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系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并結(jié)核感染臨床特征及外周血淋巴細(xì)胞亞群分析

2022-09-06 02:31:10謝靜儀鄒瑞豐陳玉蘭陳永劉冬舟洪小平
中國防癆雜志 2022年9期
關(guān)鍵詞:活動性亞群結(jié)核

謝靜儀 鄒瑞豐 陳玉蘭 陳永 劉冬舟 洪小平

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種異質(zhì)性明顯、可同時存在多系統(tǒng)受累的慢性自身免疫性疾病,其發(fā)病機制尚未完全明確,目前已經(jīng)證明T、B淋巴細(xì)胞在其發(fā)病中起重要作用[1]。因SLE本身疾病的影響及糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用,SLE患者易感染各種病原菌,因感染所致的病亡率為普通人群的5倍[2]。我國香港地區(qū)報道SLE合并結(jié)核感染率是普通人群的5~15倍,且有上升趨勢[3]。另外,激素和免疫抑制劑的使用導(dǎo)致結(jié)核菌素皮膚試驗、γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays,IGRA)等相關(guān)結(jié)核篩查結(jié)果假陰性率升高,以致難以區(qū)分患者的癥狀是由于SLE導(dǎo)致抑或結(jié)核感染導(dǎo)致,給臨床診治帶來極大困難。白細(xì)胞減少,尤其淋巴細(xì)胞減少,是SLE患者發(fā)生重度及機會性感染的危險因素之一[4]。絕大部分活動性結(jié)核病是因為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)在機體免疫功能異常等情況下被激活所致,而T淋巴細(xì)胞亞群檢測在診斷肺結(jié)核中的應(yīng)用價值較高[5]。因此,筆者通過對SLE合并活動性結(jié)核病和LTBI住院患者的臨床特點及淋巴細(xì)胞亞群情況進行分析,以期對此類患者的早期診治提供幫助。

資料和方法

一、研究對象

1.研究對象:采用回顧性研究方法,搜集2015年1月至2021年12月深圳市人民醫(yī)院收治并同時完成IGRA及淋巴細(xì)胞亞群檢測的287例SLE患者作為研究對象。其中,SLE合并活動性結(jié)核病者30例(結(jié)核病組),SLE合并LTBI者16例(LTBI組)。按SLE合并活動性結(jié)核病組1∶2的比例,選取同時期性別、年齡匹配的未合并結(jié)核分枝桿菌及其他病原體感染的SLE患者60例,作為未感染組。同時,納入本院體檢中心性別、年齡與SLE合并活動性結(jié)核病組相匹配,并完成淋巴細(xì)胞亞群檢測的健康成年人40名,作為對照組。本研究經(jīng)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號:LL-KY-2020322)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)SLE:參照2012年國際狼瘡協(xié)作組(SLICC)發(fā)布的SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)[6],并參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)-2000[7](SLE disease activity index-2000,SLEDAI-2000)對疾病活動度進行評分。(2)活動性結(jié)核病:包括肺結(jié)核及肺外結(jié)核。肺結(jié)核以臨床癥狀、體征、流行病學(xué)史、結(jié)核菌素皮膚試驗、IGRA、病原學(xué)檢查及胸部影像學(xué)檢查等做出診斷[8];肺外結(jié)核目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),綜合既往研究本研究定義如下:①持續(xù)發(fā)熱≥2周;②影像學(xué)診斷提示結(jié)核??;③有活動性結(jié)核病接觸史;④結(jié)核菌素皮膚試驗強陽性或IGRA陽性;⑤涂片、培養(yǎng)或病理檢查提示結(jié)核分枝桿菌感染;抗結(jié)核治療有效。符合2個及以上條件并除外肺結(jié)核方可考慮肺外結(jié)核。(3)LTBI:①無活動性結(jié)核病診斷依據(jù);②無結(jié)核病病史;③影像學(xué)檢查未見陳舊性結(jié)核病灶;④IGRA為陽性。同時滿足以上條件診斷為LTBI。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他自身免疫性疾病,如抗磷脂綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等;(2)曾使用利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑;(3)合并其他細(xì)菌、病毒、真菌感染;(4)合并惡性腫瘤。

