陳凱麗 張單華 徐培聰 王報林 鄧 偉

1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院老年病科，河南鄭州 450000

高血壓是全球普遍存在的一種心血管綜合征，長期的高血壓狀態(tài)引起心、腦、腎臟等靶器官的受損也越來越多。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群中有超過一半的患者合并有其他心血管危險因素，而存在的危險因素使患者罹患心血管疾病和腎臟疾病的風險成比例升高[1]。持續(xù)高血壓引起的腎臟損害比心、腦損害發(fā)生的時間更早，并且起病更為隱匿，常因診斷不明確而被忽略，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[2]。高血壓腎損害是指原發(fā)性高血壓狀態(tài)引起腎功能或腎臟器官損傷，與機體的血流動力學改變、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素過度激活、代謝和遺傳因素等緊密聯(lián)系[3-4]。高血壓腎損害是繼糖尿病之后進展為終末期腎病的第二大病因[5]。高血壓腎損害常見的癥狀有頭暈、頭痛、蛋白尿、血尿和腎功能減退等，而高血壓早期腎損害常無癥狀，或僅在檢測時發(fā)現(xiàn)有微量蛋白尿?，F(xiàn)代醫(yī)學治療本病主要運用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物降壓，控制蛋白尿，但長期預(yù)后較差，難以整體治療[6]。而中醫(yī)藥可能通過多靶點、多途徑，整體辨證結(jié)合個體施治來治療高血壓早期腎損害，具有一定的優(yōu)勢[7-8]。為發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓早期腎損害的最大作用，本研究將通過數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)中醫(yī)藥治療高血壓早期腎損害的用藥規(guī)律，為各位醫(yī)者進一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“高血壓”且“早期”且（“腎損傷”或“腎損害”）且（“中醫(yī)”或“中西醫(yī)”）為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2021 年12 月。

1.2 納入標準

①符合高血壓腎損害西醫(yī)診斷標準[9]，且分期屬于早期；②中藥復(fù)方記錄完整且有效；③專家經(jīng)驗、驗案舉隅、臨床療效觀察類試驗；④只納入驗案舉隅首診中藥復(fù)方；⑤以口服中藥為主。

1.3 排除標準

①中藥復(fù)方完全相同；②綜述、基礎(chǔ)實驗、meta 分析、會議論文和碩博論文；③針刺、灌腸、穴位貼敷等外治法；④文獻記載不完整。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立

雙人將符合條件的中藥復(fù)方錄入Microsoft Excel 2019，并進行核查，如有異議由第3 位人員進行判斷是否能夠納入，建立高血壓早期腎損害文獻數(shù)據(jù)庫。

1.5 中藥名稱規(guī)范化處理

參照《中華本草》[10]、《中藥學》[11]、《中華人民共和國藥典》[12]，對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“淮山藥”規(guī)范為“山藥”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

利用Microsoft Excel 2019、SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0 和Cytoscape 38.0 對納入中藥進行頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類及網(wǎng)絡(luò)可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計結(jié)果

輸入檢索詞共檢索到667 篇期刊論文，略讀摘要后納入273 篇，根據(jù)納入、排除標準最終錄入66 篇，涉及69 首中藥復(fù)方，共140 味中藥，總頻次為733，使用頻次居前26 位的中藥見表1。

表1 單味中藥使用頻次（頻次≥8）

2.2 性味歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果

治療高血壓早期腎損害中藥四氣總頻次為733，以平（205 次）為主，見圖1；五味總頻次為1150，以甘（309 次）、苦（269 次）、辛（242 次）居多，見圖2；歸經(jīng)總頻次2025 次，以肝（474 次）、脾（362 次）、腎（305 次）為主，見圖3。

圖1 四氣分布圖

圖2 五味分布圖

圖3 歸經(jīng)分布圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

通過SPSS Modeler 18.0 的Apriori 模板進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度15%，最小置信度75%，最大前項數(shù)1 進行二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到7 組藥對，見表2。設(shè)置最小支持度15%，最小置信度90%，最大前項數(shù)2 進行三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到7 組藥對，見表3。

