胡靜，孟凡鈺，王彬，李雪麗，張琳，莊朋偉（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津市中藥藥理學(xué)重點實驗室，天津 301617）

原發(fā)性痛經(jīng)是青春期女性的常見病和多發(fā)病，常伴隨痙攣性、陣發(fā)性疼痛，臨床常用非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療，其中布洛芬（IBU）最為常用，盡管治療效果顯著，但布洛芬引起胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險不容忽視。臨床調(diào)查顯示，定期服用治療劑量布洛芬的人發(fā)生消化道出血的可能性是不服用的3倍[1-2]。中藥也常用于痛經(jīng)的治療，如由當(dāng)歸、延胡索、干姜組成的玄歸滴丸，具有溫經(jīng)散寒、化瘀止痛功效，可用于治療寒凝血瘀引起的經(jīng)期小腹疼痛，伴月經(jīng)量少、有血塊、畏寒肢涼等癥狀[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)玄歸滴丸的有效成分可以有效降低子宮縮宮素受體的表達[5]，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用[6]，且文獻報道玄歸止痛滴丸對大鼠、小鼠均無明顯的急性、長期毒性作用[7]。但中藥往往存在起效慢、作用緩和等缺點，因此中西藥聯(lián)合應(yīng)用在臨床防病治病過程中展現(xiàn)了巨大優(yōu)勢?；谏鲜鰡栴}，從中西藥聯(lián)合應(yīng)用出發(fā)，通過比較玄歸滴丸、布洛芬與聯(lián)合用藥在鎮(zhèn)痛效果、縮宮素致小鼠扭體反應(yīng)、離體子宮平滑肌收縮的抑制作用，明確聯(lián)合用藥與單獨用藥治療痛經(jīng)作用的優(yōu)勢與特點，通過比較玄歸滴丸、布洛芬和聯(lián)合用藥對腸道出血風(fēng)險的安全性，明確聯(lián)合用藥是否具有降低NSAIDs腸道出血風(fēng)險的潛在作用，為臨床中西藥聯(lián)合應(yīng)用、增效減毒提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料

1.1 實驗動物

ICR小鼠，雌性，體質(zhì)量（20±2）g；SD大鼠，雌性，體質(zhì)量（200±10）g [北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（京）2016-0006]。飼養(yǎng)于天津中醫(yī)藥大學(xué)動物中心動物屏障系統(tǒng)，溫度20～26℃，相對濕度40%～70%，氣壓恒定，晝夜12 h交替。

1.2 試藥

玄歸滴丸（天津中新藥業(yè)第六中藥廠，批號：609002，每丸40 mg）；布洛芬（福建太平洋制藥有限公司，批號：190317、201216，規(guī)格：0.3 g）；縮宮素注射液（上海全宇生物科技動物藥業(yè)有限公司，批號：200407）；苯甲酸雌二醇注射液（寧波第二激素廠，批號：200804）；醋酸地塞米松（天津力生制藥股份有限公司，批號：1710043）；4%組織固定液（Solarbio，P1110）；Eastep Super 總RNA提取試劑盒（上海普洛麥格生物產(chǎn)品有限公司）；FastKing gDNA Dispelling RT SuperMix、SuperReal PerMix Puls（SYBR Green）（天根生化科技北京有限公司）；引物委托上海生工生物工程股份有限公司合成。

1.3 儀器

熱板儀（淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司）；DZKW-D-2電熱恒溫水浴鍋（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）；張力換能器（規(guī)格：0～50 g；批號：MLTF050/ST）；分析天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司天平儀器廠）；離心機（Eppendorf 5424R，made in Germany）；Scientz-48L冷凍型高通量組織研磨器（寧波新芝生物科技股份有限公司）；核酸分析儀（基因有限公司，NanoDrop One）；PCR擴增儀（Bio-rad T100 Thermal Cycler）；實時熒光定量PCR儀（Bio-rad CFX96 Real-time System）。

