戴政寧，賀學(xué)英（通信作者）

1 北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所 （北京 101111）；2 醫(yī)療器械檢驗(yàn)與安全性評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （北京 101111）

鎳合金在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛，例如，被用于制備各類心血管器械（血管支架、心臟瓣膜和封堵器）、修復(fù)器械（正畸絲和根管銼等）及骨科骨折固定器械等[1-2]。近年來(lái)，隨著鎳合金器械使用量的不斷增加，可能與其存在關(guān)聯(lián)的過(guò)敏相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道亦逐漸增多，其免疫原性也引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。但目前尚無(wú)研究證實(shí)某一鎳合金器械的臨床使用失敗與其過(guò)敏反應(yīng)之間具有明確的聯(lián)系[3-6]。本研究就鎳合金免疫原性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便相關(guān)人員全面了解含鎳醫(yī)療器械的免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)，為開(kāi)展鎳合金器械的免疫學(xué)評(píng)價(jià)提供參考。

1 鎳/鎳合金過(guò)敏的流行病學(xué)

許多金屬都具有免疫活性并可引起一定的過(guò)敏反應(yīng)，該現(xiàn)象在臨床骨科、牙科、婦科、心血管及泌尿科等均有報(bào)道[7]。目前已知的金屬敏化劑（半抗原）包括鈹、鎳、鈷和鉻，據(jù)估計(jì)，就一般人群而言，鎳、鈷和鉻的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率均在10%～15%之間，其中，鎳的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率最高，約為14%，在一些新近報(bào)道中，鎳的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率甚至高達(dá)20%～30%[8-9]。

在所有的金屬過(guò)敏癥狀中，最常見(jiàn)的是鎳引起的變應(yīng)性接觸性皮炎，且部分因素會(huì)增加該病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，鎳相關(guān)接觸性皮炎在女性中的患病率是男性的4倍，在有耳洞人群中的患病率是其他人群的3.2倍。此外，金屬過(guò)敏的患病率在采礦、金屬和陶器加工從業(yè)人員中相對(duì)更高[10]。有研究表明，使用鎳合金關(guān)節(jié)置換裝置患者的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高于普通人群，達(dá)到了25%[6，11]。但相對(duì)于每年進(jìn)行的手術(shù)數(shù)量而言，植入后的鎳過(guò)敏反應(yīng)及嚴(yán)重后遺癥的報(bào)道仍然較少，總體風(fēng)險(xiǎn)較低。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后，約1%的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的金屬過(guò)敏癥狀。一項(xiàng)針對(duì)使用鎳鈦合金封堵器患者的調(diào)查結(jié)果顯示，鎳引起的過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病率約為2%（33/1 600）[12]。另一項(xiàng)多中心調(diào)查結(jié)果顯示，在13 736例接受經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)（植入術(shù)）進(jìn)行治療的患者中，僅14例是由于鎳過(guò)敏導(dǎo)致設(shè)備摘除，摘除率約為0.1%[13]。盡管皮膚鎳過(guò)敏是在一般人群中最為常見(jiàn)的金屬過(guò)敏癥狀，但并非所有的皮膚相關(guān)鎳過(guò)敏均會(huì)表現(xiàn)于其他組織中，因此，鎳合金植入物的超敏反應(yīng)現(xiàn)象并不常見(jiàn)，但在使用中仍需考慮易感個(gè)體局部的組織過(guò)敏反應(yīng)有可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 鎳合金醫(yī)療器械過(guò)敏的臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)金屬（包括鎳合金）的過(guò)敏反應(yīng)類型為Ⅳ型（遲發(fā)型）超敏反應(yīng)，常見(jiàn)癥狀包括濕疹、蕁麻疹、大皰和血管炎爆發(fā)，更復(fù)雜的過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)展至植入體周圍，造成疼痛、無(wú)菌性炎癥和植入體松動(dòng)等[10]。而大部分患者在去除植入體后，癥狀便即刻好轉(zhuǎn)。

