均為女性，年齡27～88（49.2±10.5）歲，共納入乳腺TIC-Ⅱ型病灶103 個(gè)。根據(jù)病理結(jié)果分為良、惡性組，其中良性組25 例（25 個(gè)病灶）：乳腺纖維腺瘤16 例、乳腺腺病伴纖維腺瘤2 例、乳腺腺病3 例、乳腺腺病伴發(fā)炎癥2 例、乳腺囊性增生病1 例、富于細(xì)胞性神經(jīng)纖維瘤1 例；惡性組共78 例（78 處病變）：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌66 例、導(dǎo)管原位癌3 例、浸潤(rùn)性小葉癌2 例、囊內(nèi)乳頭狀癌2例、乳腺其他惡性病變5例。

3.1 TIC-Ⅱ型乳腺病變的特征

將ADC 值（X

）、D 值（X

）、f 值（X

）、MD 值（X

）及MK值（X

）納入單因素logistic 回歸模型，結(jié)果顯示上述各值對(duì)鑒別診斷的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜0.05）（表2）。

近年來(lái)，MRI 檢查在乳腺癌術(shù)前診斷、治療隨訪和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用

。常規(guī)MRI 平掃結(jié)合DCE-MRI 對(duì)TIC-Ⅱ型病變的鑒別存在一定局限性，無(wú)法完全滿足術(shù)前診斷需求。近期一研究發(fā)現(xiàn)，測(cè)量乳腺癌病灶A(yù)DC 值與健側(cè)胸大肌ADC值的比值有助于鑒別TIC-Ⅱ型良惡性病變，且不受絕經(jīng)與否的影響

。然而，傳統(tǒng)ADC 受水分子真實(shí)擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的雙重影響，且僅考慮水分子的高斯擴(kuò)散分布，可能無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估病變的真實(shí)擴(kuò)散信息

。惡性腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性高于良性病變，促使真實(shí)的水分子擴(kuò)散受限程度增加且偏向非高斯擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。IVIM 能夠?qū)⒔M織擴(kuò)散和灌注信息分別評(píng)估，DKI 能夠反映水分子的非高斯擴(kuò)散分布，二者有望獲得更真實(shí)的組織水分子擴(kuò)散信息，理論上能夠?yàn)門IC-Ⅱ型病變良惡性的鑒別提供更多參考。

3.2 DWI、IVIM 及DKI 序列各參數(shù)在乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變中的差異

另外，本研究結(jié)果顯示乳腺TIC-Ⅱ型惡性病變的

值低于良性病變，與既往研究結(jié)果不符

，可能主要與研究對(duì)象不同有關(guān)，本研究?jī)H針對(duì)TIC-Ⅱ型病變患者，而其他研究的研究對(duì)象涵蓋了所有TIC類型病變；本組TIC-Ⅱ型良性病變多為血供豐富的纖維腺瘤或腺病，而f值主要與病變組織中毛細(xì)血管密度及血流速度相關(guān)

，因而所得f值偏大。

本研究結(jié)果中，惡性病變組的ADC 值、D 值、MD 值均低于良性病變組，與既往研究結(jié)果相符

。同時(shí)，兩組的D值均低于ADC值，且D值的鑒別診斷效能高于ADC 值，這主要與D 值除去了血流灌注對(duì)擴(kuò)散的影響有關(guān)

；此外，相比于其他IVIM 參數(shù)，D 值在不同b 值選擇情況下更為穩(wěn)定，因而結(jié)果也更為可靠

。本組惡性病變的MK 值高于良性病變，可能與惡性病變復(fù)雜的微觀結(jié)構(gòu)促使水分子偏向非高斯擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)有關(guān)。既往報(bào)道也表明MK值對(duì)乳腺癌診斷的敏感度及特異度均高于MD值及ADC值

