張穎 吳月玲

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)學中心（廣東湛江 524001）

宮頸癌是威脅全球女性健康的惡性腫瘤之一，2020年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約60.4 萬，其中我國宮頸癌新發(fā)病例近11 萬，病死例數(shù)4.77 萬，分別約占全球發(fā)病和病死總數(shù)的18.3%和17.6%［1］。根據(jù)患者的疾病分期和臨床病理，初步診斷后的一線治療包括手術、同期放化療、單獨放療及序貫放化療，雖然早期宮頸癌大多可治愈，但晚期及復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療選擇有限，手術治療晚期及復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者效果甚微，目前多以放化療或者單純放療或者序貫放化療等方式相結(jié)合用于臨床治療，主要分為體外放射治療以及近距離放射治療，但由于放療對當?shù)蒯t(yī)療資源要求高以及目前臨床對放療藥物劑量研究的局限性，放療的應用還不是十分成熟［2］。所以長期以來，鉑類化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗一直是晚期及轉(zhuǎn)移性宮頸癌化療的一線標準治療方案，但數(shù)據(jù)表明5年生存率僅為17%［3-4］，特別是在含鉑一線治療進展后，單用順鉑和順鉑聯(lián)合治療的有效率分別為13%和36%［5］，以此為基礎的晚期宮頸癌患者復發(fā)率可達20%［6］。因此，晚期及復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療一直是診治的難點。

近年來，免疫治療在不同的惡性腫瘤患者中取得了突破性進展，已有研究表明［7］，免疫治療可以在宮頸癌中誘導強烈的免疫反應，且更有效、更特異性地靶向癌細胞，為改善宮頸癌患者的治療和生存提供了希望。因此，為了給晚期宮頸癌患者的診治提供新思路，本文將以宮頸癌免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑治療的發(fā)展及機制為切入點，結(jié)合其臨床試驗的結(jié)果，對目前宮頸癌免疫治療的現(xiàn)狀及困境進行探討。

1 免疫治療的發(fā)展及機制

免疫治療至今已有百年沉浮史，直到2018年，美國及日本免疫學家在癌癥療法以及免疫負調(diào)控的抑制領域所作出的貢獻被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，從此，免疫治療進入大眾視野并呈快速發(fā)展階段。

惡性腫瘤患者進行免疫治療主要是基于免疫循環(huán)，即癌細胞在人體內(nèi)釋放抗原并呈遞，啟動和激活免疫反應，至T 細胞向腫瘤細胞遷移，并識別和殺傷腫瘤細胞這個過程。而在這個循環(huán)中，使用不同藥物在不同的步驟進行干預以達到刺激或抑制免疫效應的目的，就是免疫治療。其中根據(jù)作用機制的不同，免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼T 細胞免疫療法、抗體?藥物偶聯(lián)物、治療性HPV 疫苗等，而針對宮頸癌的多種免疫治療方法目前大多數(shù)都已經(jīng)進入臨床試驗階段（圖1）。

圖1 宮頸癌的多種免疫治療方法Fig.1 Multiple immunotherapy approaches for cervical cancer

目前在實體瘤中研究最為廣泛的是免疫檢查點抑制劑治療，主要包括PD?1（程序性細胞死亡蛋白1）/PD?L1（程序性細胞死亡蛋白配體1）抗體和CTLA4（細胞毒性T 淋巴細胞抗原4）抗體的治療。PD?1 主要表達于T 細胞表面，PD?L1 廣泛表達于各個組織中，包括腫瘤細胞以及腫瘤微環(huán)境中的其他細胞，二者結(jié)合可以抑制T 細胞殺傷作用，達到負向免疫調(diào)節(jié)作用［8］。在正常組織中，這個負向調(diào)節(jié)機制可以保護機體不被外界攻擊，而在腫瘤微環(huán)境中，這種負向調(diào)節(jié)被腫瘤細胞利用以達到免疫逃逸的目的。因此，使用PD?1/PD?L1 抗體，其競爭性的與PD?1 或PD?L1 結(jié)合，避免T 細胞的活化被抑制，恢復T 細胞的抗腫瘤活性，從而殺死癌細胞，就是免疫治療最為熱點的治療方法之一。另外，CTLA4 也是常見的靶向分子，通過與CD28競爭性與宮頸癌細胞上的B7 結(jié)合，當CD28?B7 的表達比CTLA?4?B7 少時，將無法激活T 細胞。另一方面，CTLA?4 還通過下調(diào)宮頸癌細胞上B7 的表達調(diào)節(jié)T 細胞。由此可見，免疫治療在宮頸癌的治療中存在著巨大的潛力，而對于PD?1/PD?L1 抗體的深入研究，使其有望成為宮頸癌治療的新方向［9］。

