鄒媛婷，張健，王共明，井月欣,劉芳，嬌春娜，鐘靜詩，王藝欣

1(上海海洋大學(xué) 食品學(xué)院，上海，201306)2(山東省海洋資源與環(huán)境研究院，山東 煙臺，264006)

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品(以下簡稱“特醫(yī)食品”)，是指為滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或者特定疾病狀態(tài)人群對營養(yǎng)素或者膳食的特殊需要，專門加工配制而成的，且須在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師的指導(dǎo)下使用的配方食品，可單獨或者配合其他食品食用(GB 29922—2013《食品安全國家標準 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》)。對處于疾病狀態(tài)的人們來說，日常膳食已經(jīng)滿足不了生理及疾病康復(fù)對營養(yǎng)的需求，此時，特醫(yī)食品可以作為一種營養(yǎng)補充途徑，為特殊人群提供能量和營養(yǎng)支持。與普通膳食相比，特醫(yī)食品具有更高的能量密度、更合理的營養(yǎng)配比、更全面均衡的營養(yǎng)素，能顯著提高患者的整體健康水平，為疾病的治療和健康恢復(fù)提供良好的基礎(chǔ)[1]。隨著特醫(yī)食品的出現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)用特醫(yī)食品對臨床病人進行早期營養(yǎng)支持(術(shù)前和術(shù)后)，可以顯著地提高臨床治療效果、促進患者身體恢復(fù)，因此特醫(yī)食品受到越來越多的關(guān)注。

生物活性肽是一種長度約為2～20個氨基酸的短序列，是一類特殊的蛋白質(zhì)片段，其相對分子質(zhì)量為150～4 000 Da。這些氨基酸按照不同的組成和排序方式構(gòu)成了二肽及復(fù)雜的線形、環(huán)形結(jié)構(gòu)的肽，并在體內(nèi)發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能[2]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)位置、氨基酸組成和序列的不同，表現(xiàn)出不同的活性，包括抗氧化、抗癌、抗高血壓、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、降血栓、降膽固醇等[3]，還具有安全低毒、來源廣泛、分子質(zhì)量小更易于被機體消化吸收等優(yōu)點。目前，生物活性肽因具有作為合成藥物和功能性食品原料的巨大潛力，已成為當今世界生物醫(yī)學(xué)、功能性食品和其他領(lǐng)域的熱門研究課題。自2014年蛋白質(zhì)水解物及肽類被批準可作為非全營養(yǎng)配方食品中蛋白質(zhì)(氨基酸)組件的來源后，生物活性肽在特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品中應(yīng)用的研究逐漸增加。本文結(jié)合生物活性肽的理化性質(zhì)及特點，對其在胃腸功能障礙、癌癥、糖尿病、肌肉衰減等病人的營養(yǎng)干預(yù)方面的研究做了綜述，并探討了其應(yīng)用現(xiàn)狀，以期為生物活性肽在特定疾病狀態(tài)人群營養(yǎng)支持與產(chǎn)品開發(fā)中的應(yīng)用和研究提供參考。

1 特醫(yī)食品概述

1.1 特醫(yī)食品

特醫(yī)食品介于普通食品與藥品之間，不具備針對某種疾病的治療效果，但能改善患者們的營養(yǎng)狀況，為有特殊生理和營養(yǎng)需求的病人提供專門的營養(yǎng)支持。據(jù)統(tǒng)計，在21世紀，全球超過86%的康復(fù)中心和社區(qū)的住院患者或老年人面臨營養(yǎng)不良的風(fēng)險或問題[4]。營養(yǎng)不良常引起呼吸系統(tǒng)和心臟功能受損、傷口愈合延遲和并發(fā)癥增加，并導(dǎo)致住院時間延長、治療費用增加，最終造成病人在醫(yī)院發(fā)病甚至死亡。一項針對中國老年住院患者營養(yǎng)狀況的調(diào)查顯示，15%的住院患者存在明顯的營養(yǎng)不良、50%的住院患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險，若使用特醫(yī)食品的老年患者在出院后繼續(xù)食用特醫(yī)食品，與常規(guī)護理相比，其營養(yǎng)狀況可得到顯著改善[5]。隨著社會老齡化加劇，各類慢性非傳染性、退行性疾病發(fā)病率增加，僅依賴藥物途徑治療疾病是不夠的，時代的變化要求個體通過選擇健康的生活方式來預(yù)防疾病，并注重對疾病的早期治療[6]。因此，我國對特醫(yī)產(chǎn)品的需求必然越來越大。

