倪秋洋 趙愛(ài)明

(1.江蘇中氣環(huán)境科技有限公司，江蘇 南通 226000； 2.海門(mén)瑞一醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 海門(mén) 226121)

0 前言

含三氟甲基(CF3)的化合物是藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料科學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。近年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的多個(gè)含氟小分子藥物都含有CF3。這主要是因?yàn)镃F3具有強(qiáng)吸電子性、親脂性和穩(wěn)定的C—F鍵(鍵能460 kJ/mol)等獨(dú)特性質(zhì)，將其引入到化合物中能夠顯著改變化合物的酸性、偶極距、極性、可吸收性以及代謝穩(wěn)定性。1,1,1-三氟丙酮是重要的有機(jī)合成中間體，具有羰基和α-H，可發(fā)生親核加成、Friedlander成環(huán)、Pictet-Spengler成環(huán)、Knoevenagel縮合以及Witting等有機(jī)反應(yīng)，可直接或通過(guò)制備其他復(fù)雜的三氟甲基砌塊間接合成許多具有潛在生理、藥理活性的復(fù)雜三氟甲基化合物[2-3]。通過(guò)1,1,1-三氟丙酮合成的有機(jī)含氟化合物被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥等領(lǐng)域。介紹了1,1,1-三氟丙酮(以下簡(jiǎn)稱(chēng)三氟丙酮)的最新合成方法以及在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 三氟丙酮的合成方法

文獻(xiàn)報(bào)道的三氟丙酮合成方法有氧化法、還原法和脫羧法等[4]，但這些方法存在所用催化劑昂貴、需要高壓、設(shè)備成本投入大或反應(yīng)條件苛刻、原料不易獲得等缺點(diǎn)。2012年，日本Asahi Glass公司[5]公開(kāi)了一種以三氟乙酸酯和甲基碘化鎂格氏試劑為原料合成三氟丙酮的新方法。倪秋洋等[6]對(duì)該方法進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，以三氟乙酸乙酯為原料，與甲基氯化鎂格氏試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)，經(jīng)鹽酸處理、蒸餾得三氟丙酮，收率達(dá)90%以上，合成路線見(jiàn)式1。該法具有原料易得、后處理提純方便和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。

2 三氟丙酮在醫(yī)藥合成中的應(yīng)用

2.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病類(lèi)藥物

2021年，美國(guó)Vertex制藥公司[7]公開(kāi)了一系列三氟甲基取代的呋喃類(lèi)化合物，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如1-1、1-2及1-3(見(jiàn)式2)，研究了其生物活性。該系列化合物為鈉離子通道阻滯劑，可治療多種疾病(例如疼痛)。

專(zhuān)利公布的呋喃類(lèi)化合物1-1、1-2及1-3，其在人類(lèi)血清中抑制鈉離子通道Nav1.8的試驗(yàn)結(jié)果IC50小于0.01 μM，有較好的生物活性。其合成路線見(jiàn)式2。以1a為原料，與三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)反應(yīng)得1b，與三氟丙酮在四氯化鈦存在下催化反應(yīng)生成1c，在催化劑乙酸銠的作用下環(huán)合得呋喃類(lèi)化合物1d，與三氟甲磺酸酐(Tf2O) 在N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下反應(yīng)得1f,與有機(jī)硼酸類(lèi)化合物在四(三苯基膦)鈀催化下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得1g，經(jīng)三溴化硼成環(huán)、氫氧化鈀催化加氫和氫氧化鋰水解等多步反應(yīng)得關(guān)鍵中間體1h，氯化后與4-氨基吡啶-2-甲酸縮合成1i，再與氨氣反應(yīng)得1j，最后通過(guò)手性柱拆分(SFC)得化合物1-1。用類(lèi)似的方法合成了1-2和1-3。

2021年，拜耳公司的Peter等[2]公開(kāi)了一種可口服的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑Runcaciguat。Runcaciguat能單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用預(yù)防和治療心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及慢性腎病。其合成路線見(jiàn)式3。以三氟丙酮和4-氯苯乙酸甲酯為原料，經(jīng)親核加成反應(yīng)生成中間體2a，通過(guò)三氯氧磷脫水成烯2b，鈀碳加氫還原成2c，堿性水解成酸2d，奎寧手性拆分得關(guān)鍵手性中間體2e，再與三乙基硅基(TES)或叔丁基(tBu)保護(hù)的化合物2f縮合、脫保護(hù)，最終得到Runcaciguat。

