胡東燕， 王 紅， 李文淵， 寧 玲， 韓 華， 沈 強(qiáng)， 江守偉， 李 磊

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染病科， 合肥 230001

低血壓是重癥肝病患者行人工肝治療過程中常見的并發(fā)癥之一，科學(xué)預(yù)判，及時(shí)處理對于保證患者安全、改善預(yù)后具有重要意義。研究[1]表明，血液透析中低血壓的發(fā)生率占透析患者的20%～30%。低血壓的發(fā)生影響到正常診療過程并存在加重病情的可能，同時(shí)也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[2]。人工肝支持系統(tǒng)作為重癥肝病治療的必要手段，在重癥肝病救治中起到不可替代的作用。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma molecular adsorption system，DPMAS)模式為我國自主研發(fā)的人工肝模式，具有治療效果確切、對血漿依賴性小的優(yōu)勢，應(yīng)用廣泛。關(guān)于人工肝治療過程中低血壓[3]發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究不多，現(xiàn)有相關(guān)研究[4-5]顯示高齡、女性、低蛋白血癥、貧血、BMI、超濾率等與治療過程中低血壓的發(fā)生相關(guān)。本研究對發(fā)生術(shù)中低血壓(intraoperative hypotension，IOH)的患者的臨床資料進(jìn)行了分析，以期為臨床針對性地預(yù)防和干預(yù)手段提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月1日—2020年12月31日在本院行DPMAS治療的重癥肝病或肝衰竭患者，診療和操作參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[6]和《非生物型人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)》[7]。

1.2 測量血壓方法及分組方法 患者靜息平臥，術(shù)前半小時(shí)開始心電血壓血氧飽和度監(jiān)護(hù)，所有患者使用同一臺監(jiān)護(hù)儀(UT4000A監(jiān)護(hù)儀為GOLDWAY公司產(chǎn)品，由合肥市計(jì)量測試研究院檢驗(yàn)，每半年檢測一次均合格，有效期至2022年11月4日)、同側(cè)上臂，測量肱動脈血壓，每5 min自動測量血壓1次。依據(jù)是否出現(xiàn)IOH分為兩組(IOH組和非IOH組)，對患者相關(guān)資料進(jìn)行分析。低血壓的診斷參照Sands等[8]血液透析患者操作過程中低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：動脈收縮壓數(shù)值下降≥30 mmHg且動脈收縮壓最低<90 mmHg，即納入IOH組；未達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)者納入非IOH組。在進(jìn)行DPMAS治療中，第1次出現(xiàn)低血壓即診斷IOH，并收集治療前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未出現(xiàn)低血壓患者收集第1次人工肝治療前實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

1.3 人工肝治療方式和低血壓處理 患者接受人工肝治療次數(shù)一般為3～5次，單次治療時(shí)間為3～4 h。血液泵流速100～120 mL/min，分漿比0.25～0.3，分漿泵流速25～36 mL/min，采用全身肝素抗凝法，根據(jù)血小板、凝血情況予以調(diào)整。采用DPMAS模式和DPMAS續(xù)貫半量血漿置換組合模式。人工肝治療過程中所使用儀器、耗材為：DX-10血液凈化機(jī)(珠海健帆公司)、Plasauto∑血液凈化機(jī)(日本旭化成公司)、血液凈化管路(哈娜好的透析型人工腎一次性使用血液回路導(dǎo)管，預(yù)沖容量200 mL)，一次性使用血漿膽紅素吸附器BS 330[血漿容量(135±10)mL]和一次性使用血液灌流器HA 330-Ⅱ[血漿容量(185±5)mL](珠海健帆公司)，以及OP-08W血漿分離器(日本旭化成公司)?？傮w外循環(huán)的血液和血漿總量約600 mL。

監(jiān)測治療中患者收縮壓，出現(xiàn)IOH立即暫停分漿泵，調(diào)慢血液泵70～80 mL/min，靜脈輸注適量膠體溶液(白蛋白、血漿、代血漿等)，以及平衡液等晶體溶液。待患者收縮壓回升90 mmHg以上，繼續(xù)人工肝治療，控制血液泵流速90～100 mL/min、分漿比0.2～0.25、分漿泵流速20～25 mL/min，待血壓恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)，適當(dāng)加大血液泵流速至100～120 mL/min，分漿泵流速30～36 mL/min，以控制總治療時(shí)長，提高患者耐受度，以預(yù)防和減少低血壓的發(fā)生。此外，IOH患者治療結(jié)束后給予血壓監(jiān)測，根據(jù)情況適度補(bǔ)充液體。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者性別、年齡、BMI、心血管病史等一般資料，及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原活動度、血鈉、肌酐、血糖等。本研究中使用的BMI，其體質(zhì)量均以干體質(zhì)量計(jì)。計(jì)算方法為：根據(jù)臨床判斷的腹水嚴(yán)重程度[9]減去一定量體質(zhì)量進(jìn)行矯正，其中少量5%，中量10%，大量15%；如患者存在外周水腫再減5%[10]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入重癥肝病或肝衰竭患者181例，其中男142例，女39例，年齡(48.39±12.21)歲。IOH組70例，非IOH組111例，兩組間性別、年齡、BMI、血紅蛋白、血鈉比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 IOH組和非IOH組患者的一般臨床資料Table 1 General information of patients in IOH and non-IOH groups