1.2 特醫(yī)食品的分類

根據(jù)2013年頒布的《食品安全國家標準 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》(以下簡稱《通則》)。特醫(yī)食品可以分為3類：全營養(yǎng)、特定全營養(yǎng)和非全營養(yǎng)配方食品。

全營養(yǎng)配方食品以整蛋白、部分短肽或氨基酸為氮源、以單糖、雙糖或低聚糖為碳水化合物來源，脂肪多采用含亞油酸較高的植物油[1]，適用于需全面補充營養(yǎng)素且對特定營養(yǎng)素沒有特別要求的人群。非全營養(yǎng)配方食品是僅以某種或某類營養(yǎng)素為主的經(jīng)腸營養(yǎng)膳食，適用于需補充單一或部分營養(yǎng)素的人群?！锻▌t》中按產(chǎn)品組成特點將其分為5個類型，包括營養(yǎng)素組件、電解質(zhì)配方、增稠組件、流質(zhì)配方、氨基酸代謝障礙配方。營養(yǎng)素組件又分為蛋白質(zhì)(氨基酸)組件、脂肪(脂肪酸)組件、碳水化合物組件，必要時可將兩種或兩種以上組件構(gòu)成組件配方，以滿足患者的特殊需求。特定全營養(yǎng)配方食品依據(jù)特定疾病的病理生理變化對部分營養(yǎng)素進行了適當?shù)恼{(diào)整[7]，適用于特定疾病或醫(yī)學(xué)狀況下需全面補充營養(yǎng)素并對部分營養(yǎng)素有特別要求的人群。

多肽常作為蛋白質(zhì)來源添加到消化功能不佳、具有吞咽障礙等狀態(tài)病人使用的特醫(yī)食品中。主要開發(fā)為乳蛋白部分/深度水解嬰兒配方粉、非全營養(yǎng)配方營養(yǎng)素組件中的蛋白質(zhì)組件產(chǎn)品、特定疾病用特定全營養(yǎng)產(chǎn)品等。比如全營養(yǎng)中的雀巢小百肽全營養(yǎng)配方奶粉、安亦臣短肽粉；特定全營養(yǎng)中西安力邦臨床營養(yǎng)有限公司的立適康肝病全營養(yǎng)粉(肽+氨基酸配方)；營養(yǎng)素組件中，截至2021年11月，國內(nèi)已有浙江海正甦力康的伊能佳、廣州紐健的普柔汀、吉林麥孚的浦索、河北艾圣的諾葆平4款特殊醫(yī)學(xué)用途蛋白質(zhì)組件配方食品獲批。國外此類產(chǎn)品更加廣泛，包括達能紐迪希亞百普力系列中的百普素(短肽腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑)、紐荃星系列中的Infatrini Peptisorb(兒童營養(yǎng)代餐短肽配方奶粉)；雅培的安素等。

1.3 特醫(yī)食品的設(shè)計

特醫(yī)食品的制作包括研制需求分析、配方研究、工藝小試、工藝中試、穩(wěn)定性試驗、臨床試驗、注冊申報、生產(chǎn)許可及上市等流程，產(chǎn)品配方設(shè)計、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性試驗是產(chǎn)品研制的4個關(guān)鍵步驟[8]。產(chǎn)品配方可根據(jù)病人臨床需求、結(jié)合市場產(chǎn)品類型情況等確定生產(chǎn)類別，再根據(jù)相應(yīng)法規(guī)通則、產(chǎn)品本身性質(zhì)等確定主輔配料的種類、含量、來源；生產(chǎn)工藝則是確定劑型后，根據(jù)劑型(粉末及液體劑型、膏狀或凝膠狀劑型等)、科研數(shù)據(jù)等確定相應(yīng)的工藝流程與參數(shù)；質(zhì)量控制即要確保營養(yǎng)成分的穩(wěn)定、安全和有效，確保在不良貯存環(huán)境下、保質(zhì)期內(nèi)的穩(wěn)定性，確保各添加成分符合國標要求、生產(chǎn)符合生產(chǎn)要求；關(guān)于穩(wěn)定性試驗，具體可參考2017年修訂的《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究要求》(試行)，里面詳細介紹了產(chǎn)品應(yīng)當進行的影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的各項要求與規(guī)定。

