艾海權(quán)，劉 晨，范思楊，臘曉琳，韓 銳

（1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心生殖醫(yī)學(xué)科,2新疆醫(yī)科大學(xué)，3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)前診斷科，烏魯木齊 830054）

體外受精-胚胎移植發(fā)展至今已經(jīng)歷40余年的歷程，目前已經(jīng)成為不孕癥治療的重要手段之一，控制性促超排卵是體外受精-胚胎移植的關(guān)鍵步驟之一。近年來，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，越來越多的促排卵方案被廣泛應(yīng)用于臨床，如最早作為超長方案的改良方案應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥的早卵泡期長方案，現(xiàn)如今被廣泛應(yīng)于卵巢儲(chǔ)備功能正常的不孕癥患者，取得了很好的實(shí)驗(yàn)室及臨床效果[1]，被越來越多生殖中心作為卵巢儲(chǔ)備功能正常的首選促排卵方案。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，仍然有部分卵巢儲(chǔ)備正常不孕癥患者經(jīng)首次卵泡期長方案助孕治療后未能取得活產(chǎn)，要求再次助孕，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心對(duì)此類患者改行拮抗劑方案促超排卵同樣取得了比較滿意的效果。本研究通過回顧性分析2020年3月1日至2021年9月30日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行助孕治療的卵巢儲(chǔ)備正常且首次早卵泡期長方案助孕失敗后改行拮抗劑方案助孕患者89例178新鮮周期臨床資料，采用自身前后對(duì)照研究比較兩種促超排卵方案的促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室和臨床結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2020年3月1日至2021年9月30日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行助孕治療的卵巢儲(chǔ)備正常且首次早卵泡期長方案助孕失敗后改行拮抗劑方案助孕患者89例178新鮮周期臨床資料，按照促排卵方案分為早卵泡期長方案組（A組）和拮抗劑方案組（B組）。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）卵巢儲(chǔ)備功能正常：月經(jīng)周期21～35 d，年齡≤38歲，抗苗勒氏管激素（AMH）1.1～3.6 ng/mL，促卵泡激素（FSH）<10 U/L，竇卵泡數(shù)量(AFC)>7個(gè)[2]。（2）至少經(jīng)歷兩次促超排卵，且第一次為卵泡期長方案促排后鮮胚或者凍胚移植均未取得活產(chǎn)，再次促排卵選擇拮抗劑方案促排卵。（3）兩次促超排卵間隔不超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）既往有多囊卵巢綜合征史或患有其他內(nèi)分泌疾??；（2）有明顯子宮內(nèi)膜異位癥或者宮腔形態(tài)異常的影響妊娠的器質(zhì)性病變；（3）輸卵管積水；（4）既往≥2次不良孕史。

1.2 促超排卵方案

1.2.1 早卵泡期長方案 通過檢查月經(jīng)第二天基礎(chǔ)內(nèi)分泌及B超了解卵巢大小、竇卵泡數(shù)目和盆腔情況，無異常后單次給予GnRH-a長效藥3.75 mg皮下注射降調(diào)節(jié)。降調(diào)后第31天返院查激素水平并B超了解卵巢大小、竇卵泡數(shù)目和盆腔情況，當(dāng)大部分卵泡直徑在5 mm左右，根據(jù)患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）個(gè)數(shù)、抗苗勒氏管激素（AMH）水平?jīng)Q定首次促性腺激素（Gn）用量。常規(guī)起始劑量為112.5～225 IU/mL，用藥4～5 d后返院B超監(jiān)測(cè)卵泡，根據(jù)卵泡大小及激素水平適時(shí)調(diào)整用藥。根據(jù)卵泡大小每日或隔日1次行B超監(jiān)測(cè)，當(dāng)至少有2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡≥18～20 mm時(shí)檢測(cè)血E2水平，決定是否停止注射Gn，并根據(jù)卵泡數(shù)量及血E2水平確定人絨毛膜促性腺素（HCG）扳機(jī)的用量。