Guerra 和Kirkwood[14]的研究表明，鎳過(guò)敏患者在植入腘動(dòng)脈鎳鈦合金支架后出現(xiàn)了斑丘疹、癢疹等嚴(yán)重全身皮炎，取出支架后癥狀消失。另有研究報(bào)道，在鎳過(guò)敏患者右股動(dòng)脈植入鎳鈦合金支架后，會(huì)引起全身嚴(yán)重瘙癢和右腿濕疹性皮炎加重，使用聚四氟乙烯移植物替換后癥狀完全消失[15]。Kounis 綜合征是一種嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的急性冠脈綜合征[16]，一項(xiàng)對(duì)46例使用了鎳鈦合金房間隔缺損封堵器患者的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，在9例鎳斑貼試驗(yàn)呈陽(yáng)性的患者中，8例（6例采用了高鎳含量的鎳鈦諾Amplatzer 封堵器，2例采用了低鎳的Premere 封堵器）在術(shù)后2～3 d 開(kāi)始出現(xiàn)短暫的胸部不適、勞累性呼吸、虛弱、心悸、偏頭痛加重和輕度白細(xì)胞增多等類Kounis 綜合征癥狀，而其他37例無(wú)鎳過(guò)敏患者在術(shù)后均未出現(xiàn)此癥狀[17]。

根據(jù)以上報(bào)道可以看出，對(duì)術(shù)前有鎳過(guò)敏史的患者，含鎳植入物效果不佳的可能性高于無(wú)鎳過(guò)敏史的患者。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，金屬過(guò)敏可能是導(dǎo)致手術(shù)失敗的危險(xiǎn)因素之一。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，植入假體磨損的顆粒在少數(shù)情況下可能導(dǎo)致假體周圍區(qū)域出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞刺激無(wú)菌性骨溶解，從而造成植入失敗[18]。

Granchi 等[19]近30年的隨訪也發(fā)現(xiàn)，有金屬過(guò)敏史的患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗率是普通患者的4倍。但有部分學(xué)者持不同觀點(diǎn)。Thyssen 等[20]對(duì)356例斑貼試驗(yàn)過(guò)敏患者接受關(guān)節(jié)置換術(shù)治療后進(jìn)行了1～12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。另一項(xiàng)對(duì)147例接受金屬冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)治療的皮炎患者的評(píng)估顯示，皮炎患者中鎳過(guò)敏反應(yīng)似乎并不會(huì)增加冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的總體風(fēng)險(xiǎn)[21]。

3 體內(nèi)鎳合金中鎳的釋放

鎳合金雖然具有較強(qiáng)的耐腐蝕和耐磨損性，但在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中，仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的松動(dòng)、點(diǎn)蝕、沉積或腐蝕，從而可直接導(dǎo)致鎳離子釋放量的增加。同時(shí)，器械表面與機(jī)體組織之間的磨損也在所難免，大顆粒的磨屑顆粒（150 nm～10 μm）會(huì)經(jīng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入胞內(nèi)，同樣也增加了鎳的析出。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)鎳鈦記憶合金植入人體后的生物相容性進(jìn)行了大量的研究，認(rèn)為鎳鈦合金植入體內(nèi)后經(jīng)緩慢釋放、電解、腐蝕等過(guò)程，以鎳鈦、鎳及其化合物3種形式進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[22]。

Wataha 等[23]將含鎳種植體植入大鼠體內(nèi)以研究鎳在植入部位的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在植入物附近的鎳濃度可達(dá)到48 μg/g，在距離植入物3～4 mm 處鎳濃度呈指數(shù)下降直至無(wú)法檢出；當(dāng)組織中鎳濃度高于25 μg/g 時(shí)，出現(xiàn)了嚴(yán)重的炎癥和壞死，而低于5 μg/g，則不會(huì)引起明顯的炎癥反應(yīng)；此外，在術(shù)后第7天，鎳的分布從種植體中心向外延伸了3～4 mm，組織炎癥延伸至5 mm，表明當(dāng)植入含鎳種植體后，鎳在組織中的分布模式與組織炎癥之間具有明顯的相關(guān)性，且炎癥反應(yīng)的范圍超過(guò)了鎳的分布范圍。

有研究表明，在植入鎳鈦合金封堵器后的幾個(gè)月至幾年中，患者血液中的鎳含量會(huì)增加2～5倍[24-25]。Elkiran 等[26]在研究中測(cè)定了38例植入鎳鈦合金封堵器患者血清中鎳的水平，結(jié)果顯示，在術(shù)后24 h、1個(gè)月和3個(gè)月，患者血清中鎳濃度的中位數(shù)分別為1.01、1.72、1.96 ng/ml，與術(shù)前的0.44 ng/ml 比較，均有所升高（P＜0.0001），隨后，含量又逐漸下降至植入前水平。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，析出的鎳會(huì)影響機(jī)體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)，患者術(shù)后3個(gè)月外周血CD3+、CD4+細(xì)胞百分率有所下降，之后隨著血清中鎳離子析出量的減少，CD3+、CD4+細(xì)胞百分率逐漸上升[22]。

