(中國醫(yī)療保健國際促進(jìn)交流會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會)

晚期尿路上皮癌嚴(yán)重影響患者生存。長期以來，以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案作為晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者中位生存期僅8～14個月[1-3]。隨著免疫時代的到來，多個PD-1/PD-L1單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批準(zhǔn)用于晚期尿路上皮癌的治療[4-6]。另外，成纖維生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)抑制劑與抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC)的研究取得突破，并先后批準(zhǔn)用于臨床。國內(nèi)外已經(jīng)有多個ADC藥物被用于尿路上皮癌的治療，包括恩諾單抗(Enfortumab Vedotin, EV)、戈沙妥珠單抗(Sacituzumab Govitecan，SG)以及緯迪西妥單抗(Disitamab Vedotin, 研究代號:RC48)。

目前國內(nèi)ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的治療尚未廣泛開展，對于其合理應(yīng)用和不良反應(yīng)管理方面的經(jīng)驗欠缺。有效地使用ADC藥物對保障、提高ADC藥物療效及患者生活質(zhì)量方面意義重大,本共識將從條件保障、人員培訓(xùn)、并發(fā)癥防治和患者管理等方面，制定晚期尿路上皮癌患者ADC藥物臨床應(yīng)用安全共識，促進(jìn)中國尿路上皮癌患者ADC藥物的安全應(yīng)用。

1 醫(yī)院及科室開展ADC藥物治療的條件保障

1.1 組織架構(gòu)開展尿路上皮癌ADC藥物治療的醫(yī)院必須具備多學(xué)科(multi-disciplinary team,MDT)會診機(jī)制，涉及的專業(yè)至少包括泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、重癥醫(yī)學(xué)科等。同時，還應(yīng)具備處置嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處理機(jī)制：包括院內(nèi)外急會診(呼吸科、眼科、皮膚科、神經(jīng)科等)及科室間轉(zhuǎn)運機(jī)制等，以保障接受ADC藥物治療患者的基本醫(yī)療安全。

開展尿路上皮癌ADC藥物治療的臨床科室還應(yīng)具備以下保障條件，包括：根據(jù)醫(yī)院或科室實際情況開展日間或住院治療、設(shè)置專用治療床位或可調(diào)劑床位、配備化療藥物配液中心或化療藥物配液室等。

1.2 人員保障開展ADC藥物治療的醫(yī)院及科室需配備通過專業(yè)培訓(xùn)的?？漆t(yī)生和?？谱o(hù)士，相關(guān)醫(yī)護(hù)人員必須熟練掌握應(yīng)用ADC藥物的適應(yīng)證、化療方案選擇和劑量制定原則、化療藥物配制及配伍禁忌、化療毒副反應(yīng)的防治及化療藥物配置防護(hù)等，最終保證化療過程中患者和醫(yī)護(hù)人員雙方的安全。

1.3 設(shè)備保障及藥物輸注ADC藥物具有細(xì)胞毒性，為保證醫(yī)護(hù)人員的自身安全，ADC藥物的配置應(yīng)在專門的化療藥物配置地點進(jìn)行集中配置，如醫(yī)院通風(fēng)設(shè)施完善的化療配藥間或?qū)恿鲀艋僮髋_，同時配備特殊防護(hù)設(shè)備。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療相關(guān)廢棄物處理流程進(jìn)行處理。

通過密閉式靜脈留置套管針給藥是傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，此方式存在藥物外滲等局部治療風(fēng)險，應(yīng)充分告知患者。如有條件可選擇深靜脈導(dǎo)管或植入式靜脈輸液港作為給藥途徑，藥物可通過導(dǎo)管直接輸送到中心靜脈。

每次給藥前應(yīng)根據(jù)患者實際體重計算藥物實際用量，避免體重測量不準(zhǔn)確或治療過程中體重出現(xiàn)波動，造成藥物過量，藥物配制應(yīng)嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，配制及輸注時間應(yīng)符合說明書規(guī)定。

