王錦秀，王劍濤，胡 月，王新茹，任姣 ，王 崟，張玉兔，周厚廣

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（華山），上海 200040

全國第7 次人口普查數(shù)據(jù)顯示，目前我國60歲及以上人口有2.64 億，占總?cè)丝诘?8.7%，該比例較2010 年升高5.44%，人口老齡化程度進一步加重［1］。癡呆作為老年人最常見的公共健康問題之一，其發(fā)病率正隨著老齡化程度的加劇而不斷上升。有研究［2］認為，2050 年全球癡呆患者將增至1.39 億。

認知障礙包括輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆。MCI 是介于認知功能正常和癡呆間的一種過渡狀態(tài)，患者出現(xiàn)記憶力或其他方面認知功能的進行性減退，但不影響正常生活［3］。MCI 患者認知功能進一步減退，則進展為癡呆。一項meta 分析［4］發(fā)現(xiàn)，有38%的MCI 患者在隨訪5 年或更長時間后確診為癡呆。2020 年一項橫斷面研究［5］顯示，目前我國60 歲及以上人群中有1 507 萬例癡呆患者，其中983 萬例（65.2%）患者為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）。而 主 觀 認 知 下 降（subjective cognitive decline，SCD）者發(fā)生 MCI 及 AD 的風(fēng)險較高［6］。SCD 指個體的主觀自我認知能力下降，但神經(jīng)心理測驗未見明顯異常，介于認知功能正常及MCI 之間，可能與非神經(jīng)退行性原因有關(guān)，如抑郁、焦慮、某些人格特征改變或身體健康狀況惡化［6］。

老齡化的加劇同時也使老年人心理疾病發(fā)病率升高。全球約15%的老年人存在心理健康問題［7］，其中抑郁和焦慮的發(fā)生率較高且易被忽視，嚴重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量，同時易導(dǎo)致老年人自殺及死亡。抑郁是老年人神經(jīng)認知功能下降的危險因素之一［8］。然而，目前老年認知障礙患者焦慮、抑郁發(fā)生率及相關(guān)影響因素的研究仍較少。因此，本研究對老年認知障礙患者是否存在抑郁和焦慮進行評估，并分析相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科門診主訴存在記憶力下降的可疑老年認知障礙患者。納入標椎：（1）年齡≥60 歲；（2）聽力、視力、語言表達能力基本正常；（3）既往診療記錄提示無明確精神疾病病史，未服用治療精神疾病的相關(guān)藥物；（4）能夠配合量表評估，并簽署知情同意書。排除標準：（1）患有腦、心、肺、肝、腎等重大疾病，生命體征不穩(wěn)定；（2）合并惡性腫瘤，預(yù)期壽命不足1 年；（3）上述臨床數(shù)據(jù)和檢驗結(jié)果不完整；（4）其他不適合參于本研究患者。

共納入242 例可疑老年認知障礙患者，其中非認知障礙組（n=37）、輕度認知障礙組（MCI組，n=62）、癡呆組（n=143）。癡呆組包括阿爾茨海默病123 例、額顳葉癡呆 1 例、路易體癡呆9例、血管性癡呆3 例、帕金森病癡呆3 例、不明原因癡呆4 例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準（KY2018-250）。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)評估 采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）、 蒙 特利 爾 認 知 評 估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表、患者健康問卷抑郁癥狀群量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和廣泛性焦慮障礙量表 7（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）等進行神經(jīng)心理學(xué)評估

MMSE 是臨床評估患者認知功能的最常用量表，最早由Folstein 等［9］在 1975 年編制完成，版本眾多。采用Katzman 等［10］修訂而成的上海版本評估患者認知水平。該量表包括定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力、語言能力及視覺空間能力等，共30 個問題，總分30 分。該量表中癡呆分界值根據(jù)教育水平確定：文盲組≤17 分，小學(xué)組≤20 分，初中或以上組≤24 分；MCI 分界值（初中及以上文化）：25～26 分。MoCA 最早由Nasreddine 制定，對MCI 的篩查靈敏度較MMSE高，為臨床快速篩查MCI 的主要量表［11］。采用北京版診斷MCI（根據(jù)教育水平確定）：文盲≤13 分，小學(xué)≤19 分，初中及以上≤24 分［12］。

