馬潔華 林倩倩 沈志華 汪永光

攻擊行為在精神分裂癥患者中較為常見(jiàn)，理解精神分裂癥攻擊行為的腦機(jī)制對(duì)于精神分裂癥臨床干預(yù)研究具有顯著意義[1-3]。既往研究顯示，有沖動(dòng)行為的精神分裂癥患者中央前回、中央后回、眶額回、扣帶回、海馬等多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積顯著小于無(wú)沖動(dòng)行為的精神分裂癥患者[4-6]?；诠δ艽殴舱瘢╢unctional magnetic resonance imaging，fMRI）的研究則提示，精神分裂癥患者沖動(dòng)行為可能與杏仁核到前額葉等多個(gè)腦區(qū)間的功能連接異常有關(guān)[6]。既往研究從腦結(jié)構(gòu)和功能連接水平探查精神分裂癥沖動(dòng)行為的相關(guān)腦基礎(chǔ)，但均為靜態(tài)特征，未考慮到腦功能活動(dòng)的時(shí)間相關(guān)波動(dòng)性。本研究擬在腦功能磁共振動(dòng)態(tài)水平，探查伴有與不伴有攻擊行為精神分裂癥患者在動(dòng)態(tài)功能連接特性上是否存在差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象靜息態(tài)功能磁共振成像所采集的數(shù)據(jù)屬于計(jì)量資料，根據(jù)樣本量計(jì)算公式[7]，本研究擬納入精神分裂癥患者不少于37例，健康對(duì)照不少于21名。

收集2020年6月至2020年10月在杭州市第七人民醫(yī)院住院男性精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)兩位主治以上職稱精神科醫(yī)師診斷，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②右利手；③男性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有器質(zhì)性腦損傷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎诩韧颥F(xiàn)患有其他嚴(yán)重軀體疾??；③有磁共振檢查禁忌證。共入組46例男性精神分裂癥患者。根據(jù)修改版外顯攻擊行為量表（modified overt aggression scale,MOAS）加權(quán)總分[8-9]，將患者分為伴有攻擊行為組17例（MOAS加權(quán)總分＞4分）和不伴有攻擊行為組29例（MOAS加權(quán)總分≤4分）。

健康對(duì)照組為社區(qū)招募的男性健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①既往無(wú)任何精神障礙發(fā)作史，無(wú)精神疾病家族史；②右利手；③男性；④入組前2周未出現(xiàn)攻擊行為。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有器質(zhì)性腦損傷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②既往或現(xiàn)患有其他嚴(yán)重軀體疾?。虎塾写殴舱駲z查禁忌證。共入組26名健康志愿者。

本研究經(jīng)過(guò)杭州市第七人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)同意。精神分裂癥患者監(jiān)護(hù)人及健康對(duì)照均簽署書(shū)面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估 采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評(píng)估精神分裂癥患者的精神病性癥狀，該評(píng)分分為陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般癥狀分和PANSS量表總分。由同一位經(jīng)過(guò)量表培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)生根據(jù)患者此次入院前2周以及入院后3 d內(nèi)的情況，使用MOAS評(píng)估患者攻擊行為的嚴(yán)重程度。MOAS分別從言語(yǔ)攻擊、財(cái)產(chǎn)攻擊、自身攻擊和體力攻擊評(píng)估患者攻擊行為，計(jì)算MOAS量表加權(quán)總分，以MOAS加權(quán)總分＞4分判斷伴有攻擊行為[8-9]。

1.2.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 所有受試者進(jìn)行頭部磁共振成像檢查，采用GE 1.5 T磁共振掃描儀。掃描參數(shù)：層間距（gap）0.5 mm，掃描重復(fù)時(shí)間（TR）2000 ms，回波時(shí)間（TE）29 ms，視野范圍（FOV）192 mm×192 mm，矩陣（matrix）64×64，旋轉(zhuǎn)角度（FA）90°，體素3 mm×3 mm×3 mm。獲得腦功能影像后，再收集高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)圖像。掃描時(shí)長(zhǎng)為6 min。在靜息狀態(tài)掃描過(guò)程中，要求受試者保持清醒、平靜、閉眼、勿動(dòng)，正常呼吸。

1.2.3 靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 所有數(shù)據(jù)處理過(guò)程在 MATLAB-R2017a（The MathWorks，Inc.，Natick，MA，US）中進(jìn)行。使用SPM8對(duì)T1和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理（https:∕∕www.fil.ion.ucl.ac.uk∕spm）。為了消除掃描時(shí)磁場(chǎng)的不穩(wěn)定性，去除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，僅對(duì)剩下的175個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。預(yù)處理的主要步驟包括：時(shí)間層校正，頭動(dòng)校正，圖像配準(zhǔn)，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）空間，用8 mm半高全寬（full width at half maximum,FWHM）高斯核平滑信號(hào)，最后用高通濾波器（截止頻率為1∕128 Hz）去除血氧水平依賴（blood oxygen leveldependent,BOLD）時(shí)間序列的低頻漂移。

