張廣聰，殷 杰*，陳伶俐，劉韜韜，董 玲，沈錫中,3

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

3.上海市肝病研究所，上海 200032

結(jié)外淋巴瘤最常見(jiàn)于消化道，占總病例數(shù)的30%～40%［1］。單形性親上皮腸道T 細(xì)胞淋巴 瘤（monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL），又稱(chēng)2 型腸病相關(guān)性T 細(xì)胞淋巴瘤，是一種少見(jiàn)具有高度侵襲性的外周T 細(xì)胞淋巴瘤，主要發(fā)生于亞洲［2］。MEITL 與乳糜瀉無(wú)相關(guān)性［2］。多個(gè)亞洲隊(duì)列研究［3-5］報(bào)道，該病好發(fā)于男性，診斷中位年齡約為50 歲。

MEITL 患者起病時(shí)通常無(wú)特異性癥狀，診斷非常困難。因胃腸道累及范圍及程度存在差異，MEITL 臨床表現(xiàn)不同，常見(jiàn)癥狀包括腹痛、腹瀉、惡性嘔吐等，也有部分患者合并有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等癥狀［5-6］。約一半的MEITL 患者因腸梗阻和腸穿孔所致的腹膜炎、感染性休克及多器官功能衰竭行急診手術(shù)［7］。該病患者若不治療可在幾個(gè)月內(nèi)死于小腸多發(fā)穿孔或出血［8］。由于該病預(yù)后較差，早期須與炎癥性腸病及其他侵襲性低的T 細(xì)胞增殖疾病相鑒別，以及時(shí)治療［9］。本研究回顧性分析了 MEITL 的臨床病理特征及預(yù)后，為MEITL 早診早治提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2014 年 1 月至 2021 年 3 月在我院診斷的所有MEITL 患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷明確；（2）有詳細(xì)完整的醫(yī)療記錄、病理報(bào)告及隨訪(fǎng)資料。本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（B2017-033R），所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床病理診斷依據(jù) 診斷分期依據(jù)CT 檢查、18F-PET/CT 及骨髓檢查評(píng)估，分期標(biāo)準(zhǔn)參照Lugano 胃腸道淋巴瘤分期系統(tǒng)［10］。采用免疫組織化學(xué)、原位雜交及T 細(xì)胞受體基因克隆重排檢測(cè)等方法分析腫瘤組織的病理情況；MEITL 的組織病理診斷經(jīng)兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專(zhuān)家審核。

1.3 預(yù)后分析 通過(guò)患者門(mén)診、住院病歷或電話(huà)隨訪(fǎng)其生存情況，包括無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期?？偵嫫谥笍募膊〈_診至死亡或觀(guān)察截止時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存期指疾病確診到疾病進(jìn)展的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 共入選7 例MEITL 患者，均為男性，中位診斷年齡為55（33～77）歲?；颊叻謩e收治于不同科室，包括普外科、消化科及感染科。所有患者均無(wú)乳糜瀉病史。7 例首發(fā)癥狀出現(xiàn)到確診時(shí)間間隔為 2 d～20 個(gè)月。MEITL 原發(fā)灶在空腸4 例、回腸2 例、胃和十二指腸1 例，5 例存在消化道多部位受累。胃腸道以外的結(jié)外侵犯包括肝臟1 例、脾臟1 例、肺2 例。3 例患者行骨髓穿刺檢查，示1 例淋巴瘤骨髓累及。5 例患者合并有發(fā)熱和體質(zhì)量減輕的B 癥狀，6 例患者合并小腸穿孔（表1）。4 例患者行PET/CT 檢查評(píng)估腫瘤分期；3 例患者行內(nèi)鏡檢查，包括胃腸鏡及雙氣囊小腸鏡，僅1 例患者通過(guò)胃鏡活檢確診。

表 1 MEITL 患者的臨床特征

2.2 組織病理特征 所有患者腫瘤組織中CD3 和CD8、T 細(xì)胞胞內(nèi)抗原1（TIA1）高表達(dá)，CD56在6 例患者的腫瘤組織強(qiáng)表達(dá)。原位雜交結(jié)果表明，EB 病毒編碼RNA（EBER）在所有腫瘤組織中均為陰性。1 例患者行T 細(xì)胞受體基因克隆重排檢查，結(jié)果呈陽(yáng)性。Ki-67 在腫瘤組織中高表達(dá)（30%～90%），可能與疾病活動(dòng)程度相關(guān)；1 例ⅡE 期患者腫瘤組織中Ki-67 表達(dá)約30%，從首發(fā)癥狀出現(xiàn)到確診間隔20 個(gè)月。圖1 示淋巴瘤細(xì)胞侵犯小腸黏膜及肌層的H-E 染色及部分免疫組化染色結(jié)果。