1.4 醫(yī)患溝通與患者管理ADC藥物與現(xiàn)有抗腫瘤藥物具有不同的藥物機(jī)制，因此應(yīng)重視其相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是與現(xiàn)有抗腫瘤藥物間不良反應(yīng)的差異。晚期尿路上皮癌ADC藥物治療前患者需簽署知情同意書，告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療期間應(yīng)對患者進(jìn)行追蹤和管理，按期訪視，評價療效，以患者教育、門診隨訪、電話及網(wǎng)絡(luò)等方式完成患者的安全數(shù)據(jù)收集分析及全程管理。

專家共識推薦:ADC藥物治療的安全順利開展，需要醫(yī)院及科室相關(guān)部門的重視和硬件保障，保證患者能如期接受治療，或發(fā)生不良反應(yīng)時及時收住院處理；同時需要具備多學(xué)科協(xié)作會診轉(zhuǎn)診機(jī)制和應(yīng)對危急重癥的應(yīng)急處理能力。相關(guān)醫(yī)師和護(hù)士在開展治療工作之前，需認(rèn)真接受相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，集中配置，合理輸注，做好患者教育，治療期間和結(jié)束后收集安全性數(shù)據(jù)，及時處理不良反應(yīng)。

2 臨床具體實施操作

2.1 ADC藥物治療患者適應(yīng)證的合理化選擇國內(nèi)外有3種ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的治療，分別為EV、SG及RC48，其均顯示出了優(yōu)越的療效[7-12]。FDA先后批準(zhǔn)EV、SG用于晚期尿路上皮癌治療的適應(yīng)證。NMPA批準(zhǔn)了RC48用于既往接受過系統(tǒng)治療且人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陽性的晚期尿路上皮癌適應(yīng)證，并已獲得國內(nèi)指南的推薦(表1)。

表1 晚期尿路上皮癌ADC藥物指南推薦[13-16]

2.2 ADC藥物治療用藥前評估及禁忌證ADC藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)可累及全身多個器官，且由于抗體和細(xì)胞毒性藥物不同，各藥物不良反應(yīng)譜之間存在差異。因此，患者在進(jìn)行ADC藥物治療前應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)的評估。用藥前除評估常規(guī)的體能狀態(tài)[美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分]、血液學(xué)指標(biāo)和合并癥外，還應(yīng)對不良反應(yīng)發(fā)生的靶器官功能狀態(tài)進(jìn)行評估。如有皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)等，需記錄發(fā)生部位及嚴(yán)重程度、評估基礎(chǔ)心肺功能、有無眼部基礎(chǔ)疾病，以及血糖、血脂等代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)基礎(chǔ)狀態(tài)等。

患有活動性角膜炎或角膜潰瘍的患者不建議應(yīng)用EV，既往存在2級及以上的感覺或運動神經(jīng)病變患者不建議應(yīng)用EV或RC48。對ADC藥物中活性成分或任何輔料存在超敏反應(yīng)是ADC藥物的禁忌證。

2.3 用藥方法和療效評估3種ADC藥物用藥方案和劑量見表2，給藥劑量按照體重進(jìn)行計算。實施化療的科室必須具備心電監(jiān)護(hù)、必要的搶救藥物和措施。患者在輸液過程中需進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，?？谱o(hù)士或醫(yī)師在輸液期間(尤其是首次輸注時)需在床旁嚴(yán)密監(jiān)測輸液反應(yīng)，并觀察至輸注結(jié)束后至少1 h，尤其對于首次用藥的患者。