2.2 呼吸系統(tǒng)疾病類(lèi)藥物

囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子(CFTR)是一類(lèi)ATP門(mén)控，cAMP依賴(lài)激活的氯離子通道，其基本生理功能是調(diào)控氯離子分泌與跨膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。Darren等[9]報(bào)道了一種具有口服活性的CFTR通道增強(qiáng)劑Icenticaftor。其F508del和G551D CFTR的EC50分別為79 nM和497 nM，目前主要用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和CF等適應(yīng)癥研究。Icenticaftor的合成路線見(jiàn)式4。以三氟丙酮為原料，與硝基甲烷發(fā)生Henry-Nitroaldol反應(yīng)生成3a，接著通過(guò)Pd/C催化加氫得3b，再通過(guò)L-酒石酸拆分、氯化氫成鹽得關(guān)鍵中間體3c，最后以DMF為溶劑，在N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)及縮合劑2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在下，與6-甲氧基-5-三氟甲基-3-氨基吡啶-2-甲酸3d發(fā)生縮合反應(yīng)得Icenticaftor。

2021年，美國(guó)健贊公司[10]公開(kāi)了一系列氨基芳基磺胺類(lèi)化合物，研究了其CFTR生物活性，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如4。合成路線見(jiàn)式5。先將3-硝基苯磺胺的氨基用對(duì)甲氧基苯甲基氯(PMBCl)保護(hù)得4a，再用活性鐵粉(iron power)還原得4b，然后以4b與三氟丙酮為原料，用氰基硼氫化鈉還原胺化得4c，脫P(yáng)MB保護(hù)基得關(guān)鍵中間體4d；經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)最后得4。

2.3 抗腫瘤類(lèi)藥物

人類(lèi)的重組蛋白A(recombination protein A, Rad51)基因位于第15號(hào)染色體，是DNA雙鏈斷裂修復(fù)的一個(gè)重要組成部分。Rad51基因的突變與人類(lèi)多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸以及耐藥有著密切關(guān)系[11]。2019年，Cyteir Therapeutics生物技術(shù)公司[12]公開(kāi)了一類(lèi)Rad51抑制劑的合成方法，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如5，并對(duì)其生物活性進(jìn)行了研究。合成路線見(jiàn)式6。以4-硝基苯硼酸及2-溴噻唑?yàn)樵希?,1′-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀Pd(dppf)Cl2催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得5a，NBS溴化得5b，與取代苯硼酸頻那醇酯5c在Pd(dppf)Cl2催化Suzuki偶聯(lián)得5d，硝基用鐵還原成氨基得5e，與氯甲酸異丙酯取代、在氯化氫作用下醇解得關(guān)鍵中間體5f，最后5f與三氟丙酮經(jīng)氰基硼氫化鈉還原胺化得5。

Raf激酶是由Raf基因編碼的蛋白產(chǎn)物，Raf激活的機(jī)制可能是多層次、多種因素相互作用的結(jié)果。Raf突變?cè)诙喾N惡性腫瘤中被探測(cè)到，因此是腫瘤介入治療的重要靶點(diǎn)[13]。Raf的異常表達(dá)也影響著腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。2020年，美國(guó)Kinnate生物醫(yī)藥公司[14]公開(kāi)了一系列Raf激酶抑制劑，用于治療癌癥和異常的MAPK/ERK信號(hào)通道為特征的疾病的研究，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如6。研究了其生物活性，結(jié)果Raf-1的EC50小于0.010 μM。合成路線見(jiàn)式7。三氟丙酮與4-氨基(2-甲巰基)嘧啶-5-甲醛發(fā)生Friedlander反應(yīng)得取代喹啉6a，用間氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA)氧化、與甲胺反應(yīng)得6b，Br2溴化得關(guān)鍵中間體6c，與6d在金屬催化劑氯(2-二環(huán)己基膦基-2′, 4′, 6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]鈀(II)(Xphos Pd G2)作用下偶聯(lián)反應(yīng)得6。

2021年，Carnabio和吉利德公司[15]公開(kāi)了一種二酰甘油激酶(DGK)調(diào)控復(fù)合物——三唑并喹唑啉類(lèi)化合物，用于治療癌癥，包括實(shí)體瘤和病毒感染的研究，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如7，其DGKα的EC50為3.7 nM。合成路線見(jiàn)式8。4-氯苯甲酸與脲縮合成環(huán)得取代喹唑啉酮7a，用三氯氧磷氯化得三氯喹唑啉7b，與溴代苯胺反應(yīng)得7c，與水合肼縮合得7d，高溫環(huán)化得取代的三唑并喹唑啉，炔基化得關(guān)鍵中間體7e，與三氟丙酮在雙(三甲基硅基)氨基鋰的作用下發(fā)生親核加成反應(yīng)得7。

2.4 解熱鎮(zhèn)痛抗炎類(lèi)藥物

塞來(lái)昔布(Celecoxib)是一種新一代非甾體消炎藥，具有獨(dú)特的作用機(jī)制即特異性地抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)。塞來(lái)昔布可通過(guò)抑制COX-2阻止炎性前列腺素類(lèi)物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。