4 鎳合金過(guò)敏的機(jī)制

截至目前，大量的科學(xué)研究揭示出鎳對(duì)免疫系統(tǒng)具有一定危害性，例如，抑制免疫器官發(fā)育、加速淋巴細(xì)胞凋亡等[27]，但對(duì)于鎳過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制目前尚不完全清楚。

有學(xué)者認(rèn)為，鎳合金植入物在體內(nèi)發(fā)生磨損時(shí)釋放的鎳離子和產(chǎn)生的含鎳金屬顆粒均可激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[25，28，29]。含鎳植入物與免疫系統(tǒng)相互作用的示意圖見(jiàn)圖1。具體過(guò)敏機(jī)制為：磨損時(shí)釋放的鎳離子和含鎳金屬顆?？芍苯优cToll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR-4）結(jié)合，或半抗原化與MHC-Ⅱ受體相互作用[30]；這兩種途徑均可激活抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs），隨后活化的APCs 會(huì)將免疫原呈現(xiàn)給初始輔助性細(xì)胞（helper T cell，Th 細(xì)胞），并釋放細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12，使初始Th 細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，Th1細(xì)胞會(huì)釋放多種細(xì)胞因子，包括激活巨噬細(xì)胞的IFN-γ；而活化的巨噬細(xì)胞能夠釋放白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，引起內(nèi)皮細(xì)胞受體的表達(dá)，招募更多的白細(xì)胞到該區(qū)域；同時(shí)，還能釋放活性氧和溶酶體酶，導(dǎo)致組織損傷；此外，APCs 釋放的白細(xì)胞介素-6和其他細(xì)胞因子，可導(dǎo)致初始Th 細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-17，激活該區(qū)域的中性粒細(xì)胞；再次接觸同一過(guò)敏原會(huì)導(dǎo)致特異性T 細(xì)胞的激活，這些T 細(xì)胞隨后進(jìn)入血液，并在接觸過(guò)敏原后產(chǎn)生明顯的超敏反應(yīng)[31]。

圖1 含鎳植入物與免疫系統(tǒng)相互作用的示意圖[2]

Cavani[32]研究發(fā)現(xiàn)，鎳產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)與血液中金屬特異性CD8+T 細(xì)胞水平的升高呈正相關(guān)。從鎳過(guò)敏患者外周血分離的CD25+T 細(xì)胞不具有或具有有限的抑制金屬特異性CD4+和CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)的能力。相比之下，來(lái)自非過(guò)敏受試者外周血的CD25+T 調(diào)節(jié)性細(xì)胞，能夠以細(xì)胞接觸依賴性及細(xì)胞因子非依賴性機(jī)制積極調(diào)節(jié)鎳的免疫應(yīng)答[33]。以上研究結(jié)果表明，在健康個(gè)體中，CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞可以控制幼稚型和效應(yīng)型鎳特異性T 細(xì)胞的激活。此外，一項(xiàng)有關(guān)體外淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的研究發(fā)現(xiàn)，金屬過(guò)敏患者的淋巴細(xì)胞不僅會(huì)發(fā)生T 細(xì)胞的活化，同時(shí)還會(huì)發(fā)生B 細(xì)胞活化，表明金屬過(guò)敏可能存在比T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)更加復(fù)雜的免疫反應(yīng)[34]，但目前此方面的研究相對(duì)較少，仍需開(kāi)展進(jìn)一步的研究以揭示金屬過(guò)敏的確切機(jī)制。

5 小結(jié)

盡管鎳能夠激活免疫細(xì)胞和免疫系統(tǒng)，引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)，臨床上也有許多使用鎳合金器械患者出現(xiàn)斑丘疹、癢疹以及Kounis 綜合征等過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，但對(duì)于鎳過(guò)敏導(dǎo)致植入物使用失敗仍無(wú)明確定論，部分文獻(xiàn)結(jié)論也相互矛盾。因此，使用鎳合金醫(yī)療器械可能會(huì)給有鎳過(guò)敏史的患者帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)鎳具有高度敏感性的個(gè)體盡量避免使用該類醫(yī)療器械，或者使用其他不含鎳的合金進(jìn)行替代。而通過(guò)對(duì)鎳免疫原性進(jìn)一步的研究以明確闡述其過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制，對(duì)于鎳合金材料的生物安全性評(píng)價(jià)具有重要意義。