2 方法

2.1 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬的藥效作用

2.1.1 對小鼠鎮(zhèn)痛效果的影響 智能熱板儀的溫度調(diào)節(jié)為（50±0.5）℃，ICR小鼠置于智能熱板儀上，小鼠足底在接觸熱板至因痛出現(xiàn)舔后足的時間定為痛閾值。篩選反應(yīng)潛伏期在10～30 s內(nèi)的合格小鼠48只，隨機分為6組，正常對照組，玄歸滴丸組（4倍臨床等效劑量，624 mg·kg－1），布洛芬高劑量組（200 mg·kg－1），布洛芬低劑量組（100 mg·kg－1），聯(lián)合用藥高劑量組（布洛芬200 mg·kg－1＋玄歸滴丸624 mg·kg－1），聯(lián)合用藥低劑量組（布洛芬100 mg·kg－1＋玄歸滴丸624 mg·kg－1），每組8只。預(yù)先測試小鼠痛閾值，連續(xù)灌胃給藥3 d，末次給藥后，分別測定給藥后0、0.25、0.5、1、2 h各小鼠的痛閾兩次，比較各組給藥后不同時間點痛閾值差異。

2.1.2 對縮宮素所致小鼠痛經(jīng)的影響 將48只小鼠隨機分成6組，正常對照組、模型組、玄歸滴丸組、布洛芬高劑量組、布洛芬低劑量組、聯(lián)合用藥低劑量組。灌胃給予相應(yīng)藥物（劑量同“2.1.1”項下）連續(xù)7 d，同時第5、6日腹腔注射苯甲酸雌二醇20 mg·kg－1（0.1 mL/10 g），第7日灌胃給藥30 min后，腹腔注射縮宮素（0.1 mL·10 g－1）。測定并記錄注射縮宮素后30 min內(nèi)小鼠的扭體次數(shù)、扭體潛伏期。觀察結(jié)束后，處死并解剖小鼠取子宮，精確取各組動物同側(cè)同位段的新鮮子宮，生理鹽水沖洗2次，拭干，稱取子宮的質(zhì)量，計算子宮系數(shù)[子宮系數(shù)（%）＝子宮質(zhì)量/體質(zhì)量×100%]，取另一側(cè)子宮置于4%組織固定液中固定，進行石蠟包埋，HE染色，分析各組之間的病理差異。

2.1.3 對大鼠離體子宮平滑肌的影響 取未孕健康雌性SD大鼠，于實驗前24 h腹腔注射苯甲酸雌二醇（2 mg·kg－1），以增加子宮平滑肌對藥物的敏感性。迅速剖腹，取出子宮，立即置于盛有臺式液的玻璃皿中。取一側(cè)子宮的中段1 cm，輕柔剝離結(jié)締組織和脂肪組織，一端固定于盛有臺式液45 mL的麥氏浴槽的鉤上；另一端與張力換能器相連，下為（37±1）℃的恒溫浴箱。進入LabChart生物信號采集系統(tǒng)，選擇張力通道，待標本穩(wěn)定后，在浴槽中加入縮宮素0.2 mL，誘發(fā)子宮平滑肌痙攣性收縮。

將大鼠隨機分為4組，正常對照組，玄歸滴丸組（0.3789 mg·mL－1，試藥均為蒸餾水配制），布洛芬高劑量組（0.1754 mg·mL－1），聯(lián)合用藥低劑量組（0.5495 mg·mL－1）。加入縮宮素15 min后，從麥氏浴槽上方加入各組受試液0.4 mL，觀察并記錄10 min時子宮收縮幅度（最大值）和頻率變化。記錄離體子宮平滑肌收縮頻率、收縮張力，計算離體子宮活動力，分析聯(lián)合用藥后對子宮痙攣性收縮的影響（子宮活動力＝子宮平均收縮張力×子宮收縮頻率）。