表2 ADC藥物用藥方案和劑量

患者接受ADC藥物治療可能發(fā)生輸注反應(yīng)，EV和RC48輸注反應(yīng)的發(fā)生率約7%～8%，在輸液過程中不需要常規(guī)進(jìn)行預(yù)處理，而SG輸注反應(yīng)的發(fā)生率為37%，其中1%為3～4級，故需提前給予苯海拉明以及抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)處理，必要時可給予糖皮質(zhì)激素。對于發(fā)生輸注反應(yīng)的患者，需及時停止輸注，給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、苯海拉明等對癥治療[10,17-18]。對于1～2級的輸液反應(yīng)，可待癥狀緩解后嚴(yán)密監(jiān)測下調(diào)慢輸液速度以嘗試恢復(fù)給藥；而對于發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者需永久停藥。

惡心和嘔吐是化療藥物常見的不良反應(yīng)，部分專家建議在ADC藥物治療前可考慮使用止吐類藥物(如胃復(fù)安或5-羥色胺抑制劑)及抑酸劑(如H2受體阻抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)。使用RC48發(fā)生惡心和嘔吐的比例分別為20.9%和14%，使用EV治療的患者發(fā)生惡心、嘔吐的比例分別為39%和14%，而SG導(dǎo)致惡心和嘔吐的比例更高[7，10]。因此對于使用SG的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用NK-1受體抑制劑如阿瑞匹坦，降低惡心和嘔吐反應(yīng)的發(fā)生率。

患者接受ADC藥物治療前和治療過程中應(yīng)根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1)進(jìn)行療效評估，在接受ADC藥物治療期間注意患者生活質(zhì)量的評估。

專家共識推薦:根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國內(nèi)現(xiàn)狀，經(jīng)由泌尿腫瘤多學(xué)科聯(lián)合會診(multi-disciplinary team,MDT)團(tuán)隊討論后，在患者知情并充分溝通的情況下接受ADC藥物治療。在用藥前和用藥期間應(yīng)全面評估患者身體情況，包括各個重要器官基線狀態(tài)和治療變化情況，特別是ADC藥物需要關(guān)注的不良反應(yīng)，最大限度保障ADC藥物治療的安全用藥。使用ADC藥物時，應(yīng)嚴(yán)格按照推薦用藥方案和劑量給藥。警惕輸液反應(yīng)的發(fā)生，必要時給予預(yù)處理用藥，保證治療的順利進(jìn)行，治療過程中應(yīng)按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

3 臨床風(fēng)險事件的管理和控制

ADC藥物由大分子單克隆抗體、連接子和小分子的細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)而成。因此，其不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制主要來自以下幾個方面：首先是大分子單克隆抗體的脫靶效應(yīng)；其次來源于小分子細(xì)胞毒藥物；最后，連接子可能被特定酶所降解，進(jìn)而導(dǎo)致某些特定組織器官的損傷。其中，ADC藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)大多與載藥密切相關(guān)，與常見的細(xì)胞毒藥物引起的不良反應(yīng)譜類似。

EV及RC48的載藥為MMAE，是海兔毒素10的合成衍生物，屬于微管蛋白抑制劑，其通過抑制微管蛋白聚合而起到有效抑制有絲分裂的作用，從而實現(xiàn)抗腫瘤的目的[19]。MMAE導(dǎo)致的不良反應(yīng)，除了細(xì)胞毒藥物引起的消化道與骨髓抑制以外，值得關(guān)注的不良反應(yīng)為脫發(fā)與神經(jīng)毒性。SG使用的載藥為SN-38，為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其作用機(jī)制為抑制細(xì)胞DNA復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，誘導(dǎo)DNA發(fā)生單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，該載藥值得關(guān)注的不良反應(yīng)為骨髓抑制與腹瀉[20]。

由于抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物不同，各ADC藥物的不良反應(yīng)存在差異。本共識按照不良反應(yīng)發(fā)生的不同系統(tǒng)將3種ADC藥物常見的不良反應(yīng)進(jìn)行分類，分別為皮膚反應(yīng)、眼毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性、肺毒性、代謝異常以及其他不良反應(yīng)等，后文將對發(fā)生率較高或具有特定意義的不良反應(yīng)的安全性管理進(jìn)行簡要介紹，總體不良反應(yīng)情況見表3[9,21]。