1.2.2 拮抗劑方案 月經(jīng)周期第2天行B超檢查了解卵巢大小、竇卵泡數(shù)目和盆腔情況，以決定首次Gn的用量。月經(jīng)第3～4天開始應(yīng)用Gn促超排卵。用Gn第4天起B(yǎng)超監(jiān)測(cè)卵泡，根據(jù)卵泡大小及激素水平，增減Gn用量，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm或用Gn第6天起給予思澤凱0.125 mg或0.25 mg，每日1次皮下注射，抑制促黃體生成素（LH）峰，直至HCG日。根據(jù)卵泡大小每日或隔日1次行B超監(jiān)測(cè)，當(dāng)至少有2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡≥18 mm時(shí)檢測(cè)血E2水平，決定是否停止注射Gn，并根據(jù)卵泡數(shù)量及血E2水平確定扳機(jī)的用法、用量。因前次助孕失敗，再次促排卵拮抗劑方案扳機(jī)一般采用聯(lián)合扳機(jī)（達(dá)必佳0.2 mg+HCG 2 000～6 000 IU）。

1.3 關(guān)鍵環(huán)節(jié)操作所有患者取卵、胚胎培養(yǎng)、胚胎評(píng)分、胚胎移植及黃體支持均按照中心標(biāo)準(zhǔn)操作。卵泡期長方案采用常規(guī)黃體支持方案：取卵日開始每日黃體酮注射液60 mg肌注，同時(shí)地屈孕酮片10 mg口服，每日3次,移植日開始加用黃體酮凝膠陰塞，黃體酮注射液減為20 mg,每天肌注。拮抗劑方案因可能出現(xiàn)黃體功能不全[3]，鮮胚移植除常規(guī)黃體支持外加用達(dá)必佳0.1 mg，皮下注射3次（取卵后第6、8、10日）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPASS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，率及構(gòu)成比等計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般情況本研究納入89例患者178周期臨床資料，平均年齡（33.51±4.63）歲，不孕年限（4.21±1.75）年，BMI（22.13±3.52）kg/m2，基 礎(chǔ)FSH（7.16±2.64）IU/L，AMH（2.19±0.73）ng/mL，A組鮮胚移植和凍胚移植均未獲得活產(chǎn)，A、B兩組自身前后對(duì)照間隔均在1年內(nèi)。

2.2 促排卵過程參數(shù)比較A組患者平均Gn天數(shù)及平均Gn總量均高于B組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HCG日≥14 mm卵泡數(shù)及HCG日內(nèi)膜厚度A組略高于B組，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；HCG日E2水平及HCG日LH水平A組明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間促排卵過程參數(shù)比較詳見表1。

表1 兩組方案促排卵過程相關(guān)參數(shù)比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局參數(shù)比較A組獲卵數(shù)略高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組MII卵數(shù)、2PN數(shù)、D3可用胚胎數(shù)、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可用囊胚形成率及臨床妊娠率均明顯低于B組（P＜0.05）；A組周期取消率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局參數(shù)比較，見表2。

表2 兩組方案實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局參數(shù)比較

3 討論

卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估對(duì)于體外受精-胚胎移植的重要環(huán)節(jié)---超促排卵極為重要，也是繼年齡之后的另外一個(gè)非常重要的預(yù)測(cè)臨床妊娠率的重要指標(biāo)[4]，對(duì)于卵巢低反應(yīng)或者卵巢高反應(yīng)患者因其可能出現(xiàn)的不良結(jié)局，一直以來都受到臨床醫(yī)生的高度關(guān)注，但對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常的不孕癥患者可能關(guān)注較少，同時(shí)卵巢儲(chǔ)備正?；颊咭坏┏霈F(xiàn)非預(yù)期的不良結(jié)局，可能增加患者精神壓力，并降低對(duì)診療服務(wù)的滿意度，易于引發(fā)醫(yī)患矛盾。因此，臨床醫(yī)師對(duì)于這一類患者再次助孕方案選擇方面需更加謹(jǐn)慎，力爭(zhēng)取得更優(yōu)臨床結(jié)局，同時(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。