PHQ-9［13］為基于美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手 冊 第 4 版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）診斷標準制定而成的簡便、有效的抑郁障礙自評量表，在抑郁癥的輔助診斷和嚴重程度評估方面有良好的信度和效度，每個項目0～3 分，總分0～27 分。評分標準：0 分，完全不會發(fā)生或出現(xiàn)；3 分，幾乎每天都會發(fā)生或出現(xiàn)。分值越高，提示抑郁狀態(tài)越明顯：輕度抑郁，6～9 分；中度抑郁，10～14 分；重度抑郁，15～21 分；極重度抑郁，22～27 分。GAD-7［14］由 7 個項目組成，每個項目0～3 分，總分0～21 分。評分標準：0 分，完全不會；3 分，幾乎每天都會發(fā)生或出現(xiàn)。分值越高，提示焦慮狀態(tài)越明顯：輕度焦慮，6～9 分；中度焦慮，10～14 分；重度焦慮，15～21 分。

1.3 生化指標及相關(guān)診斷標準 進行認知障礙相關(guān)生化指標檢測，包括甲狀腺功能指標、梅毒螺旋體和人免疫缺陷病毒血清標志物、血同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、葉酸、維生素B12、自身免疫性腦炎抗體、阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋 白（Alzheimer-associated neurofilament protein，AD7c-NTP）等。

成人甲狀腺功能減退癥（甲減；有相應(yīng)癥狀和體征）：血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升 高，總甲狀腺 素（total thyroxine，TT4）、游離 甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）降低，診斷為原發(fā)性甲減。血清TSH 增高，TT4、FT4 和總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）正常，診斷為為亞臨床甲減。血清TSH 減低或正常，TT4、FT4 降低，考慮中樞性甲減，需進一步排查垂體和下丘腦病變。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）陽性，考慮自身免疫性甲狀腺炎。

成人甲狀腺功能亢進癥（甲亢）：（1）高代謝癥狀和體征；（2）甲狀腺腫大；（3）血清甲狀腺激素水平升高，TSH 水平降低。具備以上3項，并除外非甲亢性甲狀腺毒癥，即可確診甲亢。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料根據(jù)正態(tài)性、方差齊性與否以x±s 或M（P25，P75）表示，分類資料以n(%)表示。3 組間計量資料的比較采用單因素ANOVA 檢驗或非參數(shù)檢驗；3 組間分類資料的比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher 確切概率法。對于差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進行兩兩比較，計量資料采用獨立樣本t 檢驗或非參數(shù)檢驗，分類資料采用Pearson 卡方檢驗或Fisher 確切概率法。采用無序多分類logistic回歸分析老年認知障礙患者抑郁、焦慮評分與認知功能之間的相關(guān)性。檢驗水準（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評估 結(jié)果（表1、表2）顯示：3 組人群性別、受教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義，年齡、MMSE、MoCA、PHQ-9 及GAD-7 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩兩組間MMSE、MoCA 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；癡呆組及MCI 組PHQ-9、GAD-7 評分高于非認知障礙組（P＜0.01）。結(jié)果（表3、表4）顯示：3 組人群間重度抑郁和中、重度焦慮檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；癡呆組抑郁和焦慮檢出率均高于非認知障礙組（P＜0.05）。

表1 3 組人群一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評分比較

表2 3 組人群一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評分兩兩比較

表3 3 組人群抑郁和焦慮檢出率比較

表4 3 組人群抑郁和焦慮檢出率兩兩比較

2.2 生化指標及甲狀腺功能 結(jié)果（表5、表6）顯示：3 組間HCY、葉酸水平及異常率，AD7c-NTP 異常率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3 組間維生素B12 水平及異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MCI 組和癡呆組HCY 水平高于非認知障礙組（P＜0.001），癡呆組HCY 異常率高于非認知障礙組和MCI 組（P＜0.01）；MCI 組和癡呆組葉酸水平低于非認知障礙組（P＜0.01），MCI 組葉酸異常率低于非認知障礙組（P＜0.05）；癡呆組AD7c-NTP 異常率高于非認知障礙組（P＜0.05）。癡呆組患者快速血漿反應(yīng)素試驗（rapid plasma reagin，RPR）陽性 1 例（0.7%）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（treponema pallidum particle agglutination assay，TPPA）陽 性 2 例（1.4%）、甲減4 例（2.8%），非認知障礙組谷氨酸脫羧酶（GAD）陽性1 例（2.7%）；3 組間甲狀腺功能、梅毒/艾滋病血清標志物、GAD 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 3 組人群認知障礙相關(guān)生化指標檢測結(jié)果及甲狀腺功能