圖1 小腸黏膜內(nèi)廣泛浸潤(rùn)及肌層侵犯的淋巴瘤細(xì)胞

2.3 治療及預(yù)后 6 例患者接受外科手術(shù)治療。 4例因小腸穿孔及消化道出血施行急診手術(shù)，其中2例分別因再次消化道穿孔、小腸出血接受二次手術(shù)。小腸出血再次手術(shù)的患者于二次手術(shù)后4 d 死亡，死亡原因?yàn)榇罅扛骨怀鲅袄^發(fā)心肌梗死。

5 例患者接受化療，2 例患者因腸瘺及出血未接受化療。一線(xiàn)化療方案包括CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松），CHOP 聯(lián)合依托泊苷或西達(dá)本胺，GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）。一線(xiàn)化療后，1 例患者完全緩解，2 例患者部分緩解，2 例患者疾病進(jìn)展。2 例疾病進(jìn)展的患者后續(xù)接受GEMOX 聯(lián)合西達(dá)本胺方案化療；1 例完全緩解患者后續(xù)接受自體骨髓干細(xì)胞移植。

截至2021 年11 月9 日，2 例患者病情穩(wěn)定（分期ⅡE，未行急診手術(shù)，化療應(yīng)答），5 例患者死亡（4 例接受急診手術(shù)，4 例分期Ⅳ期）。3 例患者腫瘤無(wú)進(jìn)展期為1.0～7.4 個(gè)月，所有患者總生存期為4 d～12個(gè)月?；颊咧委熂邦A(yù)后總體情況見(jiàn)表2。

表 2 MEITL 患者治療及預(yù)后

3 討 論

MEITL 是一種罕見(jiàn)的起源于胃腸道的非霍奇金淋巴瘤，也是亞洲腸病相關(guān)性T 細(xì)胞淋巴瘤的主要亞型［3］。與1 型腸病相關(guān)性T 細(xì)胞淋巴瘤不同，研究并未發(fā)現(xiàn)MEITL 與乳糜瀉的相關(guān)性［3］。幽門(mén)螺旋桿菌感染及潰瘍性結(jié)腸炎所致的c-Met、MAPK及c-Myc 通路異?？赡軈⑴c MEITL 的發(fā)生［6］，但MEITL 發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

多個(gè)亞洲患者隊(duì)列分析［3,5,11］表明，MEITL 最常累及小腸，少數(shù)病例可累及胃和結(jié)腸。MEITL患者總體預(yù)后不佳，研究報(bào)道的中位總生存期為7～14.8 個(gè)月［5,8］。年輕、體力評(píng)分佳、Lugano 分期早、化療完全應(yīng)答及接受自體干細(xì)胞移植為生存相對(duì)良好的預(yù)測(cè)因子［5］。本研究中4 例患者診斷分期晚，總體預(yù)后差，截至隨訪(fǎng)日期5 例死亡，患者總生存期未超過(guò)12 個(gè)月。診斷分期晚和嚴(yán)重并發(fā)癥可能是本研究中患者預(yù)后不佳的主要因素。

多數(shù)MEITL 患者直至進(jìn)展期才會(huì)出現(xiàn)疾病特異性癥狀，導(dǎo)致診斷延遲，預(yù)后不佳。研究［5-6］顯示多數(shù)病例在診斷時(shí)已屬于晚期，并出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，不得不接受外科手術(shù)處理。本研究中4例患者并發(fā)小腸穿孔、出血及膿毒血癥誘發(fā)的急腹癥行急診手術(shù)；另2 例患者小腸穿孔后分別形成炎癥組織包裹及腸瘺，擇期手術(shù)處理。因此，加強(qiáng)對(duì)MEITL 的認(rèn)知，對(duì)出現(xiàn)消化道非特異性癥狀的患者盡早行影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查，可能有助于減少?lài)?yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

MEITL 特征性組織學(xué)表現(xiàn)為形態(tài)一致的中等大小T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)［12］。內(nèi)鏡活檢及外科切除是目前獲取病變組織的主要方法。多數(shù)隊(duì)列分析［5,8］證實(shí)了外科手術(shù)對(duì)MEITL 診斷的重要性?？紤]到MEITL 內(nèi)鏡下表現(xiàn)的非特異性，活檢對(duì)內(nèi)鏡下病理?yè)p害不明顯的MEITL 意義重大［13］。日本學(xué)者的回顧性病例分析［14］表明，內(nèi)鏡隨機(jī)活檢對(duì)評(píng)估MEITL 浸潤(rùn)程度、判斷特殊內(nèi)鏡表現(xiàn)及非腫瘤病變前驅(qū)期有重要幫助。內(nèi)鏡活檢有限樣本量影響其陽(yáng)性檢出率［15］。本研究中3 例患者行內(nèi)鏡檢查，只有1 例胃鏡活檢確診，另6 例患者通過(guò)外科手術(shù)確診。因此多部位的病變活檢及足夠樣本量對(duì)內(nèi)鏡診斷MEITL 至關(guān)重要。