2.2 IOH發(fā)生情況 IOH組70例共計(jì)發(fā)生118次IOH。所有IOH均發(fā)生在DPMAS模式治療時(shí)段。70例IOH患者時(shí)間分布為25(17.5～30)min，其中67例(95.7%)發(fā)生在人工肝治療開始的40 min內(nèi)(圖1)。70例中37例(52.86%)為一過性低血壓，30 min內(nèi)血壓恢復(fù)正常，13例(18.57%)1 h內(nèi)血壓恢復(fù)正常，20例(28.57%)在人工肝治療后次日晨血壓恢復(fù)正常。181例患者中180例完成DPMAS或組合模式人工肝治療，1例患者因治療不耐受提前下機(jī)，未完成治療。

2.3 IOH發(fā)生伴隨癥狀 70例發(fā)生IOH患者中有36例(51.4%)有伴隨癥狀，其中：惡心8例(11.4%)，嘔吐3例(4.3%)，胃部不適5例(7.1%)，心慌12例(17.1%)，胸悶6例(8.6%)，頭暈8例(11.4%)，腹脹3例(4.3%)，躁動2例(2.9%)，神志模糊3例(4.3%)，麻木感2例(2.9%)，畏寒6例(8.6%)，出汗2例(2.9%)，饑餓感2例(2.9%)，視物模糊2例(2.9%)。

2.4 IOH相關(guān)危險(xiǎn)因素 結(jié)合臨床并通過對年齡(<50歲 vs ≥50歲)、性別、BMI(≤24 kg/m2vs>24 kg/m2)、是否貧血、是否伴有低鈉血癥、肌酐(≤81 μmol/L vs>81 μmol/L)、總膽紅素(<420 μmol/L vs≥420 μmol/L)、白蛋白(<30 g/L vs 30～35 g/L vs>35 g/L)、血糖(<3.9 mmol/L vs 3.9～6.1 mmol/L vs >6.1 mmol/L)、凝血酶原活動度(<20% vs 20～40% vs >40%)、人工肝治療總次數(shù)(1～3次 vs ≥4次)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、年齡≥50歲、正常及低BMI者發(fā)生IOH的風(fēng)險(xiǎn)更高(P值均<0.05)(表2)。進(jìn)一步多因素分析顯示，正常及低BMI(≤24 m2/kg)、女性是患者發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3)。

2.5 ROC曲線分析 將獨(dú)立危險(xiǎn)因素BMI進(jìn)行ROC曲線分析，計(jì)算得出cut-off值為23.623，基本與本研究的BMI分組接近。BMI預(yù)測IOH的AUC為0.603(P<0.05)，進(jìn)一步以BMI=24kg/m2作為界值進(jìn)行BMI二分類ROC曲線分析，其預(yù)測IOH的AUC為0.601(P<0.05)，與初始連續(xù)變量接近(圖2a)。將兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[女性+BMI≤24 kg/m2(無=0，有=1)]聯(lián)合進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示，女性+BMI≤24 kg/m2預(yù)測IOH的AUC為0.639(P=0.002)(圖2b)。

圖1 在DPMAS治療中IOH發(fā)生的時(shí)間分布Figure 1 The time distribution of the occurrence of IOH in DPMAS therapy

表2 IOH發(fā)生的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of IOH ocurrence

表3 IOH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of IOH ocurrence

圖2 獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測IOH的ROC曲線

2.6 IOH和非IOH組患者的生存預(yù)后比較 70例患者發(fā)生IOH后，經(jīng)過調(diào)整分漿速度，適度補(bǔ)充液體，血壓均在24 h內(nèi)得到糾正，提示IOH發(fā)生與否對患者即時(shí)生存情況無明顯影響。通過電話和門診隨訪患者的生存情況，觀察DPMAS人工肝治療后12周和24周兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的患者生存情況。181例患者失訪31例，共150例患者納入研究，其中非IOH組98例，IOH組52例，2組間12周(76.53% vs 55.77%,χ2=6.887,P=0.009)和24周(74.49% vs 50.00%，χ2=9.080，P=0.003)的生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

IOH是DPMAS治療期間常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高，常導(dǎo)致人工肝治療暫?；蚪K止，影響治療的耐受性和毒素清除的充分性。有研究[11-15]證實(shí)，IOH可導(dǎo)致短時(shí)間各個(gè)臟器的血流較少，可能引起腎臟、心血管等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后和生存質(zhì)量。IOH發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素較多，常見的影響因素主要分為患者自身因素及人工肝操作相關(guān)因素，如血容量下降、發(fā)生生物不相容性、過敏、自主神經(jīng)功能紊亂、心臟儲備功能下降、女性、BMI等[16]。