2019年，迪沙藥業(yè)[16]公開(kāi)了一種塞來(lái)昔布的制備方法。合成路線見(jiàn)式9。首先對(duì)氨基磺?；诫屡c乙醛反應(yīng)，得含有8a的反應(yīng)液；然后向第一步所得反應(yīng)液中加入對(duì)甲基苯甲酰氯，得含8b的反應(yīng)液；向第二步所得反應(yīng)液中加入鹽酸乙醇，得8c，再與三氟丙酮環(huán)合生成Celecoxib。環(huán)合方式的改變從根本上避免了區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，該制備方法將上保護(hù)、縮合和脫保護(hù)使用一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，總收率可達(dá)到90%以上。

2020年，恒星制藥[17]公開(kāi)了一種高純度塞來(lái)昔布的制備方法。合成路線見(jiàn)式10。該法使用對(duì)甲基苯甲酰氯與三氟丙酮在堿的作用下反應(yīng)生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮9a，再與對(duì)氨基磺?；诫蔓}酸鹽9b在酸性水溶液中反應(yīng)，得到高純度Celecoxib。該發(fā)明減少了制備塞來(lái)昔布所需的反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)周期僅為原來(lái)的20%～30%，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)中產(chǎn)生的異構(gòu)體雜質(zhì)少，不經(jīng)重結(jié)晶，可以有效控制反應(yīng)中的各種雜質(zhì)。

2.5 抗神經(jīng)精神疾病類(lèi)藥物

Nenajdenko等[18]報(bào)道了一種吡啶并吲哚類(lèi)化合物及吡啶并吡咯類(lèi)化合物合成新方法，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如10-1、10-2和10-3。吡啶并吲哚及吡啶并吡咯是治療認(rèn)知障礙、精神病性障礙等藥物的重要組成結(jié)構(gòu)。合成路線見(jiàn)式11。以三氟丙酮和β-吲哚基乙胺為原料，六氟異丙醇HFIP既作溶劑又作催化劑(pKa為9.3)，發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)(P-S反應(yīng))生成10-1?；蛞匀挺?吡咯基乙胺為原料，用相同的方法得50%收率的10-2和20%收率的10-3，三氟丙酮的當(dāng)量增加至2.4 eq時(shí)，得58%收率的10-3，無(wú)10-2生成。

2019年，美國(guó)Denali公司[19]公開(kāi)了一類(lèi)小分子真核起始因子2B (eIF2B)調(diào)節(jié)器，用于治療神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如11，其EC50試驗(yàn)結(jié)果小于1 μM。eIF2B是與細(xì)胞生存緊密相關(guān)的真核起始因子。一種嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)退行性疾病——“白質(zhì)消失”，就是由于eIF2B的兩個(gè)不同亞基的編碼基因的突變引起的[20]。合成路線見(jiàn)式12。以三氟丙酮為原料，與關(guān)鍵中間體11a在氰基硼氫化鈉存在下，發(fā)生還原胺化得該小分子eIF2B調(diào)節(jié)器11。

2.6 抗病毒類(lèi)藥物

2021年，吉利德公司[21]公開(kāi)了一類(lèi)用于治療艾滋病(HIV)的化合物，研究了其MT-4細(xì)胞HIV生物活性，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如12。將12的羥基用甲?；?、乙?；?、雜環(huán)取代丁?；?、吡啶甲?；土柞；炔煌幕鶊F(tuán)取代，合成了一系列具有潛在生物活性的化合物。合成路線見(jiàn)式13。以三氟丙酮和丙二酸二乙酯為原料，在四氯化鈦催化作用下發(fā)生羥醛縮合、脫水成烯12a，在氯化亞銅催化作用下甲基化得12b，堿性條件下水解得羧酸12c，用疊氮磷酸二苯酯DPPA、叔丁醇發(fā)生Curtius重排反應(yīng)得氨基甲酸酯12d，用氫氧化鋰水解得取代的氨基酸12e，與12f用脫水劑二環(huán)己基碳二亞胺DCC縮合，再手性柱拆分得12g，用10%鈀碳催化脫芐得12h，接著用鹽酸脫BOC保護(hù)基，然后與氯甲酸甲酯反應(yīng)得12i；與化合物12j在縮合劑HATU作用下縮合成酰胺化合物12k，與端炔化合物12l在催化劑碘化亞銅及雙三苯基膦二氯化鈀作用下縮合得12。