表6 3 組人群認知障礙相關(guān)臨床生化指標兩兩比較

2.3 無序多分類多元logistic 回歸分析認知障礙影響因素 結(jié)果（表7、表8）顯示：以非認知障礙組為參照，年齡和GAD-7 評分增加為MCI 發(fā)生的危險因素（P＜0.05），年齡增加、HCY 水平升高、PHQ-9 評分增加和GAD-7 評分增加為癡呆發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。以MCI 組為參照，GAD-7評分增加為癡呆發(fā)生的危險因素（P=0.020）。

表7 無序多分類logistic 回歸分析（以非認知障礙組為參照）

表8 無序多分類logistic 回歸分析（以MCI 組為參照）

3 討 論

目前癡呆的發(fā)病原因尚未完全明確，可能與遺傳及環(huán)境因素相關(guān)?！栋V呆癥預(yù)防、干預(yù)和護理：柳葉刀委員會2020 年報告》［15］中列出了12 個可改變的潛在癡呆相關(guān)風(fēng)險因素，包括教育水平不足、高血壓、聽力障礙、吸煙、肥胖、抑郁、體育活動缺乏、糖尿病、社交接觸少、過度飲酒、創(chuàng)傷性腦損傷和空氣污染，同時指出這12 個風(fēng)險因素相關(guān)的癡呆癥在全球占40%。現(xiàn)有的藥物不能逆轉(zhuǎn)癡呆的發(fā)生發(fā)展，對于存在癡呆潛在風(fēng)險的人群，可從這些方面進行預(yù)防和干預(yù)。李仙等［16］發(fā)現(xiàn)，認知障礙是抑郁癥患者在緩解期內(nèi)社會功能不能完全恢復(fù)的主要因素。而Gotlib 等［8］發(fā)現(xiàn)，抑郁是老年人神經(jīng)認知功能的危險因素之一。由此可見抑郁與認知障礙之間存在互相影響關(guān)系，但目前認知障礙患者的抑郁和焦慮與其認知水平相關(guān)性研究較少。

3.1 癡呆發(fā)生情況 本研究以復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科門診患者為目標人群，發(fā)現(xiàn)143 例癡呆患者中有阿爾茨海默病123 例（86.0%）、路易體癡呆9 例（6.3%）、血管性癡呆3 例（2.1%）。2020 年我國一項針對60 歲及以上成年人的調(diào)查研究［5］發(fā)現(xiàn)，該人群中癡呆患者有1 507 萬，其中阿爾茨海默病983 萬（65.2%），血管性癡呆392 萬（26.0%），其他癡呆132 萬例（8.4%）。本研究癡呆類型比例與該研究有一定差異，主要原因可能為研究對象的來源及樣本量不同，本研究對象主要來源于門診可疑認知功能障礙的老年人群而非普通的社區(qū)老年人群，且本研究樣本量相對少。

3.2 抑郁、焦慮發(fā)生情況 本研究以PHQ-9、GAD-7 量表評分≥6 分評估抑郁或焦慮，其中非認知障礙組抑郁和焦慮檢出率分別為32.4%和27.0%，MCI 組抑郁和焦慮檢查率分別為48.4%和38.7%，癡呆組抑郁和焦慮檢出率分別為57.3%和50.3%。本研究發(fā)現(xiàn)，癡呆組抑郁和焦慮的檢出率高于非認知障礙組（P＜0.05），提示老年認知障礙患者合并抑郁和（或）焦慮的發(fā)生率高于非認知障礙人群。以往研究表明，我國中老年人群抑郁發(fā)生率約為38.41%［17］，焦慮癥檢出率為12.15%［18］。本研究與此有一定差異，主要原因可能在于上述研究對象為社區(qū)老年人群，而本研究目標群體為門診可疑老年認知障礙患者。同時，老年醫(yī)學(xué)科門診患者常伴有基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，更易發(fā)生抑郁、焦慮等情緒障礙。由此可見，老年人常存在心理健康問題，而認知功能減退患者合并抑郁和焦慮情緒的可能性更大，提示老年醫(yī)學(xué)門診須關(guān)注患者抑郁、焦慮等心理問題。