二、臨床資料

收集研究對象年齡、性別、SLE病程、結(jié)核病病程、活動性結(jié)核病發(fā)病部位、糖皮質(zhì)激素累計使用劑量(統(tǒng)一換算為潑尼松當(dāng)量)、免疫抑制劑使用療程(如嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特)等資料。實驗室指標(biāo)包括血常規(guī)、補體3、補體4、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、IGRA等。SLE活動性判定:SLEDAI-2000評分≤4為無活動,5~9為輕度活動,10~14為中度活動,≥15為重度活動。

三、檢測方法

1.IGRA:抽取研究對象靜脈血5 ml,肝素鋰抗凝,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測,所有操作按照試劑說明書進行(購自武漢海吉力生物科技有限公司)。

2.外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測:具體包括CD4+T細(xì)胞(CD3+CD4+)比例、CD8+T細(xì)胞(CD3+CD8+)比例、B細(xì)胞(CD3-CD19+)比例、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞;CD3-CD56+CD16+)比例,同時記錄其同步淋巴細(xì)胞絕對值結(jié)果,進一步計算各淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞絕對計數(shù)。具體檢測方法:采集患者的外周靜脈血50 μl,抗凝,置于絕對計數(shù)管中,加入15 μl的6色淋巴細(xì)胞亞群抗體后混勻,孵育15 min,再加入450 ml流式細(xì)胞儀用溶血劑,充分混勻后避光放置10 min,之后2500 r/min(離心半徑10 cm)離心6 min,去上清,加入100 μl磷酸鹽緩沖液,混勻后上流式細(xì)胞儀。使用BD FACSCANTO Ⅱ流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測血液標(biāo)本中的淋巴細(xì)胞亞群。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、基本情況

結(jié)核病組、LTBI組、未感染組及對照組的性別分布和年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核病組的結(jié)核病病程為4.0(1.0,8.0)周,其中,單純肺結(jié)核17例(56.7%)、結(jié)核性胸膜炎4例(13.3%)、血行播散性結(jié)核病3例(10.0%)、淋巴結(jié)結(jié)核2例(6.8%)、結(jié)核性腦膜炎1例(3.3%)、骨結(jié)核1例(3.3%)、關(guān)節(jié)結(jié)核1例(3.3%)、多部位結(jié)核(肺結(jié)核+結(jié)核性腹膜炎+生殖器結(jié)核)1例(3.3%)。其中73.33% 的SLE合并組活動性結(jié)核感染組患者的病程都在5年以內(nèi)。IGRA陽性者21例(70.0%),陰性者9例(30.0%),檢測值(T-N值)中位數(shù)為1.42(0.52,4.84)。LTBI組中T-N值中位數(shù)為1.63(0.84,6.02),與結(jié)核病組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表1。

結(jié)核病組、LTBI組、未感染組患者的SLE病程、出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的比例、hsCRP及ESR水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,3組患者的SLEDAI-2000評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核病組的SLE病程明顯短于LTBI組,而出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的比例多于LTBI組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.832,P=0.005;χ2=4.403,P=0.036)。具體見表1。

表1 不同臨床特征及實驗室指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡組及對照組中的分布情況

二、淋巴細(xì)胞亞群比較

1.總淋巴細(xì)胞:與對照組相比,未感染組、結(jié)核病組及LTBI組總淋巴細(xì)胞計數(shù)均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.424,P=0.001;t=-5.734,P<0.001;t=-2.029,P=0.047)。與未感染組相比,結(jié)核病組總淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.485,P=0.015)。具體見表2。

2.CD3+T細(xì)胞:與對照組相比,未感染組和結(jié)核病組CD3+T細(xì)胞計數(shù)明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.341,P=0.021;t=-5.609,P<0.001);LTBI組CD3+T細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(t=-1.311,P=0.195)。與未感染組相比,結(jié)核病組CD3+T細(xì)胞計數(shù)明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.875,P=0.005);LTBI組總T細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(t=0.473,P=0.638)。與結(jié)核病組相比,LTBI組CD3+T細(xì)胞比例無明顯差異(Z=-2.491,P=0.13)。具體見表2、3。