2.2 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對腸道出血風(fēng)險的影響

2.2.1 分組及給藥 ICR小鼠60只，依據(jù)文獻方法[8]和前期預(yù)實驗結(jié)果，隨機分為5組，分別為正常對照組、玄歸滴丸組、布洛芬高劑量組、布洛芬低劑量組、聯(lián)合用藥低劑量組，受試藥物以蒸餾水為溶劑配制成對應(yīng)濃度的混懸液。各組小鼠腹腔注射地塞米松（75 mg·kg－1）連續(xù)4 d，最后一次注射地塞米松1 h后各組小鼠灌胃給予相應(yīng)藥物（劑量同“2.1.1”項下）。給藥8 h后處死小鼠，分離出整個腸道，觀察腸道是否有出血點。取小鼠部分結(jié)腸病變組織，在4%組織固定液中固定，石蠟包埋，HE染色，分析各組之間的病理差異。

2.2.2 腸道組織生化指標檢測 按照試劑盒要求提取小鼠結(jié)腸病變組織樣本中的RNA，利用核酸分析儀檢測總RNA的濃度，對RNA進行反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，以cDNA為模板進行RT-qPCR反應(yīng)，擴增條件如下：95℃預(yù)變性15 min；95℃變性10 s，60℃退火30 s，循環(huán)反應(yīng)40次；循環(huán)完成后，將溫度升至95℃，持續(xù)30 s，然后升至65℃，持續(xù)5 s，最后加熱至95℃。以GADPH作為內(nèi)參，使用2－ΔΔCt方法進行數(shù)據(jù)的相對定量分析，比較各組炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達的差異。內(nèi)參與目的基因引物序列如表1所示。

表1 引物序列Tab 1 Primer sequence

2.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用±s表示，實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.0.2統(tǒng)計軟件進行單因素方差分析，多組間兩兩比較進行多重比較t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 對小鼠痛閾值的影響

如圖1所示，正常對照組各個時間點及各組0 h痛闊值均無顯著差異；與正常對照組相比，玄歸滴丸給藥后0.5 h、1 h痛閾值顯著升高（P＜0.01），其他各組給藥后各時間點痛閾值均顯著升高（P＜0.05，P＜0.01），并且聯(lián)合用藥低劑量組與布洛芬高劑量組相比，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示玄歸滴丸與布洛芬聯(lián)合用藥提高了痛閾值。

圖1 玄歸滴丸與布洛芬鎮(zhèn)痛效果比較研究（ ±s，n＝8）Fig 1 Analgesic effect of XGDP and IBU（ ±s，n＝8）

3.2 對縮宮素所致小鼠痛經(jīng)模型的影響

3.2.1 對小鼠扭體反應(yīng)和子宮質(zhì)量的影響 如圖2所示，與正常對照組比較，模型組小鼠扭體次數(shù)明顯增多（P＜0.01），子宮系數(shù)顯著變大（P＜0.01），說明模型制備成功。與模型組比較，玄歸滴丸組扭體次數(shù)顯著減少（P＜0.01），潛伏時間、子宮系數(shù)差異不明顯（P＞0.05）；布洛芬高、低劑量組和聯(lián)合用藥低劑量組扭體次數(shù)均顯著減少（P＜0.01），子宮系數(shù)均顯著變?。≒＜0.01）。各組扭體發(fā)生率由高到低排序為：玄歸滴丸組＞布洛芬組＞聯(lián)合用藥低劑量組。表明聯(lián)合用藥對縮宮素所致小鼠的疼痛具有明顯的抑制效果。

圖2 藥物對小鼠扭體反應(yīng)的影響（ ±s，n＝8）Fig 2 Effect of drugs on the writhing responses of mice（ ±s，n＝8）

3.2.2 子宮病理結(jié)果 如圖3所示，與正常對照組相比，模型組子宮壁增厚，腺體內(nèi)有中性粒細胞團，炎性細胞浸潤，說明模型制備成功；與模型組相比，玄歸滴丸組，布洛芬高、低劑量組和聯(lián)合用藥低劑量組子宮壁厚度減輕，炎性細胞減少。