我國特醫(yī)食品行業(yè)起步較晚，相關(guān)標準、規(guī)范也還在逐步完善，與國外相比，生產(chǎn)設(shè)備、科研技術(shù)、專業(yè)知識、專業(yè)人才儲備等方面均存在一定差距。目前國內(nèi)特醫(yī)食品市場中，國外產(chǎn)品居多，國內(nèi)產(chǎn)品較少、技術(shù)含量較低且仍以普通食品形式存在[9]。近年來特醫(yī)食品法規(guī)政策的相繼出臺，為特醫(yī)食品的生產(chǎn)、流通、銷售和監(jiān)管提供了相應(yīng)的法律依據(jù)，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《國民營養(yǎng)行動計劃(2017～2030年)》也明確提出要重視營養(yǎng)治療，相信特醫(yī)食品將迎來廣闊的產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間。

2 生物活性肽在特醫(yī)食品中的應(yīng)用研究

2.1 生物活性肽的特性及優(yōu)點

生物活性肽有多種活性，在飲食中適當添加活性肽不僅可以調(diào)節(jié)生理功能，還可以幫助個體預(yù)防疾病，減少對藥物治療的依賴從而降低全球醫(yī)療保健成本[6]，因此受到越來越多的關(guān)注。加上《通則》中也明確規(guī)定可將一種或多種氨基酸、蛋白質(zhì)水解物、肽類或優(yōu)質(zhì)的整蛋白作為蛋白質(zhì)來源，這為生物活性肽的應(yīng)用提供了大前提。生物活性肽作為特醫(yī)食品開發(fā)材料有較多優(yōu)點[10]：第一，肽比游離氨基酸和蛋白消化、吸收快，抗原性更低，對于胃腸功能損壞、有消化吸收障礙及蛋白質(zhì)過敏的病人，不僅能緩解營養(yǎng)物質(zhì)的丟失，還降低了過敏患者的超敏反應(yīng)；第二，肽有更好的加工特性，如吸濕性、乳化性、穩(wěn)定性、黏度、質(zhì)構(gòu)特性等，為生物活性肽特醫(yī)食品研制在劑型及工藝上的選擇上提供了更大靈活度；第三，肽具有包括抗血糖、抗氧化、抗癌等多種活性，一定程度上可起到調(diào)節(jié)疾病、輔助治療的作用，從而幫助病人更好地康復(fù)；第四，肽安全低毒，作為食物食用已有較長歷史，能很好符合特醫(yī)食品相關(guān)法規(guī)要求，其監(jiān)管嚴格程度僅次于藥品，高于普通食品和功能食品[5]；第五，肽來源廣泛，動物和海洋生物工業(yè)化加工產(chǎn)生中富含蛋白質(zhì)的殘渣可能成為可持續(xù)蛋白質(zhì)來源，促進水產(chǎn)品加工副產(chǎn)物的高值化利用[3]。

2.2 生物活性肽在特醫(yī)食品中的應(yīng)用

2.2.1 生物活性肽在腫瘤特醫(yī)食品中的應(yīng)用

癌癥患者由于腫瘤的消耗、阻礙進食及消化，治療副作用等，常表現(xiàn)為以體重下降為主要特征的營養(yǎng)不良，并由此引發(fā)一系列并發(fā)癥[11]。因此對患者進行營養(yǎng)補充至關(guān)重要。2015年4月發(fā)布的《通則》“問答”中也明確規(guī)定該類產(chǎn)品配方除調(diào)整與機體免疫功能相關(guān)的營養(yǎng)素含量外，還應(yīng)適當提高蛋白質(zhì)含量。研究人員發(fā)現(xiàn)用肽進行的臨床、動物、細胞營養(yǎng)干預(yù)試驗均使得病人體重增加、血清總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)水平增加；對癌細胞增殖抑制的活性也增加。肽主要通過調(diào)節(jié)癌細胞的釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)、癌癥相關(guān)信號通路及其轉(zhuǎn)錄因子的表達、調(diào)控炎癥因子釋放及提高體內(nèi)總蛋白水平等作用機制來發(fā)揮作用，如表1所示。

表1 生物活性肽在癌癥中的營養(yǎng)干預(yù)作用Table 1 Nutritional intervention of bioactive peptides in cancer