2 宮頸癌的免疫治療

研究表明，大多數(shù)的宮頸癌患者有人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染［10］，對大多數(shù)人來說，這種感染可以被徹底清除，但是持續(xù)性的HPV 感染，特別是高危型HPV16 型和18 型感染更有可能被整合到宿主基因組中，從而導致癌蛋白E6 和E7 的過度表達，這些癌蛋白通過下調(diào)關鍵途徑，干擾自然免疫應答［11］。有研究指出，HPV 的長期感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關，并顯著影響腫瘤組織中PD?L1的表達［12］。研究發(fā)現(xiàn)，PD?L1 是宮頸癌獲得HPV感染的生物標志物，HPV 陽性與PD?L1 表達增加呈正相關關系及CD8+T 細胞在PD?L1 陽性區(qū)域表達增加，說明HPV 病毒感染可能通過抑制免疫活化達到使宮頸病變的目的。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，PD?1/PD?L1 在宮頸癌中表達顯著增強。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計：宮頸癌患者的腫瘤間質(zhì)組織中46.9%～60.8%存在PD?1 陽性表達，宮頸癌患者的34.4%～96%存在PD?L1 陽性表達。這些結(jié)果似乎說明了PD?1/PD?L1 抑制劑在HPV 感染的宮頸癌中潛在的治療效果。

接下來，筆者回顧了兩項有關宮頸癌免疫治療的臨床試驗結(jié)果。帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥在宮頸癌中的應用即KEYNOTE?028 研究［13］，納入了24 例復發(fā)/不可切除的晚期宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10 mg/kg，每2 周1 次治療，客觀緩解率（ORR）達到了17%，6 個月無進展生存（PFS）率為13%，6 個月總生存（OS）率為66.7%。

基于以上研究，進一步開展了KEYNOTE?158［14-15］Ⅱ期籃子研究，納入了98例先前經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期宮頸癌患者，其中97 例分期為Ⅲ-Ⅳ期，83.7%（82例）患者的PD?L1蛋白陽性，治療方案為帕博利珠單抗，200 mg，每3 周1 次治療，ORR 為12.2%，6 個月PFS 率為25%，6 個月OS 率達到了75.2%。

兩項研究的結(jié)論指出：（1）PD?L1 陽性表達的患者治療效果好，有效率達14.6%，而PD?L1 陰性的患者治療效果不佳（有效率0%）；（2）單藥的副反應主要是甲狀腺功能減退，疲乏，食欲減退等，副作用可以接受。這個結(jié)果雖然不理想，但對無藥可救的晚期復發(fā)和轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者來說，總歸有新藥可以使用了。且以上兩項研究證明，帕博利珠單抗對晚期/復發(fā)性宮頸癌具有一定的抗腫瘤效果。對于帕博利珠單抗而言，PD?L1 的表達或可作為潛在的預測治療效果的標志物。因此2019年NCCN 指南也采納了這個證據(jù)，即推薦帕博利珠單抗用于化療中或化療后疾病進展、PD?L1表達（綜合陽性評分≥1）陽性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療。

3 宮頸癌免疫治療的應用

如前文所述，HPV 相關的宮頸癌患者可以進行免疫治療，特別對于晚期和復發(fā)轉(zhuǎn)移及不可切除的宮頸癌患者，PD?L1（CPS≥1）可用免疫檢查點抑制劑治療。而對于非HPV 感染引起的宮頸癌患者，目前相關的基礎研究不多。但總體來講，在非HPV 感染的宮頸癌患者中，腫瘤微環(huán)境是一種非炎癥性的狀態(tài)。但腫瘤抗原在這種環(huán)境中也是存在的。通過免疫調(diào)控，增強抗腫瘤T 細胞的激活，消除和阻斷免疫抑制細胞和免疫抑制分子，也可讓PD?1/PD?L1 抑制劑的治療變得有效。今后還需要更多的研究。