2.7 抗菌類(lèi)藥物

內(nèi)毒素脂質(zhì)A(LA)作為G-菌脂多糖(LPS)嵌合于外膜上的“錨”，其生物合成對(duì)于G-菌外膜組裝至關(guān)重要。LA的合成共有9個(gè)酶參與，其中由LpxC基因編碼的UDP-3-O-(R-羥基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脫乙酰酶(LpxC)催化的脫乙酰反應(yīng)是整個(gè)生物合成途徑中的首個(gè)關(guān)鍵步驟，有效抑制LpxC能干擾LPS的合成，最終導(dǎo)致菌體細(xì)胞的死亡。另外，LpxC在人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)無(wú)同源性蛋白質(zhì)。因此， LpxC是理想的抗菌藥物新靶點(diǎn)，基于LpxC結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)小分子抑制劑或?qū)⒏纳颇退嶨-菌感染治療困難的現(xiàn)狀[22]。Pablo等[23]報(bào)道了通過(guò)金屬銀/有機(jī)催化對(duì)映選擇性合成5-三氟甲基-2-噁唑啉系列化合物的新方法，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如13b。通過(guò)5-三氟甲基-2-噁唑啉系列化合物合成了LpxC抑制劑LPC-083的關(guān)鍵中間體。合成路線見(jiàn)式14。以三氟丙酮和異氰基乙酸甲酯為原料，在13a及氧化銀的催化作用下發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，對(duì)映選擇性合成了反式取代噁唑啉13b，收率80%，ee值82%。13b在酸性條件下開(kāi)環(huán)得LPC-083的關(guān)鍵中間體13c，再通過(guò)多步反應(yīng)最終生成LPC-083[24]。

2.8 其他類(lèi)藥物

Liu等[25]報(bào)道了一種合成三氟甲基取代的聯(lián)烯及異噁唑啉類(lèi)化合物的新方法。異噁唑啉(isoxazoline)是含有N、O原子的重要五元雜環(huán)類(lèi)化合物，普遍存在于天然產(chǎn)物中，含有該片段的化合物大多具有較好的生物活性，廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)。合成路線見(jiàn)式15。以苯乙炔為原料，用丁基鋰拔氫后與三氟丙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得14a，與三光氣在吡啶作用下反應(yīng)生成取代氯甲酸酯，進(jìn)一步與取代羥胺14b反應(yīng)得14c，在金屬催化劑(2-t-BuPhO)3PAuCl與AgNTf2催化作用下反應(yīng)得聯(lián)烯化合物14d，進(jìn)一步環(huán)合得取代的噁唑啉類(lèi)化合物14-x。

Ahmed等[26]報(bào)道了一種α-吲哚丙烯類(lèi)化合物的合成新方法，類(lèi)似結(jié)構(gòu)如15，具有潛在的生物活性。合成路線見(jiàn)式16。以三氟丙酮和2-甲基-1H-吲哚為原料，乙酸丁酯為溶劑，通過(guò)離子液體15a催化反應(yīng)生成15，收率88%。該法操作方便，避免使用貴金屬催化劑，收率高。

3 合成其他三氟甲基砌塊

三氟丙酮可合成其他三氟甲基砌塊，從而間接制備許多具有潛在生理、藥理活性的有機(jī)氟化合物，合成路線見(jiàn)式17。例如，葛蘭素史克公司[27]以三氟丙酮為原料，通過(guò)四氫鋁鋰還原得1,1,1-三氟-2-丙醇，再經(jīng)多步反應(yīng)合成了作為ATF4途徑抑制劑的化合物，用于治療癌癥。倪秋洋等[28]以三氟丙酮為原料，三氯化鎵為催化劑，與甲基氯化鎂格氏試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)得1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇；且通過(guò)用甲基磺酰氯?；寤囍脫Q溴化合成了2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷[29]。Moazzam等[30]以三氟丙酮為原料，硫酸催化，常溫下用溴素溴化得3-溴-1,1,1-三氟丙酮，收率90%；高溫下用過(guò)量的溴素溴化得1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮，收率87%。由于丙酮基和溴的存在，使3-溴-1,1,1-三氟丙酮及1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮有著較好的反應(yīng)活性，可以作為三氟甲基砌塊合成含氟雜環(huán)化合物[31]。Liu等[32]以三氟丙酮為原料，與碳酸二乙酯發(fā)生縮合得三氟甲基砌塊三氟乙酰乙酸乙酯，接著與醋酸銨反應(yīng)得2-三氟甲基-3-氨基丙烯酸酯16a，與四氟化硼芳香基疊氮鹽16b在氯化銅催化作用下一步成環(huán)得三氟甲基取代-N-芳基-1,2,3-三氮唑羧酸酯16，合成路線見(jiàn)式18。N-芳基-1,2,3-三氮唑羧酸酯為許多藥物的重要組成結(jié)構(gòu)。

4 結(jié)語(yǔ)

三氟丙酮在醫(yī)藥合成領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，對(duì)其進(jìn)行更深入的研究，探索可規(guī)?；a(chǎn)的制備新工藝，合成出更多三氟甲基砌塊以及具有潛在生理、藥理活性的有機(jī)氟化合物，將具有較高的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)效益。