。

3.3 DWI、IVIM 及DKI 序列診斷乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變的影響因素

翌日上午取回采樣紙，用工業(yè)顯微鏡把附著藥液的1.2mm2試紙放大160倍，讀入計(jì)算機(jī)中，利用圖像處理技術(shù)統(tǒng)計(jì)上面的霧滴的粒數(shù)和當(dāng)量粒徑；再利用Excel軟件統(tǒng)計(jì)和計(jì)算平均粒徑的大小及粒數(shù)[3]。由于霧滴在采樣紙上的痕跡大致為圓形，應(yīng)校正為球體直徑，按下列公式計(jì)算，即

3.4 DWI、IVIM 及DKI 序列鑒別乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變的臨床意義

本研究發(fā)現(xiàn)相比于DWI，其聯(lián)合IVIM可將敏感度提升11.5%，而聯(lián)合DKI 能將特異度提升12%，均可以提升一定的診斷效能，這與其他的研究結(jié)果相似

。DWI 聯(lián)合IVIM 能夠在乳腺M(fèi)RI 早期篩查中檢查出更多TIC-Ⅱ型乳腺病變，給予更多的手術(shù)機(jī)會(huì)；而聯(lián)合DKI則能夠更準(zhǔn)確地鑒別出TIC-Ⅱ型乳腺惡性病變，減少不必要的手術(shù)以期降低患者所受的創(chuàng)傷；兩者不能互相取代，在臨床工作中應(yīng)根據(jù)不同的情況選擇合適的乳腺M(fèi)RI序列組合。將DWI、IVIM及DKI三者聯(lián)合應(yīng)用能獲得最高的鑒別診斷效能，相比單獨(dú)運(yùn)用DWI 序列的診斷效能顯著提高；同時(shí)相比于DWI 聯(lián)合IVIM或DKI，分別能提升12%的特異度和11.5%的敏感度，且能獲得更高的診斷準(zhǔn)確度（86.4%）。因此，我們推薦在常規(guī)乳腺M(fèi)RI 檢查及DWI 序列的基礎(chǔ)上，增加IVIM 及DKI 序列掃描，以獲取乳腺TIC-Ⅱ型病變的最佳診斷效果。

位置在刀具尺寸>φ7×40mm時(shí)發(fā)生了突變。刀具的安裝位置也會(huì)影響換能器諧振頻率，刀具夾持長(zhǎng)度越短，換能器的諧振頻率越小，但對(duì)位移節(jié)點(diǎn)位置影響可以忽略。

3.5 本研究的局限性

本研究存在一定的不足之處，一是納入的總病例數(shù)偏少，僅納入了病灶直徑＞1 cm 且經(jīng)穿刺或術(shù)后病理證實(shí)的病例，惡性病變例數(shù)占比約76%，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，有待擴(kuò)大良性病變的樣本量進(jìn)一步探討。二是本研究惡性病變的病種例數(shù)不平衡，以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，其他惡性病變較少，影響結(jié)果的普適性和可靠性，下一步進(jìn)行多中心驗(yàn)證是必要的。三是本研究ROI 由乳腺專業(yè)方向的醫(yī)師在病灶最大實(shí)性層面進(jìn)行手動(dòng)勾畫完成，仍存在一定的主觀性且不能充分反映腫瘤異質(zhì)性，在后續(xù)研究中我們將借助人工智能等技術(shù)進(jìn)行更加客觀、高效的ROI勾畫，如自動(dòng)獲取病灶的3D-ROI 并提取直方圖和紋理特征，以獲取更加準(zhǔn)確、全面的測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.運(yùn)用問(wèn)題情境教學(xué)，落實(shí)了學(xué)生的主體地位。問(wèn)題情境教學(xué)為學(xué)生搭建了一個(gè)自主學(xué)習(xí)的平臺(tái)，讓學(xué)生在各種教學(xué)情境中去探究并獲取知識(shí)，獲得情感體驗(yàn)和能力提升，規(guī)避了傳統(tǒng)教學(xué)模式上的教師唱主角傳授知識(shí)的課堂教學(xué)模式。

綜上所述，相比較于單獨(dú)使用DWI 序列，基于DWI、IVIM 及DKI 的多參數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)TIC-Ⅱ型乳腺病變的良惡性鑒別具有更好的診斷效能，其中D值及MK值為鑒別診斷的獨(dú)立影響因素。

全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

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