表3 3種ADC藥物不良反應(yīng)表

3.1 皮膚黏膜系統(tǒng)不良反應(yīng)

3.1.1皮膚反應(yīng) ADC藥物引起的皮膚不良反應(yīng)多見于EV治療的患者，EV導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)發(fā)生率為43.9%，其中20.3%為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)[8]。常見的皮膚反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、皮膚干燥、斑丘疹等，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)包括大皰性皮炎、剝脫性皮炎，還可能發(fā)生中毒性表皮壞死綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死(toxic epidermal necrolysis, TEN)。大部分皮膚反應(yīng)在EV治療第1周期即出現(xiàn)，少部分在后續(xù)治療中發(fā)生。應(yīng)用SG的患者發(fā)生皮疹的比例為6.0%，而在使用RC48治療的患者中，發(fā)生瘙癢的比例為16.3%[9-10]。

應(yīng)用ADC藥物治療期間應(yīng)監(jiān)測患者皮膚狀況，同時關(guān)注有無口腔黏膜炎和結(jié)膜炎，在有臨床指征時考慮使用局部皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥。對于覆蓋10%～30%體表面積的2級皮膚反應(yīng)應(yīng)高度警惕，如果進(jìn)一步加重惡化，或發(fā)生覆蓋30%以上面積的3級皮膚反應(yīng)，應(yīng)暫停使用ADC藥物治療，盡快就診皮膚?？七M(jìn)行治療直至皮膚狀況改善或解決，再考慮在藥物支持情況下恢復(fù)ADC藥物使用。對于出現(xiàn)4級或復(fù)發(fā)性3級皮膚反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)立即請皮膚?？漆t(yī)生診治并永久停用ADC藥物治療。

3.1.2眼毒性 眼毒性為應(yīng)用EV需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)，EV導(dǎo)致的眼部疾病發(fā)生約為40%，大多涉及角膜，這與角膜分布有藥物作用的靶點Nectin-4有關(guān)，包括角膜炎、視力模糊、流淚增多、結(jié)膜炎及干眼癥等。發(fā)病到出現(xiàn)癥狀性眼疾的中位時間為1.6(0.3～19.1)個月。使用EV治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的眼部狀況，可考慮使用人工淚液進(jìn)行干眼癥預(yù)防。若眼部癥狀出現(xiàn)或未得到解決，應(yīng)進(jìn)行眼科評估。若眼科檢查后顯示有必要，可考慮使用局部類固醇藥物治療。對于有癥狀的眼部疾病，應(yīng)考慮中斷或減少EV劑量[18]。

3.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)和肝毒性反應(yīng)。消化道反應(yīng)是ADC藥物常見的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、納差和腹瀉等。SG導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為60%、30%和65%[9]。使用EV治療的患者發(fā)生惡心和腹瀉的比例分別為23%和24%，而使用RC48治療患者惡心和嘔吐的發(fā)生率為21%和14%，腹瀉則罕見發(fā)生[8,10]。對于惡心、嘔吐，可應(yīng)用止吐藥物進(jìn)行預(yù)防。

其中SG導(dǎo)致的腹瀉需要關(guān)注，其發(fā)生率為65%，主要與載藥SN-38有關(guān)，包括早發(fā)性腹瀉和遲發(fā)性腹瀉[9]。早發(fā)性腹瀉是因為膽堿能作用所致，通常是暫時的，可同時伴有流涎增多、出汗、心動過緩和腸蠕動亢進(jìn)引起的腹部絞痛。對于短時間內(nèi)出現(xiàn)膽堿能綜合征的患者可靜脈或皮下注射阿托品。遲發(fā)型腹瀉通常在應(yīng)用SG 24 h后發(fā)生，持續(xù)時間可能較長，可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂或感染。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需及時給予易蒙停治療，在出現(xiàn)糞便不成形、稀便或排便頻率增多時即開始治療，首劑4 mg，之后每2 h給予2 mg直至腹瀉停止后12 h，同時維持水和電解質(zhì)平衡。不推薦連續(xù)使用以上劑量易蒙停超過48 h，因為有出現(xiàn)麻痹性腸梗阻的風(fēng)險。