3. CD4+T細(xì)胞:與對照組相比,未感染組和結(jié)核病組CD4+T細(xì)胞計數(shù)均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-5.082,P<0.001;t=-6.364,P<0.001); LTBI組CD4+T細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(t=-1.936,P=0.058)。與未感染組相比,結(jié)核病組CD4+T細(xì)胞計數(shù)均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.298,P=0.024)。與未感染組相比,LTBI組及結(jié)核病組CD4+T細(xì)胞比例均無明顯差異(Z=-2.422,P=0.15;Z=-0.865,P=0.387)。具體見表2、3。

4. CD8+T細(xì)胞:與對照組相比,結(jié)核病組CD8+T細(xì)胞計數(shù)明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.943,P=0.003);LTBI組和未感染組CD8+T細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(Z=-0.109,P=0.913;Z=-0.570,P=0.569)。與未感染組相比,LTBI組CD8+T細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(Z=0.127,P=0.899),而結(jié)核病組CD8+T細(xì)胞計數(shù)明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.842,P=0.004)。與未感染組相比,LTBI組和結(jié)核病組CD8+T細(xì)胞比例均未見明顯差異(Z=-0.561,P=0.575;Z=-0.924,P=0.355)。具體見表2、3。

5. CD19+B細(xì)胞:與對照組相比,CD19+B細(xì)胞計數(shù)在未感染組、LTBI組及結(jié)核病組均明顯下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.645,P<0.001;Z=3.500,P<0.001;Z=3.940,P<0.001)。與未感染組相比, LTBI組和結(jié)核病組CD19+B細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(Z=-1.223,P=0.221;Z=-1.447,P=0.148)。與未感染組相比,LTBI組和結(jié)核病組CD19+T細(xì)胞比例均未見明顯差異(Z=-1.631,P=0.103;Z=-0.150,P=0.881)。具體見表2、3。

6. NK細(xì)胞:與對照組相比,NK細(xì)胞計數(shù)在未感染組、LTBI組和結(jié)核病組中均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.451,P<0.001;t=-3.676,P=0.001;t=-3.945,P<0.001)。與未感染組相比,LTBI組和結(jié)核病組NK細(xì)胞計數(shù)未見明顯差異(t=-0.613,P=0.541;t=-0.152,P=0.880)。與未感染組相比,結(jié)核病組NK細(xì)胞比例明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.778,P=0.005);而LTBI組NK細(xì)胞比例未見明顯差異(Z=-0.363,P=0.716)。具體見表2、3。

表2 外周血淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡組及對照組中的分布情況

表3 外周血淋巴細(xì)胞亞群比例在系統(tǒng)性紅斑狼瘡組及對照組中的分布情況

討 論

本研究對SLE合并結(jié)核感染患者的臨床特征進行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE合并活動性結(jié)核病患者中間質(zhì)性肺炎發(fā)生的比例明顯高于合并LTBI者及未合并感染者,可能由于間質(zhì)性肺炎本身是SLE并發(fā)肺部結(jié)核感染的危險因素,但也不排除SLE原發(fā)病累及肺部后產(chǎn)生臨床癥狀,需要做前瞻性研究進一步分析。肺部為人體的易感器官,其本身存在炎癥尤其是免疫功能紊亂導(dǎo)致的炎癥時,更容易并發(fā)結(jié)核感染。另外,本研究數(shù)據(jù)中3組SLE患者糖皮質(zhì)激素累計使用劑量、免疫抑制劑療程、補體水平、SLEDAI-2000評分均未存在明顯差異,與國內(nèi)外研究結(jié)果稍有不同。Ahmmed等[9]研究提示,SLEDAI-2000評分>12,總激素使用劑量>1000 mg是SLE患者合并結(jié)核感染的危險因素。國內(nèi)類似研究則支持糖皮質(zhì)激素日均使用劑量與活動性結(jié)核病的發(fā)生相關(guān)[10]。綜合分析提示,長時間中大劑量糖皮質(zhì)激素治療較小劑量維持更容易誘發(fā)結(jié)核感染的發(fā)生。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)定期評估患者SLE病情,病情趨于穩(wěn)定者應(yīng)盡快予以激素減量至小劑量維持甚至停用。

