郭維文

（廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）微血管病變之一，是糖尿病長(zhǎng)期慢性的細(xì)小血管損害較為嚴(yán)重的特征表現(xiàn)之一，其主要的早期臨床表現(xiàn)為蛋白尿。隨著經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)一步提升和飲食結(jié)構(gòu)的極大變化，我國(guó)糖尿病患病率逐年升高[1]，糖尿病腎病在糖尿病的人群中患病率約為25%～60%，即使是在糖尿病的前期，亦有20%的人已伴有不同程度的腎臟損害[2-3]。目前治療糖尿病腎病西醫(yī)多著重于對(duì)癥治療，對(duì)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展未能取得理想的治療效果。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病乃屬“腎消”范疇，主要病機(jī)為脾腎虧虛，脾虛不運(yùn)、腎虛不固，脾虛則水濕內(nèi)停、濁瘀內(nèi)阻，腎虛則腎不固精、精隨尿出，治療上多以健

脾益腎、祛濁化瘀為治法，從而取得不錯(cuò)的療效[4-6]。我院院內(nèi)制劑黃芪益腎顆粒具有健脾益腎、祛濁化瘀之效，近年來(lái)我院采用黃芪益腎顆粒聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病取得較佳療效，充分體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的必要性和有效性，黃芪益腎顆粒乃我院名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方研發(fā)，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣使用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019～2020年在廣東省第二中醫(yī)院門(mén)診及住院的早期糖尿病腎病患者80例，用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各40例。對(duì)照組男22例、女18例，年齡55.35±11.71歲，病程

8.25 ±2.16年；試驗(yàn)組男19例、女21例，年齡55.54±10.98歲，病程8.56±2.06年。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且根據(jù)糖尿病腎病Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)，早期DN即MogensenⅢ期（早期糖尿病腎病期，腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動(dòng)脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿，UAER持續(xù)在20-200ug/min（30-300mg/24 h），腎 小 球 濾 過(guò) 率（GFR）仍高于正?；蛘8-9]；②入組前1月未服用SGLT-2抑制劑或ACEI/ARB類(lèi)藥病史；③入組者皆自愿簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①非2型糖尿病所致的糖尿病腎??；②原發(fā)性高血壓、高尿酸血癥、心力衰竭、泌尿系感染、原發(fā)性腎病、酮癥酸中毒等非糖尿病腎病原因引起的蛋白尿。③妊娠或哺乳期婦女；④已參加其他臨床研究的；⑤因生活因素不能配合研究的；⑥不愿配合或未簽定知情同意書(shū)者。

1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)①未按照試驗(yàn)方案者；②合用相類(lèi)似藥物而影響療效判斷者；③中途自行退出者。

1.5 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 過(guò)敏和嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療 兩組皆予糖尿病和糖尿病腎病的宣教，進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，積極調(diào)控血壓、血糖和血脂，使空腹血糖＜7.1mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）＜8.0%，血壓＜140/90mmHg。

1.6.2 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組采用厄貝沙坦片（Sanofi Winthro pIndustrie，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080074，0.15g/片）0.15g/次，1次/d，口服；達(dá)格列凈片（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，國(guó) 藥 準(zhǔn)字H20170120，10mg/片）10mg/次，1次/d，口服。治療3月。

1.6.3 試驗(yàn)組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加予黃芪益腎顆粒（廣東省第二中醫(yī)院制劑室，規(guī)格：5 g/袋，批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥制字Z20071351），每次5g，一天3次，口服，治療3月。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后的生化指標(biāo)變化，包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）、血肌酐（Cr），并定期檢測(cè)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能等，以評(píng)價(jià)治療的安全性。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)[10]顯效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低40%以上，血肌酐（Cr）水平降低30%以上且臨床癥狀顯著改善；有效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低30%以上，Cr水平得到一定程度改善且臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：24h尿蛋白排泄率（UAER）、Cr水平無(wú)明顯變化或臨床癥狀加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 UAER、ACR和血肌酐的變化 治療前，兩組患者的UAER、ACR和血肌酐值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的UAER、ACR值均較治療前下降（P＜0.05），試驗(yàn)組血肌酐較治療前明顯下降（P＜0.05），而對(duì)照組治療前后的血肌酐變化不明顯（P＞0.05），且試驗(yàn)組治療后的UAER、ACR值均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后UAER、ACR和血肌酐比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

?