而早期宮頸癌患者的免疫治療研究較少。對于Ⅰ期宮頸癌，手術治療后5年生存率能達到95%左右，接近治愈，IB 期也可以達到80%左右，也算理想。另一方面，早期肺癌使用PD?1 抑制劑的臨床試驗結(jié)果表明［16］，博利珠單抗治療早期可切除NSCLC 患者的反應率高于晚期NSCLC 患者的反應率，效果更佳。因此，免疫治療對于早期宮頸癌患者的應用效果也值得期待。目前已經(jīng)有新輔助治療以及輔助治療開展了PD?1 抑制劑的研究［17］，并取得了不錯的結(jié)果，未來期待通過免疫治療或聯(lián)合治療最終能取代手術和放化療。

4 宮頸癌免疫治療的現(xiàn)狀及困境

腫瘤的高突變負荷（tumor mutation burden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）等多種分子特征有力地支持了免疫治療在宮頸癌中的應用［18］。宮頸癌是一種具有高TMB 的腫瘤，腫瘤突變負荷越高，則認為該瘤種在突變過程中可釋放更多的腫瘤免疫抗原供免疫細胞識別，因而免疫治療效果可能更好［19］。近年來，宮頸癌靶向免疫系統(tǒng)的各種治療方法取得了許多突破性的結(jié)果［20-22］，除上面講述的免疫檢查點抑制劑外，針對宮頸癌的多種免疫治療方法目前已經(jīng)進入臨床試驗的階段（圖1）［23］。

總體來說，免疫治療單藥有效率低，業(yè)界也開始嘗試聯(lián)合療法，這些研究的聯(lián)合方式主要采取的是已有的治療手段（如免疫、放療、化療或靶向治療等）以期達到更高的反應率。因此，多項一線化療聯(lián)合免疫治療的臨床試驗正在進行中，其中最受關注的是KEYNOTE?826 的3 期臨床研究［24］，該研究納入全球19 個國家151 地區(qū)持續(xù)性、復發(fā)轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者617 例，研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗對比安慰劑能延長PD?L1 陽性、持續(xù)性、復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的PFS 和OS，PD?L1 陽性患者尤其CPS > 10 患者獲益更明顯。基于該研究，2021年美國FDA 批準帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類化療（加或不加貝伐單抗），用于一線治療經(jīng)FDA 批準的檢測方法證實為腫瘤表達PD?L1（CPS ≥1）的持續(xù)性、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性的宮頸癌患者［25］。同時2022年宮頸癌NCCN 指南指出，對于復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌（鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌）的一線聯(lián)合治療，推薦PD?L1 陽性患者首選抗PD?1 抗體或PD?1 抑制劑聯(lián)合化療和貝伐珠單抗治療［26］。但是，雖然KEYNOTE?826 研究為復發(fā)轉(zhuǎn)移和晚期宮頸癌患者的治療帶來了希望，但延長PFS 也僅2 個月左右，2年OS 率僅增加10%，即使加上PD?1，中位生存期也僅僅為10 個月左右。因此，晚期及復發(fā)轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者的治療還有很長的路要走。

5 總結(jié)

晚期及復發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌預后差，治療效果不理想。目前NCCN 指南在一線治療及二線治療均推薦免疫治療在這類患者中的應用，但免疫檢查點抑制劑單藥的臨床應用仍應持有謹慎樂觀的態(tài)度。免疫治療聯(lián)合化療及靶向藥物作為一線治療有一定的效果，但對于特殊類型的宮頸癌比如宮頸內(nèi)分泌腫瘤的治療效果，對于非HPV 感染的宮頸癌治療效果以及對于PD?L1 陰性表達患者該如何治療等目前研究很少甚至沒有答案，還需要更多的前瞻性研究來明確免疫治療和聯(lián)合治療對這些患者的治療效果，讓醫(yī)生對所有宮頸癌患者不再遺憾就診太晚和治療手段太少，從而實現(xiàn)真正意義上的精準治療。