1.2.4 獨(dú)立成分分析 使用GIFT4.0b（http:∕∕mialab.mrn.org∕software∕gift）在空間水平進(jìn)行組獨(dú)立成分分析（group independent component analysis，group ICA）[10-12]。首先將fMRI數(shù)據(jù)分解成100個(gè)獨(dú)立成分；在100個(gè)獨(dú)立成分中挑選有限個(gè)獨(dú)立成分進(jìn)一步分析；對(duì)所選的獨(dú)立成分進(jìn)行后處理，包括去除線性、二次和三次趨勢(shì)，對(duì)6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及其時(shí)間導(dǎo)數(shù)進(jìn)行多因素線性回歸，選取截止頻率為0.15 Hz進(jìn)行低通濾波。

1.2.5 動(dòng)態(tài)功能連接分析 首先用滑動(dòng)窗分析方法將獨(dú)立成分的時(shí)間序列分割成一系列片段來(lái)計(jì)算動(dòng)態(tài)功能連接矩陣[13-14]。窗函數(shù)的窗寬30個(gè)TR，以1個(gè)TR的步長(zhǎng)沿著時(shí)間序列滑動(dòng)，得到145個(gè)時(shí)間窗。在每個(gè)時(shí)間窗中，計(jì)算配對(duì)獨(dú)立成分時(shí)間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)。對(duì)于每名被試，計(jì)算得到的功能連接維度為36×36×145，其中，36是選擇的獨(dú)立成分?jǐn)?shù)目，145是時(shí)間窗數(shù)。K均值聚類(lèi)將所有患者的動(dòng)態(tài)功能連接矩陣聚成空間連接模式一致的有限個(gè)集群，這些集群在動(dòng)態(tài)功能連接分析中定義為“狀態(tài)”。最后，從這些狀態(tài)中提取不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換次數(shù)，作為動(dòng)態(tài)功能連接的特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組婚姻狀況、精神分裂癥家族史比較采用χ2檢驗(yàn)。身高、體質(zhì)量、服藥劑量、PNASS評(píng)分符合正態(tài)分布，以±s描述，組間比較采用單因素方差分析或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；年齡、受教育年限、復(fù)發(fā)次數(shù)、總病程、首次發(fā)病年齡、MOAS量表中各類(lèi)行為得分和功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)均不符合正態(tài)分布，以M（QL，QU）描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。為了進(jìn)一步排除精神病性癥狀的潛在影響，在分別控制陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般癥狀評(píng)分和PANSS量表總分后，進(jìn)一步采用協(xié)方差分析比較伴有與不伴有攻擊行為精神分裂癥患者轉(zhuǎn)換次數(shù)的差異。采用Spearman相關(guān)分析精神分裂癥患者轉(zhuǎn)換次數(shù)和量表評(píng)分的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料三組間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（H=6.366，P=0.041），其中伴有攻擊行為組的年齡有小于健康對(duì)照組的趨勢(shì)，經(jīng)多重校正后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.078），不伴有攻擊行為組的年齡與健康對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.114）。MOAS中，伴有攻擊行為組和不伴有攻擊行為組的財(cái)產(chǎn)攻擊（Z=-3.277，P=0.002）、體力 攻擊（Z=-5.958，P＜0.001）評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

表1 各組受試者一般資料

2.2 group ICA成分基于72名被試的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析，從100個(gè)獨(dú)立成分中選擇32個(gè)成分構(gòu)成7個(gè)內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)，分別為皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)（subcortical networks,SN）、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（auditory network,ADN）、軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（somatomotor network,SMN）、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（visual network,VSN）、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network,CCN）、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）和小腦網(wǎng)絡(luò)（cerebellar network,CBN）。挑選32個(gè)獨(dú)立成分的標(biāo)準(zhǔn)是激活峰值位于灰質(zhì)，與白質(zhì)、腦室或者腦邊緣的重疊最小，并且低頻∕高頻活動(dòng)比例高[15]，見(jiàn)圖1。

2.3 功能連接狀態(tài)通過(guò)滑動(dòng)窗方法和K均值聚類(lèi)，識(shí)別出4類(lèi)動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)。狀態(tài)1占21%，狀態(tài)2占11%，狀態(tài)3占45%，狀態(tài)4占比23%。見(jiàn)圖2。

2.4 功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)比較伴有攻擊行為組、不伴有攻擊行為組和對(duì)照組的功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)分別為1.0（0.0，3.0）次、4.0（2.5，4.0）次和2.5（1.0，4.0）次，三組功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=14.411，P=0.001）。兩兩比較顯示，伴有攻擊行為組轉(zhuǎn)換次數(shù)低于不伴有攻擊行為組（P＜0.001），不伴有攻擊行為組轉(zhuǎn)換次數(shù)高于健康對(duì)照組（P=0.041），伴有攻擊行為組與健康對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065）。見(jiàn)圖3。