2.2 血糖和糖化血紅蛋白比較 治療前，兩組患者的血糖和糖化血紅蛋白值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血糖和糖化血紅蛋白值均較治療前下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后的血糖和糖化血紅蛋白值均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血糖和糖化血紅蛋比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

?

2.3 療效比較試驗(yàn)組總有效率為97.5%，對(duì)照組總有效率為75.0%；兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較（?，ˉR，P）

2.4 藥物副作用 治療期間無(wú)明顯副作用出現(xiàn)，無(wú)退出。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其患病率高達(dá)33.6%，為終末期腎臟疾病的主要病因之一[11-12]。長(zhǎng)期的高血糖是糖尿病腎病的主要致病因素，在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，大量葡萄糖通過(guò)活躍的多元醇通路進(jìn)行代謝，產(chǎn)生大量的山梨醇、果糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而激活氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷；且長(zhǎng)期大量的葡萄糖所產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成，進(jìn)一步損傷腎小球血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生和腎功能損害?？崭寡鞘腔颊唛L(zhǎng)達(dá)至少8小時(shí)未進(jìn)食的血糖水平，反應(yīng)患者24小時(shí)內(nèi)的基礎(chǔ)血糖水平；糖化血紅蛋白是反應(yīng)患者近3月總體血糖的平均水平，監(jiān)測(cè)空腹血糖和糖化血紅蛋白可預(yù)測(cè)患者近期血糖水平，從而有利于調(diào)控好血糖，減少糖代謝產(chǎn)物的累積，以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。除此之外，糖尿病腎病的發(fā)病進(jìn)展目前研究[13-14]認(rèn)為主要與糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子參與、足細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改善、脂代謝改變和miRNA/long non-coding（lnc）RNA表達(dá)異常[15-16]、基因脆弱等因素有關(guān)。

蛋白尿[17]是糖尿病腎病最早的臨床癥狀之一，對(duì)糖尿病腎病蛋白尿患者進(jìn)行早期診斷和治療，是有可逆轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)，而當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿或氮質(zhì)血癥期，則難以逆轉(zhuǎn)。24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）和尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）可較好地反應(yīng)患者蛋白尿水平，并且配合監(jiān)測(cè)患者血肌酐水平，可綜合反應(yīng)患者的腎功能狀態(tài)，對(duì)評(píng)估患者治療效果和評(píng)估患者預(yù)后有重要意義。目前對(duì)糖尿病腎病的治療尚缺乏非常有效的單一藥物，需通過(guò)多種干預(yù)措施進(jìn)行綜合防治。通過(guò)積極干預(yù)血糖、調(diào)控血壓、血脂、改善腎小球囊內(nèi)壓力和血流動(dòng)力學(xué)，抑制腎小球炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等綜合舉措，部分患者可有效減少蛋白尿產(chǎn)生和延緩腎功能進(jìn)展[18]。