筆者分析了研究對象外周血淋巴細(xì)胞亞群的特點,結(jié)果顯示,除與健康對照組比較外,淋巴細(xì)胞亞群比例在3組SLE患者常無明顯差異。3組SLE患者其總淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞計數(shù)均較健康正常人明顯減少,與Lu等[11]研究結(jié)果一致。這提示,無論是否合并結(jié)核感染,SLE患者的免疫功能與健康人相比存在較大范圍受損。與SLE未合并感染組淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)及比例相比,SLE合并LTBI組大多無明顯差異,提示淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果仍不適宜作為LTBI篩選方法;而SLE合并活動性結(jié)核病組總淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T細(xì)胞計數(shù)、CD8+T細(xì)胞計數(shù)均明顯下降。Lu等[11]在未經(jīng)免疫抑制治療的SLE患者中研究感染的風(fēng)險時發(fā)現(xiàn),SLE疾病本身可導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞計數(shù)下降從而增加結(jié)核感染的風(fēng)險。本研究中,SLE合并活動性結(jié)核病組與未合并感染組相比,激素累計使用劑量與免疫抑制劑療程均無明顯差異,提示無論免疫抑制治療情況如何,外周血淋巴細(xì)胞亞群的異常更可能與SLE本身病情活動有關(guān),與Lu等[11]結(jié)論一致。國內(nèi)關(guān)于SLE合并結(jié)核感染后淋巴細(xì)胞亞群特點分析的研究較少。秦嶺等[12]研究提示,CD4+T細(xì)胞絕對計數(shù)水平下降是SLE患者發(fā)生機會感染的高危因素。但也有研究把感染歸因于糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用[13]。

此外,本研究結(jié)果還提示,SLE合并活動性結(jié)核病組CD8+T細(xì)胞計數(shù)較SLE未合并感染組下降程度明顯,這在國內(nèi)外類似研究中不多見。CD8+T細(xì)胞為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,其特征是通過表達(dá)穿孔素和顆粒酶來殺傷靶細(xì)胞。而SLE患者外周血CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能往往降低,包括顆粒酶B和穿孔素活性減弱[14],這不但促進了自身免疫功能紊亂形成,還可解釋SLE感染風(fēng)險較一般人群增加[15]。Li等[16]對275例活動性結(jié)核病患者行淋巴細(xì)胞亞群分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比,CD8+T細(xì)胞計數(shù)亦有明顯下降,且其水平呈正相關(guān)。在抗結(jié)核治療4周后,CD8+T細(xì)胞計數(shù)明顯增加,但仍低于對照組。該研究還進一步行多因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡和血小板計數(shù)是CD8+T細(xì)胞計數(shù)下降的獨立危險因素。

本研究存在一定的局限性:(1)研究為回顧性分析,收集的數(shù)據(jù)均來源于住院病例,可能存在一定的偏倚;(2)由于樣本量所限,未能進一步行多因素回歸分析。

綜上所述,SLE合并結(jié)核感染部位仍以肺部為主,對其結(jié)核感染診斷方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)。臨床工作中,如發(fā)現(xiàn)SLE患者存在間質(zhì)性肺炎,則應(yīng)關(guān)注其合并結(jié)核感染的可能。另外,應(yīng)監(jiān)測患者淋巴細(xì)胞亞群,當(dāng)發(fā)現(xiàn)其外周血T細(xì)胞計數(shù)下降,尤其是CD8+T細(xì)胞計數(shù)下降時,應(yīng)考慮結(jié)核感染的可能性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻謝靜儀:直接參與(醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù))、文章撰寫(起草文章)、工作支持(統(tǒng)計分析);鄒瑞豐:直接參與(實施研究、采集數(shù)據(jù))、文章撰寫(對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱)、工作支持(指導(dǎo)、支持性貢獻);陳玉蘭:文章撰寫(對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱)、工作支持(指導(dǎo)、支持性貢獻);陳永:直接參與(醞釀和設(shè)計實驗、分析/解釋數(shù)據(jù))、文章撰寫(對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱)、工作支持(指導(dǎo));劉冬舟:直接參與(醞釀和設(shè)計實驗)、文章撰寫(對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱)、工作支持(獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)、支持性貢獻);洪小平:直接參與(醞釀和設(shè)計實驗、分析/解釋數(shù)據(jù))、文章撰寫(對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱)、工作支持(獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)、支持性貢獻)

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