周光鳳，顏曉勇,2

患者男性，53歲，5年前因發(fā)現(xiàn)肉眼血尿2個(gè)月余就診于我院，診斷為臍尿管癌，于2014年2月21日行臍尿管癌切除術(shù)，術(shù)后口服替吉奧化療，規(guī)律放療33次，2019年4月再次出現(xiàn)肉眼血尿。膀胱鏡檢查：右側(cè)后壁見(jiàn)一菜花樣新生物，大小3 cm×2 cm×2 cm，右側(cè)壁見(jiàn)絨毛樣新生物呈絨毯樣分布，大小2 cm×2 cm×3 cm，膀胱頸口9點(diǎn)見(jiàn)絨毛樣贅生物，廣基，大小10 cm×5 cm×5 cm。CT尿路成像：膀胱區(qū)內(nèi)見(jiàn)一稍高密度明顯強(qiáng)化結(jié)節(jié)，邊緣有鈣化(圖1)。遂行根治性膀胱癌全切術(shù)。

圖1 CT示膀胱區(qū)內(nèi)見(jiàn)一稍高密度明顯強(qiáng)化結(jié)節(jié)，邊緣有鈣化(箭頭)

病理檢查眼觀：膀胱大小9 cm×6 cm×4 cm，膀胱黏膜見(jiàn)一灰白色菜花樣腫物，直徑2.5 cm。腫塊侵及黏膜全層，切面灰白色，質(zhì)中。鏡檢：可見(jiàn)三種不同的腫瘤成分，少部分區(qū)域表現(xiàn)為實(shí)性的巢狀、簇狀細(xì)胞團(tuán)，浸潤(rùn)肌層(圖2、3)；大部分為彌漫、片狀或巢狀的小圓形細(xì)胞，胞質(zhì)缺乏，體積小，核仁不明顯，但可見(jiàn)有絲分裂活躍及壞死(圖4)；部分呈彌散排列，有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，細(xì)胞核大，深染，核分裂象易見(jiàn)，低倍鏡下可見(jiàn)實(shí)體生長(zhǎng)，高倍鏡下可見(jiàn)突出的核仁(圖5)。免疫表型：尿路上皮癌GATA3(圖6)、Uroplakin-3陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌癌CgA、CD56和Syn(圖7)均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)約80%。

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病理診斷：膀胱復(fù)合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，部分為尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)?；颊咝g(shù)后行中醫(yī)治療。隨訪8個(gè)月，胸部CT示肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪11個(gè)月患者死于轉(zhuǎn)移癌。

討論膀胱癌是泌尿道最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。2012年全球膀胱癌患者人數(shù)約43萬(wàn)例，2018年上升至約55萬(wàn)例[1-2]。90%以上的膀胱癌是UC，約5%是鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的具有高度侵襲性的變異體(發(fā)病率不足總膀胱癌的1%)。這些腫瘤分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor, WNDT)和副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma)[3]。SCNEC最常見(jiàn)，LCNEC最罕見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的LCNEC病例不足40例，包括單純性和復(fù)合性[4]。而復(fù)合性膀胱癌更為少見(jiàn)，由SCNEC、UC及LCNEC三種成分組成的復(fù)合型膀胱癌更為少見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

本組1例復(fù)合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌是兩種神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分混合一種尿路上皮源性腫瘤成分。本例鏡下可見(jiàn)SCNEC與LCNEC具有不同的形態(tài)學(xué)特征，SCNEC呈燕麥狀，彌漫排列，部分為片狀或巢狀的小圓形細(xì)胞，胞質(zhì)少，核仁不明顯，但可見(jiàn)較多的核分裂象；LCNEC細(xì)胞以片狀、小梁狀或器官狀嵌套生長(zhǎng)模式排列，腫瘤細(xì)胞大、多形性明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富，核質(zhì)比低，核仁通常突出；LCNEC與UC鑒別特征：(1)松散結(jié)合細(xì)胞的薄片和巢；(2)有絲分裂率高；(3)免疫組化標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn及CD56陽(yáng)性。

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌與膀胱UC相似，約80%的患者多在50歲以后被診斷，男女比例約4 ∶1[5]。膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常見(jiàn)于老年人和臨床晚期患者，吸煙是最重要的危險(xiǎn)因素[6]。Bhatt等[6]認(rèn)為，個(gè)人或家族癌癥史也可能會(huì)增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，也有可能是因?yàn)檫z傳易感性、醫(yī)源性等原因。有研究表明其他盆腔器官腫瘤的放、化療也可增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本例患者有膀胱腫瘤化療史，接受了臍尿管癌化療，作者推測(cè)膀胱腫瘤的化療可能是膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的危險(xiǎn)因素。

復(fù)合性膀胱癌是一種罕見(jiàn)的腫瘤，臍尿管癌的放療可能是這種疾病的危險(xiǎn)因素。目前臨床建議是多模式治療，包括手術(shù)、化療和放療[8]。由于缺乏隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)于復(fù)合性膀胱癌患者是否應(yīng)在新輔助化療后行手術(shù)或放療，目前尚無(wú)明確的共識(shí)。生存期的改善可能依賴(lài)早期分子標(biāo)志物的識(shí)別和新靶向治療的發(fā)展。