有效血容量減少是導(dǎo)致低血壓最常見的原因之一。人工肝治療開始40 min內(nèi)，體外循環(huán)建立，部分血液引流至機(jī)器管路和血漿分離器中，有效循環(huán)容量減少，造成再灌注不足致血壓降低，這是發(fā)生IOH的主要原因，因此大多數(shù)IOH發(fā)生在DPMAS治療的早期。如果患者是女性，同時(shí)BMI正?；蛘叩?，建議在DPMAS人工肝治療前，靜脈輸入適量白蛋白、血漿等膠體溶液，同時(shí)體外循環(huán)開始的40 min內(nèi)，血泵速度100～120 mL/min，分漿速度25～30 mL/min，預(yù)防IOH發(fā)生。

本研究表明，女性、BMI正常及偏低是發(fā)生IOH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國外研究[17-20]結(jié)果相符合。我國一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究[21]顯示，性別、BMI與低血壓的患病情況之間存在相關(guān)性，女性低血壓患病率是男性的2倍(OR=2.39)，隨著BMI升高，低血壓患病率也呈下降趨勢(OR=0.46)，與本研究結(jié)果相一致。女性IOH發(fā)生率較高，可能與雌激素對血管平滑肌的擴(kuò)張作用，靜止肌肉交感神經(jīng)活動低，外周阻力低等有關(guān)[22]。

通過單因素及多因素分析結(jié)果顯示，BMI正常和偏低是患者DPMAS人工肝過程中發(fā)生IOH的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生概率是超重患者的3.29倍。Tian等[23]研究血液透析患者身體成分與透析過程中低血壓發(fā)生的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，低肌肉組織指數(shù)和高脂肪組織指數(shù)的預(yù)測能力優(yōu)于BMI，與低血壓相關(guān)性更大。正常及偏低BMI患者更易發(fā)生IOH，可能與肌肉組織指數(shù)低營養(yǎng)不良有關(guān)。營養(yǎng)不良和感染、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，是終末期肝病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。終末期肝病患者營養(yǎng)評估篩查[25]手段主要包括： BMI、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具(nutritional risk screening 2002,NRS 2002)、營養(yǎng)優(yōu)先工具(the royal free hospital-nutritional prioritizing tool, RFH-NPT)等。營養(yǎng)不良的評定指標(biāo)主要包括：人體成分評定(BMI、第三腰椎骨骼肌指數(shù)、人體成分分析等)、能量代謝檢測(代謝車等)、綜合評分工具及膳食攝入評定等。由于肝衰竭等重癥肝病患者常存在體液潴留情況，導(dǎo)致BMI在評估營養(yǎng)狀態(tài)的準(zhǔn)確性方面受到較大的影響，采用干體質(zhì)量BMI可以有效矯正體液潴留導(dǎo)致的評估偏差，預(yù)測價(jià)值良好。NRS 2002、RFH-NPT也受到體液潴留影響，且操作相對復(fù)雜。第三腰椎骨骼肌指數(shù)、人體成分分析較為客觀，可重復(fù)性強(qiáng)，但對于設(shè)備要求較高。因此，相對而言，干體質(zhì)量BMI具有簡單、易操作、評價(jià)效能較好的特點(diǎn)，更適于基層醫(yī)護(hù)人員使用。

另外，本研究中IOH組患者12周、24周時(shí)的病死率均高于非IOH組，提示IOH與患者的遠(yuǎn)期生存預(yù)后不良相關(guān)。關(guān)于兩者之間的關(guān)系研究尚少。目前認(rèn)為兩者均與肝病患者營養(yǎng)不良高度相關(guān)。研究[26]證實(shí)營養(yǎng)不良是影響終末期肝病患者存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，正常及偏低BMI患者更易發(fā)生IOH，可能與患者的肌肉組織指數(shù)低，暨以肌少癥為主要表現(xiàn)的營養(yǎng)不良有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者使用第三腰椎骨骼肌指數(shù)評價(jià)患者營養(yǎng)狀態(tài)，有助于合理安排肝移植等待優(yōu)先順序[27]，且對慢加急性肝衰竭患者長期生存預(yù)后的預(yù)測效能良好[28]。因此，簡單、客觀、有效地評估重癥肝病患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和狀態(tài)，及時(shí)給予營養(yǎng)支持，改善營養(yǎng)狀態(tài)，可減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率。對于有肝移植指征且營養(yǎng)不良的患者應(yīng)優(yōu)先列入肝移植名單，以更好地改善患者生存預(yù)后。

本研究尚存在一定局限性，如樣本量相對偏小，系單中心研究，未納入心功能評估指標(biāo)等。今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大觀察病例數(shù)量，聯(lián)合開展多中心觀察，并增加肌肉組織指數(shù)、人體成分分析等營養(yǎng)評估指標(biāo)，以期提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，批號為2022-RE-044，所有患者在人工肝術(shù)前均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李磊、江守偉對研究的思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；胡東燕、王紅、李文淵、寧玲、韓華、沈強(qiáng)參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；胡東燕、王紅、江守偉參與了論文的撰寫及修改。