3.3 認知障礙危險因素 本研究中，3 組人群性別、受教育年限、甲狀腺功能、梅毒螺旋體和人免疫缺陷病毒血清標志物、維生素B12、自身免疫性腦炎抗體、AD7c-NTP 水平等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而年齡、葉酸和HCY 水平、PHQ-9 及GAD-7評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），HCY、葉酸和AD7c-NTP 異常率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，MCI 組和癡呆組HCY 水平均高于非認知障礙組（P＜0.001），癡呆組HCY 異常率高于非認知障礙組和MCI 組（P＜0.01）；MCI 組和癡呆組葉酸水平均較非認知障礙組降低（P＜0.01），MCI 組葉酸異常率低于非認知障礙組（P=0.015）；癡呆組AD7c-NTP 異常率明顯高于非認知障礙組（P=0.016）。

國外一項研究［19］也指出，阿爾茨海默病患者比例隨年齡增長而增加，在65～74 歲人群中占3%，75～84 歲人群中占17%，而85 歲及以上人群中則占32%。但是，年齡增長本身并不足以導(dǎo)致阿爾茨海默?。?0］，在年齡增長基礎(chǔ)上，相關(guān)危險因素的存在使認知障礙發(fā)生風(fēng)險不斷增加。葉酸是人體不可或缺的營養(yǎng)成分之一，通過參與神經(jīng)元損傷修復(fù)來參與維持大腦正常的功能，并與維生素B12 和 B6 共同參與 HCY 的代謝［21］。有研究［22］表明，阿爾茨海默患者血漿HCY水平普遍異常升高，血漿HCY 可能是患者發(fā)生認知功能障礙的獨立危險因素。

本研究以認知分組為因變量，年齡、HCY 水平、葉酸水平、PHQ-9、GAD-7 評分為協(xié)變量進行無序多分類logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以非認知障礙組為參照時，年齡和GAD-7 評分增加使MCI 發(fā)生風(fēng)險增加；年齡、PHQ-9 和GAD-7 評分增加和HCY 水平升高可使癡呆的發(fā)生風(fēng)險增加；以MCI 組為參照時，GAD-7 評分增加導(dǎo)致癡呆發(fā)生風(fēng)險增加。本研究中以MCI 組為參照時，未發(fā)現(xiàn)PHQ-9 評分增加使癡呆發(fā)生風(fēng)險增加的作用，提示老年人隨著認知功能的下降，相較于抑郁，更易發(fā)生焦慮，但也可能與本研究樣本量較小相關(guān)。

3.4 本研究局限性 本研究存在一定的局限性：（1）研究對象為老年醫(yī)學(xué)科門診患者，病例來源較為單一；（2）各組間樣本量存在一定差異；（3）雖然PHQ-9、GAD-7 自評量表操作簡單，患者依從性好，但患者在有限的門診就診時間內(nèi)真實情緒的反應(yīng)可能不如應(yīng)用復(fù)雜量表時準確；（4）本研究為橫斷面研究，缺乏抑郁、焦慮評分與老年認知障礙患者認知功能之間相關(guān)性的長期隨訪數(shù)據(jù)。在接下來的研究中，研究者將擴大研究對象來源，增加樣本量，并對入組患者的認知功能及抑郁、焦慮水平進行動態(tài)觀察隨訪，探討老年認知障礙人群中抑郁和焦慮情緒的發(fā)展狀況，并進一步分析和驗證老年認知障礙患者抑郁和焦慮評估價值及其相關(guān)影響因素。

綜上所述，本研究顯示，高齡為老年認知功能減退的主要危險因素之一，HCY 水平升高、葉酸水平降低及AD7c-NTP 降低也可導(dǎo)致老年患者認知水平下降，而癡呆患者抑郁和焦慮評分明顯高于非認知障礙組，表明老年認知障礙患者易伴發(fā)抑郁、焦慮等不良情緒，提示認知水平，抑郁、焦慮，年齡，以及HCY、葉酸水平之間可能存在一定的內(nèi)在相關(guān)性。本研究表明，老年醫(yī)學(xué)科門診醫(yī)師在接診可疑老年認知障礙患者時，除對患者的認知功能進行評估外，還須注重評估其是否存在抑郁和焦慮情緒；對存在抑郁、焦慮的患者及時進行心理疏導(dǎo)或藥物干預(yù)，以改善患者的生活質(zhì)量，進而糾正負面情緒對其認知功能的影響。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。