圖3 子宮病理圖（HE染色，×10）Fig 3 Pathology of uterus（HE staining，×10）

3.3 對離體子宮平滑肌的影響

3.3.1 對大鼠離體子宮收縮張力的影響 與正常對照組比較，加入縮宮素后，子宮平滑肌呈現(xiàn)強烈且持續(xù)的收縮，各組大鼠子宮平均收縮張力、張力最大值與最小值均較造模前顯著提高（P＜0.001），表明縮宮素能夠引起離體子宮的痙攣性收縮（見表2）。與造模后比較，正常對照組對子宮收縮張力無明顯變化（P＞0.05），而單獨給予布洛芬、玄歸滴丸以及聯(lián)合用藥均可顯著降低子宮平均收縮張力、張力最大值和最小值（P＜0.01，P＜0.001），且聯(lián)合用藥降低大鼠離體子宮收平均縮張力的作用比玄歸滴丸降低更明顯（P＜0.001）（見表3）。

表2 縮宮素對大鼠離體子宮收縮張力的影響( ±s)Tab 2 Effect of oxytocin on the contraction tension of rat uterus in vitro ( ±s)

表2 縮宮素對大鼠離體子宮收縮張力的影響( ±s)Tab 2 Effect of oxytocin on the contraction tension of rat uterus in vitro ( ±s)

注：與造模前比較，**P＜0.001。Note：vs before the model，**P＜0.001.

組別 平均收縮張力/g 最大張力值/g 最小張力值/g造模前 造模后 造模前 造模后 造模前 造模后正常對照組 3.19±0.17 6.17±0.05** 4.95±0.34 6.42±0.09** 1.43±0.14 5.93±0.04**玄歸滴丸組 1.05±0.37 4.11±0.17** 1.61±0.65 4.63±0.18** 0.50±0.06 3.59±0.16**布洛芬高劑量組 2.19±0.34 5.62±0.15** 4.36±0.68 5.87±0.16** 0.02±0.17 5.38±0.05**聯(lián)合用藥低劑量組 1.75±0.12 4.06±0.13** 2.19±0.23 4.61±0.12** 1.32±0.09 3.51±0.14**

表3 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對大鼠離體子宮收縮張力的影響( ±s)Tab 3 Effect of XGDP combined with IBU on contraction tension of rat uterus in vitro ( ±s)

表3 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對大鼠離體子宮收縮張力的影響( ±s)Tab 3 Effect of XGDP combined with IBU on contraction tension of rat uterus in vitro ( ±s)

注：與正常對照組比較，**P＜0.001；與玄歸滴丸組比較，##P＜0.01。Note：vs the normal control group，**P＜0.001；vs the XGDP group，##P＜0.01.

組別 平均收縮張力變化值/g 最大張力值變化值/g 最小張力值變化值/g造模前后差值 給藥前后差值 造模前后差值 給藥前后差值 造模前后差值 給藥前后差值正常對照組 2.98±0.16 －0.01±0.10 1.47±0.39 0.02±0.15 4.50±0.18 0.01±0.09玄歸滴丸組 3.06±0.36 －2.73±0.22** 3.03±0.69 －2.71±0.36** 3.09±0.15 －2.75±0.29**布洛芬高劑量組 3.43±0.22 －3.39±0.19** 1.50±0.72 －3.29±0.20** 5.36±0.32 －3.50±0.19**聯(lián)合用藥低劑量組 2.31±0.07 －3.35±0.10**## 2.42±0.16 －3.64±0.17**## 2.20±0.10 －3.06±0.13**##

3.3.2 對大鼠離體子宮收縮頻率與活動力的影響 由表4可見，正常對照組大鼠離體子宮收縮頻率與活動力在給藥前后無顯著變化（P＞0.05）；玄歸滴丸組與布洛芬組給藥后小鼠子宮收縮頻率、子宮活動力均顯著降低（P＜0.01，P＜0.001），且與玄歸滴丸相比，聯(lián)合用藥對降低大鼠離體子宮收縮頻率和活動力具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），與布洛芬相比，聯(lián)合用藥低劑量無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對大鼠離體子宮收縮頻率和活動力的影響比較( ±s)Tab 4 Effect of XGDP on the contraction frequency and activity of the rat uterus in vitro ( ±s)

表4 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對大鼠離體子宮收縮頻率和活動力的影響比較( ±s)Tab 4 Effect of XGDP on the contraction frequency and activity of the rat uterus in vitro ( ±s)

注：與正常對照組比較，*P＜0.01，**P＜0.001；與玄歸滴丸組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。Note：vs the normal control group，*P＜0.01，**P＜0.001；vs the XGDP group，#PP＜0.05，##P＜0.01.