表2 復(fù)方中藥二項關(guān)聯(lián)組合

表3 復(fù)方中藥三項關(guān)聯(lián)組合

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果

應(yīng)用Cytoscape 38.0 對核心藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示，其中中藥所在節(jié)點越大，顏色越深，代表中藥使用頻次越高，在中藥核心網(wǎng)絡(luò)中地位越重要；兩味中藥之間的連線越粗，顏色越深，代表兩味中藥的貢獻度越強。見圖4。

圖4 核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示

2.5 系統(tǒng)聚類結(jié)果

利用SPSS Statistics 26.0 的組間聯(lián)接方法，對頻次≥8 的中藥繪制譜系圖，見圖5。根據(jù)譜系圖結(jié)果可聚為4 大組合，見表4。

圖5 高頻中藥聚類分析譜系圖

表4 高頻中藥聚類組合

3 討論

在祖國醫(yī)學中并無 “高血壓腎損害”“高血壓腎病”等相關(guān)病名的記載，高血壓早期腎損害的癥狀多與高血壓的臨床表現(xiàn)類似，故可歸屬于中醫(yī)學“眩暈”“腎勞”“水腫”“尿濁”等范疇。高血壓早期腎損害的病因病機主要責之于肝、脾、腎三臟虛衰，風、火、痰、濕、瘀等邪實趁虛而入，侵襲人體發(fā)為本病，病理性質(zhì)屬本虛標實、虛實夾雜之證。故高血壓早期腎損害的治療以扶正祛邪為治則，臨證時善用補益類中藥，并根據(jù)邪實酌情加用祛風、清熱、化痰、燥濕、祛瘀等功效的中藥。

3.1 中藥頻次和性味歸經(jīng)分析

臨床治療高血壓早期腎損害的高頻中藥功效大致可分為以下幾類，補中焦脾土類：黃芪、山藥、白術(shù)、甘草、陳皮；補益肝腎類：山茱萸、桑寄生、熟地黃、枸杞子、淫羊藿、杜仲；活血化瘀類：丹參、川芎、牛膝、當歸、益母草、紅花；利水滲濕類：茯苓、澤瀉；平肝熄風類：天麻、地龍、鉤藤、石決明；清熱涼血類：生地黃、牡丹皮、赤芍。由此可見高血壓早期腎損害發(fā)病的內(nèi)在因素是肝脾腎三臟虧虛，瘀、濕、風、火為主要致病因素。因此高血壓早期腎損害的治療以補肝益腎健脾治其本，佐以祛血瘀、利水濕、平肝風、清邪熱。使用頻次位居前5 位的藥物依次是黃芪、丹參、山茱萸、茯苓、山藥。實驗研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，黃芪-丹參藥對可保護腎臟結(jié)構(gòu)和功能，延緩高血壓腎損害進展。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)[15]，茯苓多糖具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能和改善腎損傷等作用。大量實驗研究表明[16-17]，山茱萸和山藥皆可保肝護腎、抗氧化、抗炎、抗腫瘤活性等。山藥總皂苷可通過調(diào)節(jié)Wnt 信號通路、TGF-β1/Smad信號通路降低尿素氮水平，緩解腎臟細胞受損[18]。故高頻中藥在一定程度上均能通過各自的藥理活性來改善高血壓所致的腎損傷。