2.2.2 生物活性肽在胃腸疾病特醫(yī)食品中的應(yīng)用

胃腸疾病患者由于不能將營養(yǎng)物質(zhì)充分消化吸收，常伴隨著不同程度的營養(yǎng)不良[21]。特別是患有復(fù)雜疾病的嬰兒，對營養(yǎng)需求增加但自身消化吸收不良，嚴重阻礙其正常生長發(fā)育。研究表明，用生物活性肽營養(yǎng)制劑對臨床病人進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持(術(shù)前和術(shù)后)，能夠促進患者恢復(fù)健康、提高臨床治療效果。肽主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群、炎癥相關(guān)因子的表達及含量以及調(diào)控饑餓因子，從而促進吸收等機制來發(fā)揮作用。且給予腸道疾病患者短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑比給予整蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，營養(yǎng)支持效果更好，具體作用及機制如表2所示。

表2 生物活性肽在胃腸疾病中的營養(yǎng)干預(yù)作用Table 2 Nutritional intervention of bioactive peptides in gastrointestinal diseases

2.2.3 生物活性肽在糖尿病特醫(yī)食品中的應(yīng)用

糖尿病患者由于不健康飲食、內(nèi)分泌功能紊亂等，引發(fā)了糖、蛋白質(zhì)、脂肪等一系列的代謝紊亂，常表現(xiàn)為“三多一低”，即多飲、多食、多尿與體重下降[31]。臨床研究發(fā)現(xiàn)用肽對糖尿病臨床病人進行營養(yǎng)干預(yù)可顯示出對糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥管理的良好效果，動物或細胞實驗也表明生物活性肽可以通過抑制二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)抑制劑以及與碳水化合物代謝有關(guān)的關(guān)鍵酶，包括α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶而顯示出抗糖尿病作用。生物活性肽還通過降低進食欲望、延遲胃排空而增加飽腹感，幫助因肥胖引起II型糖尿病的病人控制飲食和減肥，具體作用及機制如表3所示。

表3 生物活性肽在糖尿病中的營養(yǎng)干預(yù)作用Table 3 Nutritional intervention of bioactive peptides in diabetes mellitus

2.2.4 生物活性肽在肌肉衰減綜合癥特醫(yī)食品中的應(yīng)用

肌肉衰減綜合征是一種隨著年齡增加以骨骼肌質(zhì)量、力量及功能下降為特征的綜合性退行性病癥[40]。常導(dǎo)致體重變輕、體型變小、行走困難、跌倒等，造成人們較差的生活質(zhì)量和較高死亡率。據(jù)統(tǒng)計，肌肉衰減綜合癥在65歲及以上的人群中患病率約為20%；而在80歲及以上的老年人中高達50%～60%。維生素D攝入減少或合成能力不足、運動量不足等均會導(dǎo)致肌肉及其功能喪失，而蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良是最主要的因素之一。所以建議老年人增加蛋白質(zhì)攝入量，特別是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入。最近的研究表明，使用特殊醫(yī)療目的的肌肉靶向食品(富含必需氨基酸，特別是亮氨酸、維生素D、鈣和乳清蛋白的混合物)可以改善肌肉質(zhì)量和力量[41]，肽主要通過提高肌肉蛋白質(zhì)合成速率、增加氨基酸含量等來發(fā)揮作用，其具體作用及機制如表4所示。

表4 生物活性肽在肌肉衰減綜合癥中的營養(yǎng)干預(yù)作用Table 4 Nutritional intervention of bioactive peptides in muscle decay syndrome

續(xù)表4

2.2.5 生物活性肽在其他特醫(yī)食品中的應(yīng)用

生物活性肽還通過清除自由基、減小細菌入侵與感染、減少炎癥反應(yīng)等促進傷口愈合，幫助創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)病人修復(fù)損傷的皮膚。宋淑亮等[49]研究發(fā)現(xiàn)從刺身中分離的海參肽能夠促進NIH/3T3細胞增殖、促進膠原蛋白的表達。李林等[50]發(fā)現(xiàn)海參膠原低聚肽能夠促進db/db II型糖尿病小鼠術(shù)后傷口的愈合。