轉(zhuǎn)氨酶升高為ADC藥物治療常見的不良反應(yīng)，部分伴有膽紅素升高。EV、SG和RC48報道的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotranferase, ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)升高的比例分別為9%～12%、26%～28%和32.6%，且絕大多數(shù)為輕到中度[10,17-18]，經(jīng)保肝對癥治療后多能快速恢復(fù)。若患者發(fā)生藥物相關(guān)的≥3級轉(zhuǎn)氨酶升高，建議每周2次進(jìn)行血生化檢查；若患者在暫停用藥28 d后仍未恢復(fù)至常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)(評分為0～2級或開始治療前水平)，則建議停止治療，參見表4。應(yīng)對使用上述藥物治療的患者進(jìn)行常規(guī)肝功能監(jiān)測，并在發(fā)生肝功能異常時及時進(jìn)行干預(yù)。

3.3 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是ADC藥物常見的不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥，主要與偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的骨髓抑制有關(guān)。

SG發(fā)生任意級別中性粒細(xì)胞減少的比例為46.0%，其中34.0%為3級及以上，10.0%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，因此給藥期間需要密切監(jiān)測血液學(xué)毒性[9]。EV發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的比例分別為10.0%，其中3級以上6.0%。應(yīng)用RC48的患者41.9%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，其中3級以上14.0%[10]。在任意治療周期的第1天，絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1 500個/mm3；或任意治療周期的第8天，中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1 000個/mm3，或應(yīng)暫停使用SG[17]。出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥時，給予經(jīng)驗性抗生素治療并完善病原學(xué)檢查，并考慮預(yù)防性應(yīng)用升白細(xì)胞藥物。

SG貧血發(fā)生率為33.0%，其中3級以上者占14.0%；EV和RC48貧血發(fā)生率分別為12.0%和26.0%，3級以上發(fā)生率較低；三者發(fā)生血小板減少的比例都相對較低。貧血和血小板減少可依據(jù)一般化療藥物處理原則進(jìn)行，必要時給予輸血和藥物支持治療。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)EV和RC48均有導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險，EV報道的發(fā)生率為33.8%，RC48為14%，與其偶聯(lián)的微管蛋白抑制劑MMAE相關(guān)[8,10]。同時，使用RC48治療的患者中有60.5%發(fā)生感覺遲鈍[10]。SG在尿路上皮癌中報道的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率僅為4%[9]。周圍神經(jīng)病變發(fā)生率與藥物劑量相關(guān)，均以1～2級周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鱗22]。

在接受EV和RC48治療過程中，應(yīng)積極監(jiān)測是否有周圍神經(jīng)病變發(fā)生。周圍神經(jīng)病變分為感覺神經(jīng)病變和運動神經(jīng)病變，感覺神經(jīng)病變包括各種感覺減退、感覺過敏、感覺倒錯和燒灼性疼痛等各種神經(jīng)痛的癥狀；運動神經(jīng)病變主要為四肢無力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)站立不穩(wěn)、無法行走，甚至臥床。當(dāng)患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變時，可給予甲鈷胺及其他B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療；對于神經(jīng)痛，可選擇普瑞巴林、阿替林、文拉法辛或度洛西汀等對癥治療，并請神經(jīng)內(nèi)科協(xié)助診治[21]。當(dāng)治療過程中出現(xiàn)較為嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變(2級及以上)時，如肢體無力、行走不穩(wěn)，或因肢體麻木疼痛，經(jīng)對癥治療后仍影響日常生活時，應(yīng)暫緩 ADC藥物治療；如癥狀改善，患者能夠生活自理時，可考慮重新開始治療，并調(diào)整 ADC藥物劑量至下一劑量水平(詳情參見表4)；若癥狀無明顯改善應(yīng)建議永久性停藥。周圍神經(jīng)病變一旦出現(xiàn)恢復(fù)時間較長，建議密切監(jiān)測并及時進(jìn)行減量或停藥處理。