早卵泡期長方案最早作為超長方案的改良方案應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥促超排卵治療，之后于2014～2017年開始推廣應(yīng)用[1,6]。該方案在早卵泡期即月經(jīng)第2～3天單次給予長效GnRH-a 3.75 mg皮下注射進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)治療，與傳統(tǒng)黃體期長方案相比，該方案治療周期短，無需患者卵泡監(jiān)測(cè)或抽血確定黃體期再給予降調(diào)，既方便患者就醫(yī)也利于醫(yī)療工作安排，更加符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求[7]。同時(shí)早卵泡期長降調(diào)后患者長時(shí)間處于低雌激素狀態(tài)，可增加內(nèi)膜容受因子的表達(dá)而提高內(nèi)膜容受性，進(jìn)而改善不孕癥患者胚胎種植率及臨床妊娠率[8-9]。因此，本研究對(duì)89例卵巢儲(chǔ)備正常的不孕癥患者第一周期常規(guī)選擇早卵泡期長方案進(jìn)行治療。

拮抗劑方案促排后體內(nèi)雌激素達(dá)到一定水平，可能誘發(fā)內(nèi)源性的LH峰，此時(shí)給予GnRH拮抗劑，可減輕內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體產(chǎn)生的刺激作用，從而避免內(nèi)源性的LH峰出現(xiàn)而導(dǎo)致卵泡早排。GnRH拮抗劑半衰期短，可有效抑制垂體產(chǎn)生Gn，尤其是LH,使得卵巢對(duì)于Gn的反應(yīng)最佳。拮抗劑方案與降調(diào)方案相比促排時(shí)間短、Gn用量少，治療流程簡(jiǎn)單方便，因此同樣被作為促超排卵治療的常規(guī)方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，早卵泡期長方案（A組）失敗后改行拮抗劑方案（B組）后獲卵率并未見明顯增高，而是略少于長方案，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[5-6]。拮抗劑方案可能因?yàn)槲唇o予降調(diào)節(jié)治療，卵泡發(fā)育不齊，從而可能影響獲卵數(shù)目，同時(shí)也說明本研究改行拮抗劑方案并不是通過增加獲卵數(shù)而改善妊娠結(jié)局。在比較促排卵過程參數(shù)發(fā)現(xiàn)，A組HCG日E2水平及HCG日LH水平明顯低于B組,分析原因可能為垂體降調(diào)節(jié)過度抑制。有研究認(rèn)為垂體過度抑制可能導(dǎo)致卵巢對(duì)Gn的敏感性下降并出現(xiàn)反應(yīng)低下，從而導(dǎo)致卵泡發(fā)育不均，降低卵母細(xì)胞質(zhì)量及臨床妊娠率[10-12]。在實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局參數(shù)方面，A組MII卵數(shù)、2PN數(shù)、D3可用胚胎數(shù)、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可用囊胚形成率均明顯低于B組，說明改行拮抗劑方案可能改善了特定人群的卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量。

本研究中改行拮抗劑方案后均采用GnRH-a聯(lián)合HCG雙扳機(jī)，由于長方案給予降調(diào)節(jié)治療后垂體脫敏，一般只能給予HCG進(jìn)行扳機(jī)。近年來雙扳機(jī)廣泛應(yīng)用于非降調(diào)節(jié)方案，雙扳機(jī)在外源性補(bǔ)充HCG同時(shí)給予GnRH-a觸發(fā)內(nèi)源性LH。研究表明，GnRH-a與hCG聯(lián)合扳機(jī)可誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最終成熟，從而通過提高成熟卵母數(shù)、受精卵數(shù)而達(dá)到改善胚胎質(zhì)量并提高可用胚胎數(shù)量[13-14]。也有研究認(rèn)為，聯(lián)合扳機(jī)還會(huì)誘發(fā)內(nèi)源性LH，同時(shí)可促進(jìn)FSH分泌，內(nèi)源性FSH和LH釋放可促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，提高胚胎發(fā)育潛能，從而提高妊娠結(jié)局[11]。本研究中B組患者臨床妊娠率明顯高于A組。拮抗劑方案可能由于拮抗劑的應(yīng)用使得黃體功能受到一定影響，故本研究在B組胚胎移植后常規(guī)給予GnRH-a以支持黃體功能，可能對(duì)臨床妊娠率的提高有一定改善作用。

綜上所述，拮抗劑方案應(yīng)用于早卵泡期長方案助孕失敗但卵巢儲(chǔ)備正常的不孕癥患者，可減少Gn時(shí)間及Gn總量，是理想的替代方案，同時(shí)對(duì)此類特殊患者再次助孕治療時(shí)需加強(qiáng)對(duì)患者個(gè)體化的管控。