T 細(xì)胞核內(nèi)巨核細(xì)胞關(guān)聯(lián)酪氨酸激酶、CD8 及CD56 廣泛表達(dá)也是MEITL 區(qū)別于1 型腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤的主要分子特征［12］。臨床病理特征分析［16］表明，MEITL 的γδT 細(xì)胞受體表達(dá)常見(jiàn)，這有助于將其與其他淋巴瘤鑒別。本研究患者腫瘤內(nèi)CD3、CD8、CD56 及 TIA1 強(qiáng)表達(dá)，而 EBER 均不表達(dá)，1 例患者T 細(xì)胞重排陽(yáng)性，與既往研究［4,11］相一致。另1 例患者初始診斷為克羅恩病，腸鏡隨訪(fǎng)病理提示消化道惰性T 細(xì)胞增殖紊亂性疾病，3 個(gè)月后患者因消化道穿孔行急診手術(shù)，術(shù)后病理確診為MEITL。因此，應(yīng)尋找新的診斷分子以早期診斷MEITL。近期研究［17］表明，NKp46 可作為MEITL 診斷及治療新靶點(diǎn)，有助于區(qū)分消化道T細(xì)胞淋巴增殖性疾病，但仍需大量研究驗(yàn)證NKp46在MEITL 早期診治中的有效性。

MEITL 目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療手段，主要采用外科手術(shù)、化療及自體干細(xì)胞移植。多項(xiàng)回顧性分析［5-6,18-19］表明，與未行自體干細(xì)胞移植患者相比，接受自體干細(xì)胞移植患者的5 年總生存率及無(wú)疾病進(jìn)展生存率顯著提高。成功的誘導(dǎo)治療是自體干細(xì)胞移植的先決條件，但受制于適宜的化療方案及良好身體狀態(tài)。目前應(yīng)用最多的CHOP 方案對(duì)MEITL 誘導(dǎo)緩解效果不佳［5］，因此亟需尋找更有效的誘導(dǎo)方案。有學(xué)者［3］發(fā)現(xiàn)，以L(fǎng)-門(mén)冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療完全緩解率要高于CHOP 方案；另有研究［20］報(bào)道，聚乙二醇門(mén)冬酰胺酶有助于誘導(dǎo)MEITL 緩解。西達(dá)本胺是我國(guó)自主研發(fā)的選擇性組蛋白去乙酰化抑制劑，主要應(yīng)用于難治性及復(fù)發(fā)性外周T 細(xì)胞淋巴瘤［21］。西達(dá)本胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可稍許提高M(jìn)EITL 患者生存獲益［22］。本研究中，3 例MEITL 患者采用西達(dá)本胺聯(lián)合方案，其中1 例至隨訪(fǎng)截止時(shí)病情穩(wěn)定。西達(dá)本胺及聚乙二醇門(mén)冬酰胺酶在MEITL 中的應(yīng)用效果尚待設(shè)計(jì)合理的多中心隨機(jī)前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，本研究表明，盡管內(nèi)鏡對(duì)MEITL診斷有重要價(jià)值，但當(dāng)內(nèi)鏡診斷存疑時(shí)，及時(shí)外科介入有助于盡早診斷。此外，MEITL 患者預(yù)后不良可能與診斷分期晚、嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)，而擇期手術(shù)、化療應(yīng)答好及接受自體干細(xì)胞移植能改善患者預(yù)后。近期SETD2、miRNAs-cMYC 循環(huán)、JAK-STAT 及G 蛋白偶聯(lián)受體通路調(diào)控等分子病理機(jī)制的研究可能有利于開(kāi)發(fā)MEITL 的診治新靶點(diǎn)［23-25］。但是本研究為單中心回顧性病例分析，病例數(shù)量有限，缺乏有效的預(yù)后分析因素，且MEITL 為罕見(jiàn)疾病，因此需要國(guó)內(nèi)外多中心合作開(kāi)展前瞻性研究以評(píng)估MEITL 有效治療方案及分析預(yù)后相關(guān)影響因素。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。