進(jìn)一步協(xié)方差分析顯示，在分別控制陽(yáng)性癥狀量表分（F=18.189，P＜0.001）、陰性癥狀量表分（F=18.038，P＜0.001）、一般癥狀量表分（F=18.364，P＜0.001）和PANSS量表總分（F=18.595，P＜0.001）后，伴有攻擊行為組和不伴有攻擊行為組的狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 相關(guān)分析精神分裂癥患者功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與MOAS財(cái)產(chǎn)攻擊評(píng)分（r=-0.521，P＜0.001）、體力攻擊評(píng)分（r=-0.421，P=0.004）和MOAS加權(quán)總分（r=-0.519，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)，與言語(yǔ)攻擊評(píng)分（r=-0.188，P=0.211）和自身攻擊評(píng)分（r=-0.216，P=0.149）相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。精神分裂癥患者功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與PANSS陽(yáng)性癥狀量表分（r=-0.161，P=0.286）、陰性癥狀量表分（r=0.112，P=0.458）、一般癥狀量表分（r=0.101，P=0.501）和PANSS總分（r=0.018,P=0.908）相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

大腦活動(dòng)本質(zhì)上是一個(gè)快速變化的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，動(dòng)態(tài)時(shí)變特征是大腦功能狀態(tài)的基本屬性之一。動(dòng)態(tài)功能連接用于探究不同腦區(qū)之間功能相互作用的動(dòng)態(tài)變化，不僅能夠觀察到不同腦區(qū)之間連接強(qiáng)度時(shí)間變化，而且能夠捕獲自發(fā)重復(fù)出現(xiàn)的功能連接模式[16-17]。精神分裂癥攻擊行為發(fā)生率較高[18]，既往研究已分別從腦結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)水平探查了精神分裂癥攻擊行為相關(guān)的靜態(tài)特征[19]。精神分裂癥臨床研究表明，動(dòng)態(tài)功能連接分析與傳統(tǒng)靜態(tài)功能連接相比，可揭示更多關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)的時(shí)變信息[20-21]。本研究聚焦于攻擊行為，探討伴有和不伴有攻擊行為精神分裂癥患者的動(dòng)態(tài)功能連接特征轉(zhuǎn)換次數(shù)的差異。

功能連接狀態(tài)的變化次數(shù)是腦功能網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)性的重要指標(biāo)之一，主要反映腦功能狀態(tài)隨時(shí)間的變化情況[22]。本研究結(jié)果顯示，伴有攻擊行為組的狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)顯著小于不伴有攻擊行為組。功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)越低說(shuō)明腦功能動(dòng)態(tài)性和認(rèn)知靈活性越差[23]。這提示伴有攻擊行為精神分裂癥患者的認(rèn)知靈活性可能較差。而精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷與攻擊行為存在強(qiáng)相關(guān)性，認(rèn)知功能障礙會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥患者對(duì)消極情感的低效調(diào)節(jié)，從而增加患者實(shí)施沖動(dòng)性攻擊的風(fēng)險(xiǎn)[24]。不伴有攻擊行為組與健康對(duì)照組的狀態(tài)轉(zhuǎn)化次數(shù)差異可從功能腦網(wǎng)絡(luò)的模塊化角度來(lái)理解。模塊化是評(píng)估腦網(wǎng)絡(luò)分離和整合的一種方式[25]。腦網(wǎng)絡(luò)的整合能提高大腦的工作效率[25]，腦網(wǎng)絡(luò)的分離可以抵抗損傷[26]。健康被試者的腦網(wǎng)絡(luò)可以達(dá)到整合和分離的最佳平衡狀態(tài)[27]。之前的研究顯示，對(duì)比健康對(duì)照組，意識(shí)障礙患者腦網(wǎng)絡(luò)模塊化程度較低，但狀態(tài)間轉(zhuǎn)化次數(shù)較高[28]。而精神分裂癥患者同樣存在網(wǎng)絡(luò)模塊化程度較低的問(wèn)題[29]。不伴有攻擊行為的精神分裂癥患者，其意識(shí)可能發(fā)生改變，大腦處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，網(wǎng)絡(luò)模塊化程度偏低，導(dǎo)致這部分患者的狀態(tài)轉(zhuǎn)化次數(shù)高于健康對(duì)照組。精神分裂癥患者出現(xiàn)攻擊行為也提示患者癥狀加重，而癥狀越嚴(yán)重狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)越低[21]，這也解釋了狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與攻擊行為評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的結(jié)果。

本研究仍存在局限性：一是研究樣本量不足，且入組患者均接受過(guò)不同程度的藥物治療，兩組患者內(nèi)部一致性較差，這可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；二是本研究缺少對(duì)患者認(rèn)知功能的評(píng)估，無(wú)法進(jìn)一步探究認(rèn)知功能、攻擊行為與功能連接狀態(tài)變化三者之間的關(guān)系；三是精神分裂癥患者攻擊行為水平與其精神病性癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[30]，本研究未控制精神分裂癥類(lèi)型對(duì)攻擊行為的影響。后續(xù)的研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，區(qū)分患者的精神分裂癥類(lèi)型，評(píng)估患者認(rèn)知功能水平，分析不同類(lèi)型攻擊行為與認(rèn)知功能的關(guān)系，以探索與攻擊行為相關(guān)的功能性神經(jīng)影像生物標(biāo)記物，為早期預(yù)防攻擊行為提供參考。