另外，在面對新冠肺炎感染者嚴重的呼吸窘迫綜合征時，目前尚無針對嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2的特異性藥物和疫苗，補充營養(yǎng)應(yīng)該會有所幫助。研究表明，可以通過營養(yǎng)干預(yù)預(yù)防或改變疾病進程、改善呼吸功能，從而降低發(fā)病率和死亡率[51]。LUO等[52]發(fā)現(xiàn)小麥源α/ β -醇溶蛋白、燕麥源燕麥蛋白和不同來源的二磷酸核酮糖羧化酶小鏈是形成病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域有效結(jié)合物的良好蛋白源，鑒定出的寡肽序列可作為病毒抑制劑的先導(dǎo)化合物。BHULLAR等[53]發(fā)現(xiàn)多種生物活性肽可以減弱S蛋白與ACE-2受體結(jié)合的能力、能夠中和病毒的活性，可能作為一種有幫助的佐劑用于新冠肺炎的輔助治療。

3 總結(jié)與展望

作為一種新興活性成分，肽被廣泛應(yīng)用于功能制品和醫(yī)藥等領(lǐng)域。不同氨基酸組成、序列及結(jié)構(gòu)等賦予肽不同的生理活性，一定程度上可以對人體產(chǎn)生多種有益作用，如防治或延緩疾病的發(fā)生，并最終改善身體健康。已發(fā)表的試驗和研究也證明生物活性肽可能是特醫(yī)食品的一種重要原料。因此，生物活性肽理論上可以應(yīng)用于特醫(yī)食品，但諸多問題亟待解決。

首先，最具挑戰(zhàn)性的是肽攝入體內(nèi)后的生物利用度，確保不被胃腸道蛋白酶分解并在血液中持續(xù)存在發(fā)揮其生物活性的能力；其次，對肽的研究多集中于體外和動物研究，沒有大量可靠的人體數(shù)據(jù)來驗證在體外觀察到的機制和效應(yīng)，迫切需要更多的體內(nèi)研究來證明不同肽生物活性的有效性；最后，在實驗室非常有效的多肽提純步驟，在工業(yè)上用于大規(guī)模生產(chǎn)時，在實際操作上和經(jīng)濟上都是需要再完善的，并且從不同來源取得的肽通常伴有一定程度的異味、腥味，特別是水產(chǎn)品來源肽，直接食用會非常困難。目前主要通過微生物發(fā)酵、物理吸附與包埋、化學(xué)酸堿處理等方法除去產(chǎn)品的異味，常將兩種或兩種以上技術(shù)聯(lián)用，利用各種方法之間的互補和協(xié)同增效作用以獲得最佳的除腥效果。

另一方面，雖然特醫(yī)食品的作用和影響深遠，但我國公眾對特醫(yī)食品的認知水平仍處于較低狀態(tài)，絕大多數(shù)公民不知道特醫(yī)食品的存在，只有兒科、營養(yǎng)科和保健科的醫(yī)生相對熟知。加之相關(guān)法規(guī)與標準投放市場不久，從發(fā)布到真正實施需要一段過渡期；生產(chǎn)工藝與設(shè)備等與國外相比也均存在著一定差距，以至于一款特醫(yī)食品從研發(fā)到上市在資金、時間、科研等方面均需大量的投入，導(dǎo)致國內(nèi)特醫(yī)食品產(chǎn)品種類單一、加工技術(shù)落后、價格昂貴、患者可選擇性小等，在很多病人的營養(yǎng)治療中未能得到廣泛應(yīng)用。因此，提高產(chǎn)品品質(zhì)、提高認知、緊密結(jié)合臨床需求、優(yōu)化生產(chǎn)工藝流程，尋找更廣泛、價格低廉的優(yōu)質(zhì)替代源等都至關(guān)重要。

未來如何將特醫(yī)食品與生物活性肽結(jié)合還需要大量的基礎(chǔ)研究工作，可以確定的是需要更深入地了解病人的實際情況，以了解不同用戶群體的特點及需求；需要更多地研究肽在不同處理方式下的理化性質(zhì)、作為食品原料相關(guān)的加工參數(shù)，如質(zhì)構(gòu)性質(zhì)、流變學(xué)性質(zhì)等，從而實現(xiàn)對肽的定向改造，為有特殊需求的消費者創(chuàng)造出具有特定功能、營養(yǎng)和感官屬性的產(chǎn)品，以便將肽更好地應(yīng)用到食品工業(yè)、化妝品工業(yè)和醫(yī)藥等工業(yè)中。