組別 收縮頻率/（次/10 min） 活動力/（次/10 min）造模前后差值 給藥前后差值 造模前后差值 給藥前后差值正常對照組 12±2.12 －2±6.29 112.64±17.44 －12.47±38.38玄歸滴丸組 8±1.48 －5±3.83* 67.23±5.35 －58.95±9.42**布洛芬高劑量組 10±2.68 －7±3.80* 90.15±14.55 －83.44±15.23**聯(lián)合用藥低劑量組 9±3.23 －9±3.35**# 62.79±7.82 －73.69±7.13**##

3.4 玄歸滴丸聯(lián)合布洛芬對腸道出血風(fēng)險的影響

3.4.1 對腸道出血發(fā)生率的影響 取腸道組織進行觀察，結(jié)果見圖4，與正常對照組相比，玄歸滴丸對小鼠腸道沒有產(chǎn)生宏觀損傷；布洛芬高劑量組小鼠下消化道出現(xiàn)了嚴重出血和宏觀病變，而聯(lián)合用藥組減輕了腸道出血風(fēng)險。腸道出血發(fā)生率由低到高：正常對照組≈玄歸滴丸組（0%）＜聯(lián)合用藥組（25.00%）＜布洛芬低劑量組（41.67%）＜布洛芬高劑量組（100%）。

圖4 玄歸滴丸對小鼠腸道出血的影響（n＝12）Fig 4 Effect of XGDP on the intestinal bleeding in mice（n＝12）

3.4.2 對小鼠腸道病理的影響 腸道病理切片HE染色結(jié)果如圖5，正常組小鼠的腸組織結(jié)構(gòu)清晰，黏膜完整。玄歸滴丸組的腸組織黏膜上皮細胞完整，絨毛清晰；布洛芬高劑量組小鼠腸道組織病變明顯，主要表現(xiàn)為局部黏膜層丟失，杯狀細胞增多；而聯(lián)合用藥組的腸組織黏膜層損傷減輕。

圖5 玄歸滴丸與布洛芬對小鼠腸道病理的影響（HE染色，×10）Fig 5 Effect of XGDP and IBU on the intestinal pathology in mice（HE staining，×10）

3.4.3 對腸道組織中TNF-α、IL-1β、IL-6的影響 腸道的炎性細胞因子mRNA水平表達結(jié)果如圖6所示，與正常對照組相比，玄歸滴丸組TNF-α、IL-1β、IL-6的表達水平無顯著變化（P＞0.05），布洛芬低、高劑量組和聯(lián)合用藥組中TNF-α、IL-6的表達水平均有不同程度的升高（P＜0.05，P＜0.01），聯(lián)合用藥組中IL-1β的表達有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與布洛芬高劑量組相比，聯(lián)合用藥組中TNF-α、IL-1β、IL-6的表達水平均顯著下降（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果表明玄歸滴丸與低劑量布洛芬聯(lián)合應(yīng)用會顯著減輕布洛芬高劑量所帶來的腸道出血炎性癥狀。

圖6 玄歸滴丸對腸道組織中TNF-α，IL-1β及IL-6表達的影響Fig 6 Effect of XGDP on the expression of TNF-α，IL-1β，and IL-6 in the intestinal tissues

4 討論

原發(fā)性痛經(jīng)的主要病理過程為子宮平滑肌、血管痙攣，子宮腔壓力增大，血流量減少，子宮進一步缺血缺氧加劇攣縮狀態(tài)，引起劇烈疼痛[9]。玄歸滴丸源于古方玄歸湯，是治療婦女痛經(jīng)之良藥。前期對月舒滴丸（玄歸滴丸）治療實驗性痛經(jīng)模型進行了藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)月舒滴丸對子宮收縮具有明顯的緩解作用，同時具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用[6]。布洛芬可明顯抑制子宮內(nèi)膜前列腺素的合成，減少子宮平滑肌收縮，達到緩解疼痛的效果。臨床上常采用中西醫(yī)結(jié)合或聯(lián)合療法治療原發(fā)性痛經(jīng)，可增加療效，減少不良反應(yīng)，提高治愈率。如在臨床研究上，元胡止痛滴丸、溫經(jīng)散寒活血方、少腹逐瘀顆粒等中成藥聯(lián)合布洛芬共同治療原發(fā)性痛經(jīng)均具有明顯的療效，有一定的臨床推廣應(yīng)用價值[9-11]。