治療高血壓早期腎損害的中藥藥性以平為主，高血壓早期腎損害根本病機以虛為主，用藥亦平，強壯補虛、健脾和胃，使機體維持“陰平陽秘”而不致病。藥味以甘、苦、辛為主，甘味補益、和緩，可發(fā)揮滋養(yǎng)和中、補益肝腎之功；苦味能泄、能堅，對于高血壓早期腎損害發(fā)病過程中出現(xiàn)“火、濕”致病因素者，發(fā)揮通泄、燥濕、瀉火存陰的作用；辛味發(fā)散、行氣血，具有祛風和行氣活血化瘀之效，對于高血壓早期腎損害發(fā)病過程中出現(xiàn)“風、瘀”致病因素者使用較多。性味結(jié)合，共奏祛邪不傷正，扶正不助邪之效。在歸經(jīng)方面以肝、脾、腎三經(jīng)為主，與歷代醫(yī)家認識相一致。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，二項關(guān)聯(lián)置信度最強的藥對是山藥-熟地黃、山茱萸-牡丹皮、山茱萸-熟地黃、澤瀉-牡丹皮、山藥-牡丹皮?，F(xiàn)代藥理學研究表明，熟地黃具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等作用，能夠減少蛋白尿，改善腎功能[19-20]。丹皮酚化合物可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕糖尿病腎病引起的腎臟細胞損傷[21-22]。Zhang 等[23]通過代謝組學發(fā)現(xiàn)腺苷誘發(fā)的慢性腎病大鼠經(jīng)山茱萸-熟地黃治療后血漿代謝紊亂明顯減輕。澤瀉常用于利尿、抗腎結(jié)石和抗腎炎治療，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和血壓以抗腎臟纖維化[24]。三項關(guān)聯(lián)置信度最強的前7 組是六味地黃丸合方，具有補腎之陰精的功效。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示得出，黃芪、丹參、茯苓、山藥、山茱萸、澤瀉、熟地黃之間的連線較粗，貢獻度較高，是治療高血壓早期腎損害的核心中藥組合。該組藥物由六味地黃丸化裁而成，體現(xiàn)了高血壓早期腎損害治療以固本為先。董月桂等[25]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸聯(lián)合奧美沙坦酯片能降低高血壓早期腎損害患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α 水平，減輕炎癥損傷，改善腎功能。

3.3 系統(tǒng)聚類分析

通過系統(tǒng)聚類共得到4 大聚類組合。C1 由六味地黃丸化裁而成，方中山藥、熟地黃、山茱萸同治肝脾腎；又加黃芪增強健脾和中之力；澤瀉利水滲濕；牡丹皮、丹參活血涼血、祛瘀而生新。共奏益腎扶正、泄?jié)峄鲋?，可用于高血壓早期腎損害兼有脾腎失養(yǎng)、濁瘀內(nèi)停之證。C2 寓有異功散之意，茯苓、甘草、白術(shù)尤善健脾祛濕；陳皮健脾助運，使補中有行，補而不滯。共奏益氣健脾、理氣化滯之功，用于高血壓早期腎損害兼有中焦脾虛氣滯者。C3 組合中的天麻、鉤藤、石決明平肝熄風，而石決明又可清熱明目，治療肝陽偏亢、肝風上擾所致的眩暈、頭痛等[26]；杜仲、桑寄生、淫羊藿可補益肝腎；川芎、牛膝合用通上達下，活血通絡(luò)；益母草則活血利水之力益著；當歸、生地黃活血補血涼血，補調(diào)相伍，通達腎絡(luò)，標本同治。共奏平肝熄風、補益肝腎之功，可用于高血壓早期腎損害兼有陰虛陽亢者，這與經(jīng)驗方天麻鉤藤飲治療本病的思路相一致[27-29]。C4 組合中的地龍、赤芍、枸杞子、紅花均能有效降低血壓。

綜上所述，本研究探討了各路醫(yī)家治療高血壓早期腎損害組方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥辨治高血壓早期腎損害提供新思路，發(fā)揮最大的中西醫(yī)協(xié)同治療作用。但由于本研究僅搜索了中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫自建庫至2021 年12 月所收錄的期刊論文，篩選文獻具有局限性，且多是臨床試驗類文獻，為使其更有臨床指導(dǎo)意義，需納入更多的醫(yī)案以資研究。同時本文篩選、分析得到的核心處方需進一步探討和驗證。