表4 ADC藥物用藥減量方案

此外，EV和RC48偶聯(lián)的MMAE可能具有植物神經(jīng)毒性，從而誘發(fā)麻痹性腸梗阻。RC48報道的腸梗阻發(fā)生率約為5.3%，在用藥過程中需注意保持大便通暢。一旦發(fā)生腸梗阻需暫時停藥、灌腸通便，待腸道功能恢復(fù)后再繼續(xù)給藥。

3.5 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)3種ADC藥物呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)為肺毒性反應(yīng)，均罕見報道。對于ADC藥物聯(lián)合PD-1單抗治療時，藥物性肺損傷的發(fā)生率可能升高，可能與ADC藥物進(jìn)一步激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同作用相關(guān)。藥物相關(guān)性肺損傷多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(interstitial lung damage, ILD)。

在接受ADC藥物聯(lián)合免疫治療期間，如患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新的惡化呼吸道癥狀時，應(yīng)立即報告，同時密切關(guān)注患者是否具有ILD的癥狀、體征和影像學(xué)改變，及時發(fā)現(xiàn)ILD的證據(jù)，可疑ILD患者應(yīng)及時請呼吸科會診并指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。

3.6 代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)常見的代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)包括血糖升高以及血甘油三酯升高。使用EV的受試者中約14%出現(xiàn)血糖升高，7%為3級或4級。在使用RC48治療的患者中，11.6%發(fā)生血糖升高，23.3%發(fā)生血甘油三酯升高，均為輕度不良反應(yīng)[10]。SG在尿路上皮癌中報道的血糖升高發(fā)生率<1%且≤2級。

應(yīng)在EV治療期間密切關(guān)注可能患有糖尿病或高血糖患者的血糖水平；但血糖升高亦可發(fā)生于既往無糖尿病史的患者中，若血糖升高(>13.9 mmol/L)，應(yīng)暫停治療，并警惕出現(xiàn)血糖升高引起的酮癥酸中毒。血糖降至13.9 mmol/L以下，可考慮恢復(fù)同一劑量水平的ADC藥物治療并加強(qiáng)血糖監(jiān)測和降糖治療。RC48所導(dǎo)致的高血糖可參考以上原則進(jìn)行處理。

專家共識推薦:ADC藥物由于獨特的組織結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，不同于既往的化療藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物，其不良反應(yīng)主要來自針對靶點的單克隆抗體產(chǎn)生脫靶效應(yīng)以及偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物等，可累及多個臟器系統(tǒng)，嚴(yán)重者可威脅生命，處理不良反應(yīng)過程中應(yīng)充分結(jié)合MDT機(jī)制，早期發(fā)現(xiàn)、及時處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

EV靶向的Nectin-4分子與正常皮膚組織和角膜上皮的表達(dá)有關(guān)，因此應(yīng)用EV時需要特別關(guān)注皮膚反應(yīng)和眼毒性，定期進(jìn)行皮膚科和眼科的評估。而針對ADC藥物偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)中，消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性是常見的不良反應(yīng)。SG導(dǎo)致的腹瀉與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率比較高，而EV和RC48需要特別關(guān)注是神經(jīng)毒性。對于ADC藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗等治療，對可能合并更重的不良反應(yīng)，應(yīng)高度警惕。