在前期預(yù)實驗中，為確定玄歸滴丸鎮(zhèn)痛效果的最佳量效關(guān)系，設(shè)置玄歸滴丸低（臨床等效劑量，156 mg·kg－1）、中（312 mg·kg－1）、高（624 mg·kg－1）3個劑量組，最終選擇玄歸滴丸臨床等效4倍劑量組進行后期實驗。利用熱板實驗確定玄歸滴丸、布洛芬和聯(lián)合用藥具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，利用縮宮素誘導(dǎo)的痛經(jīng)模型和離體子宮平滑肌實驗對治療痛經(jīng)藥效進行了進一步研究，實驗得出高劑量布洛芬與低劑量布洛芬聯(lián)合玄歸滴丸的鎮(zhèn)痛效果相比沒有顯著差異。玄歸滴丸和布洛芬聯(lián)合用藥能顯著升高機體痛閾值，降低痛經(jīng)模型扭體次數(shù)，舒張子宮平滑肌，從而治療痛經(jīng)。

在確定藥效的基礎(chǔ)上，研究聯(lián)合用藥的安全性。高劑量布洛芬（200 mg·kg－1）在抗炎鎮(zhèn)痛的同時有明顯的胃腸道不良反應(yīng)（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腸炎癥、出血等）。根據(jù)文獻，高劑量地塞米松（75 mg·kg－1）通過誘導(dǎo)小鼠GR信號，可明顯加重布洛芬在小鼠小腸中的急性毒性所誘導(dǎo)的小腸損傷，而本身沒有明顯的不良反應(yīng)，更方便觀察小腸發(fā)生病變的宏觀現(xiàn)象[8]。目前，在腸道出血風(fēng)險分析中，引起腸道損傷的原因主要圍繞在氧化損傷、炎癥介質(zhì)、微生態(tài)平衡失調(diào)、胃腸道黏膜免疫功能受損等方面[12]。通過HE染色結(jié)果可知，腸道出血伴隨著炎癥的發(fā)生，細胞因子是炎癥發(fā)生的主要參與者，所以檢測腸道組織中炎癥細胞因子在腸道出血時的變化情況，可以進一步說明玄歸滴丸、布洛芬以及聯(lián)合用藥在腸道出血風(fēng)險上的差異。IL-1β由巨噬細胞產(chǎn)生，能夠引起炎癥介質(zhì)和蛋白的釋放，進而引起腸道炎癥反應(yīng)和局部組織的損傷，并與IL-6，TNF-α有協(xié)同作用[13]。IL-6是細胞因子的核心成員，能促進T淋巴細胞增殖，刺激細胞毒性T細胞反應(yīng)，同時還能間接促進單核細胞和巨噬細胞的增殖，加劇機體炎癥反應(yīng)[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的表達上調(diào)，可以破壞腸道上皮細胞進而造成組織病理損傷[16]。本研究結(jié)果表明，高劑量布洛芬通過激活I(lǐng)L-1β、IL-6、TNF-α的高表達，引起較為嚴重的腸道出血，而聯(lián)合用藥后的腸道出血癥狀較之減輕。

綜上，玄歸滴丸聯(lián)合低劑量布洛芬應(yīng)用可以達到增強療效的作用，且在此基礎(chǔ)上可以顯著降低腸道出血的發(fā)生率，顯示出中西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性和潛在的增效減毒作用，為臨床聯(lián)合用藥實現(xiàn)增效減毒作用提供一定的實驗數(shù)據(jù)支撐，但本文未深入探究所其涉及的機制問題，還需進行后續(xù)研究。