達(dá)格列凈為SGLT-2抑制劑之一，主要作用于腎臟近曲小管上SGLT-2受體，可減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸、促進(jìn)葡萄糖從尿中排泄而達(dá)到降糖效果，從而減少糖代謝產(chǎn)物和糖基化終末產(chǎn)物的累積、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)；另一方面，達(dá)格列凈還可通過(guò)管球反饋系統(tǒng)調(diào)節(jié)入球小動(dòng)脈，從而降低腎小球囊內(nèi)壓力[19]，減輕腎小球高壓，延緩腎小球硬化，延緩DN的進(jìn)展[20]。但達(dá)格列凈對(duì)出球小動(dòng)脈暫未發(fā)現(xiàn)有調(diào)節(jié)作用，而ACEI/ARB類(lèi)藥物[21]除了可調(diào)控血壓外，尚可通過(guò)調(diào)節(jié)出球小動(dòng)脈來(lái)降低腎小球囊內(nèi)壓力，兩者聯(lián)合使用可進(jìn)一步調(diào)節(jié)腎小球囊內(nèi)壓，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎臟。研究[22-23]表明，達(dá)格列凈聯(lián)合腎素-血管緊張素抑制劑可有效降低部分2型糖尿病腎病患者的蛋白尿，并有利于血糖的調(diào)控和心腎功能的長(zhǎng)期保護(hù)。雖然兩藥對(duì)部分患者取得較好效果，但仍然有部分患者效果欠佳。本研究結(jié)果也表明達(dá)格列凈聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)部分糖尿病腎病患者蛋白尿有明顯的改善作用，且有利于患者血糖的調(diào)控，但仍有部分患者治療無(wú)效。因此，在選擇西藥積極干預(yù)的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)積極探索中醫(yī)的治療方法，采用中西醫(yī)結(jié)合方法以便獲得更好的治療效果。

糖尿病腎病歸屬中醫(yī)“消渴病腎病”“水腫”“腎勞”等范疇，是消渴病進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致腎虛不固，腎之封藏失司、固攝能力減退，精微物質(zhì)從小便流失所致，以出現(xiàn)蛋白尿?yàn)闃?biāo)志和特征。正如《諸病源候論》所述“勞傷腎虛，不能藏于精，故因小便而精微出也”。因此，中醫(yī)治療當(dāng)以健脾益腎為主，配以祛濁化瘀的治療法則，攻補(bǔ)配合，共湊良效。黃芪益腎顆粒由黃芪15g，白術(shù)10g，淫羊藿15g，土茯苓15g，白茅根15g，蠶沙10g，生大黃3g，赤芍10g，川芎6g，郁金6g，石菖蒲10g組成。方中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，淫羊藿溫腎壯陽(yáng)，生白術(shù)補(bǔ)氣健脾、燥濕利水共為君藥，因此黃芪益腎顆?？山∑啬I，可增強(qiáng)腎的固攝和封藏之力，防止精微物質(zhì)的漏出，從而減少尿蛋白的丟失。另一方面，消渴病腎病由消渴發(fā)展而來(lái)，長(zhǎng)期陰虛可導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱，加之久病而瘀，方中白茅根涼血止血、清熱利尿，大黃清熱解毒、活血祛瘀，川芎活血行氣，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，郁金活血行氣止痛、涼血，共達(dá)涼血清熱、活血祛瘀的功效，從而可改善腎臟的氣血流通，改善腎小球的血供，減少消渴病腎病患者尿蛋白的排泄。方中石菖蒲、蠶沙和中化濁、土茯苓解毒除濕，可促進(jìn)濕濁排泄，全方標(biāo)本同治，能有效降低試驗(yàn)組中DN患者的血肌酐水平，對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。

研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，試驗(yàn)組治療后24h尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白與肌酐比值明顯低于對(duì)照組，且與治療前相比，試驗(yàn)組治療后的血肌酐水平明顯下降?？梢?jiàn)，在糖尿病腎病早期治療過(guò)程中采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法，應(yīng)用黃芪益腎顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈+厄貝沙坦較單純運(yùn)用達(dá)格列凈+厄貝沙坦治療效果好，值得臨床在治療過(guò)程中借鑒和思考。但本研究尚未缺乏對(duì)黃芪益腎顆粒在糖尿病腎病進(jìn)展防治中的分子作用機(jī)制進(jìn)行研究和闡述，未能從分子方面進(jìn)行闡述其作用。