4 減量及停藥原則

ADC藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要依據(jù)CTCAE進(jìn)行分級，根據(jù)發(fā)生級別的不同進(jìn)行減量或停藥的處理(表4)。臨床上在不良反應(yīng)的管理中要對特殊的不良反應(yīng)予以重視，建立并積極開展MDT會診，保障患者的用藥安全?？傮w原則是1級不良反應(yīng)可繼續(xù)用藥；2級不良反應(yīng)絕大多數(shù)可維持原劑量繼續(xù)用藥，部分不良反應(yīng)如血小板減少、神經(jīng)毒性及角膜病變需暫停用藥，待恢復(fù)至1級后繼續(xù)用藥；3級不良反應(yīng)，應(yīng)及時暫停ADC藥物治療，在不良反應(yīng)恢復(fù)至1級后給予減量治療；4級不良反應(yīng)或反復(fù)多次發(fā)生3級反應(yīng)則應(yīng)考慮停止治療(表5)。

表5 ADC藥物劑量調(diào)整基本原則

專家共識推薦:對于ADC藥物應(yīng)用過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)給予積極預(yù)防治療；用藥后應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)，及時診斷并給予對應(yīng)處置方案，同時重新評估藥物治療方案，必要時進(jìn)行延期治療或減量處理；對于嚴(yán)重不良反應(yīng)要及時停藥，積極開展多學(xué)科會診，探討解決方案。

5 特殊人群處理

5.1 糖尿病患者ADC藥物影響體內(nèi)糖脂代謝，建議糖尿病患者將血糖控制穩(wěn)定后再開始治療。EV和RC48報道的血糖升高發(fā)生率均超過10%，SG報道的血糖升高發(fā)生率更低，不到1%。

5.2 眼部疾病患有活動性角膜炎或角膜潰瘍的患者不建議應(yīng)用EV治療。

5.3 腎功能不全腎功能不全患者無需調(diào)整EV劑量，包括重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)。SN-38幾乎不從腎進(jìn)行清除，但對于腎功能不全或終末期腎病無藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。RC48對于輕、中度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，尚無重度腎功能損害患者的研究數(shù)據(jù)。

專家共識推薦:對于ADC藥物治療前患者的基礎(chǔ)器官功能需進(jìn)行充分評估，對于有特定基礎(chǔ)疾病的患者需排除禁忌證后在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用，以保障患者的用藥安全。

6 小 結(jié)

由于ADC藥物在國內(nèi)臨床尚未普及應(yīng)用，以上不良反應(yīng)主要依據(jù)說明書和臨床研究數(shù)據(jù)，部分藥物未披露完整臨床研究數(shù)據(jù)。新藥在臨床實際應(yīng)用過程中仍需進(jìn)一步積累經(jīng)驗，本共識為臨床應(yīng)用提供參考，確認(rèn)了上市藥品的有效性，增進(jìn)了臨床醫(yī)生對ADC藥物在實際使用情況下對廣泛人群安全性的了解，有助于不斷完善ADC藥物的不良反應(yīng)管理。

編輯與撰寫專家(按姓氏拼音排序)

畢 興 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

曹 明 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

范晉海 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

范欣榮 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科

關(guān) 豹 河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李 源 中南大學(xué)湘雅二院泌尿外科

李向東 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

劉希高 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科

呂 強(qiáng) 江蘇省人民醫(yī)院泌尿外科

任 珂 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

沈益君 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

盛錫楠 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內(nèi)科

瓦斯里江 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王 凱 遼寧省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王 坤 天津市腫瘤醫(yī)院泌尿外科

王永華 青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

鄢 陽 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

楊愷惟 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

葉明佶 湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

張亞群 衛(wèi)生部北京醫(yī)院泌尿外科

審稿與討論專家(按姓氏拼音排序)

陳 鵬 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

茍 欣 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

郭 軍 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內(nèi)科

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

胡 濱 遼寧省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李 源 中南大學(xué)湘雅二院泌尿外科

劉 明 衛(wèi)生部北京醫(yī)院泌尿外科

劉卓煒 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

牛海濤 青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科

史本康 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科

魏 強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

謝 宇 湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

楊鐵軍 河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

姚 欣 天津市腫瘤醫(yī)院泌尿外科

姚旭東 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科