梁秋蘭，楊藝，何江弘，謝秋幼，黃曦妍

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，重癥患者生存機會大大提高，導(dǎo)致意識障礙(disorders of consciousness,DOC)患者的數(shù)量逐漸增加。研究表明,DOC是一種異質(zhì)性疾病，包括昏迷、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征(vegetable state/unresponsive wakefulness syndrome,VS/UWS)[1]和微意識狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)[2]。區(qū)分和鑒別上述意識狀態(tài)的最佳評定量表是昏迷恢復(fù)量表修訂版(coma recovery scale revised，CRS-R)[3]。DOC包括僅限于反射行為的昏迷，有覺醒但僅有反射行為而無意識跡象的VS/UWS，以及臨床上顯示一定的、但不穩(wěn)定的意識跡象的MCS。MCS根據(jù)是否具有言語交流能力進一步可以細分為MCS-和MCS+。MCS-描述患者表現(xiàn)出視物追蹤和視物注視、疼痛刺激定位或有如抓床單、抓鼻子等的自主運動反應(yīng)，而MCS+患者可以遵循簡單指令、表達可理解的言語或有意的交流，但不具備功能性交流能力[4-7]。脫離微意識狀態(tài)(emergence from MCS,EMCS)則是指恢復(fù)功能性交流或功能性物體使用[8]。隨著人們對DOC認識的加深，繼而提出了認知-運動分離(cognitive motor dissociation，CMD)的概念[9]，以指那些臨床行為學(xué)診斷與顯示非典型腦激活的神經(jīng)成像結(jié)果不符的患者。這些患者在使用腦電圖(electroencephalogram，EEG)或功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 的心理想像任務(wù)期間顯示一致的腦激活，因此可以使用神經(jīng)成像技術(shù)顯示患者對命令的響應(yīng)。此外，臨床上容易與DOC混淆的是閉鎖綜合征(locked-in syndrome,LIS)[10]，但LIS完全有意識，其最常見的交流方式是通過垂直眼球運動和眨眼來與外界交流。

隨著電生理學(xué)、影像學(xué)應(yīng)用于DOC患者，DOC研究成為眾多熱點之一。此時理解目前研究熱點顯得尤為重要。通過臨床試驗注冊平臺對DOC臨床試驗數(shù)據(jù)進行采集、分析，從注冊數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容等角度對該領(lǐng)域臨床試驗進行研究十分必要。本研究主要目的是總結(jié)近5年來在美國ClinicalTrials.gov網(wǎng)站及中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)網(wǎng)站注冊的DOC相關(guān)研究，分析該領(lǐng)域臨床試驗注冊現(xiàn)狀及熱點，了解近些年來DOC研究的熱點及內(nèi)容，可為相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化研究提供參考及證據(jù)支持。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

1997年由美國國立醫(yī)學(xué)圖書館與食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)一起開發(fā)了ClinicalTrials.gov臨床試驗注冊平臺，并于2000年對外開放。目前，它是國際(包括美國50個州和其他209個國家)使用最多的臨床試驗注冊平臺，其注冊及查詢均免費且更新快速，具有公開性和國際性的優(yōu)勢[11-12]。 但由于臨床試驗注冊并非強制要求且其僅為全球臨床試驗注冊數(shù)據(jù)平臺之一，加上很多企業(yè)開展的臨床試驗往往不進行注冊，因此該平臺臨床試驗注冊數(shù)量少于實際開展數(shù)量。而于2004年建立的中國臨床試驗注冊(ChiCTR,www.chictr.org)被指定為中國國家臨床試驗注冊中心，是世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺(WHO-ICTRP)的一部分，并于2007年被認定為ICTRP的主要注冊機構(gòu)[13]。

以“coma”，“disorders of consciousness”，“vegetative state”，“Unresponsive wakefulness syndrome”，“Minimally consciousness state”，“Severe traumatic brain injury”及其縮略詞“DOC”，“sTBI”，“VS”“UWS”“MCS”和近義詞為檢索詞，在ClinicalTrials.gov注冊平臺進行全字段檢索，納入數(shù)據(jù)庫中所有國家(地區(qū))，檢索時限為從2015年1月1日—2020年11月17日。以“意識障礙”，“昏迷”，“植物狀態(tài)”，“無反應(yīng)覺醒綜合征”，“微意識狀態(tài)”，“最小意識狀態(tài)”，“DOC”，“sTBI”，“VS”，“UWS”，“MCS”和近義詞為檢索詞，檢索時間同上述，在ChiCTR注冊平臺進行全字段檢索。本研究將從注冊數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容、申辦者進行全球DOC臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析。

使用文獻計量學(xué)及對比研究的方法，從注冊數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容和申辦者等角度進行DOC臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析。

2 結(jié) 果

2.1 近5年臨床試驗注冊數(shù)量 全球DOC臨床試驗共131項，注冊始于2015年。在DOC領(lǐng)域,臨床試驗注冊數(shù)量排在前11位的國家依次是中國、法國、美國、比利時、意大利、加拿大、瑞士、丹麥、德國、韓國、英國。其中，中國57項，位列全球第一位，占全球總數(shù)的43.51%。其次是法國、美國、比利時，分別為20項、13項、11項；分別占全球總數(shù)的15.27%、9.92%、8.40%。

2.2 臨床試驗研究類型 根據(jù)是否干預(yù)，臨床試驗分為干預(yù)性研究和觀察性研究，全球、美國、法國、比利時和中國DOC臨床試驗研究類型構(gòu)成見表1。其中，隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)在醫(yī)學(xué)上證據(jù)級別和推薦強度高，可提供高質(zhì)量的證據(jù)支持，DOC的RCT有52項，主要包括中國26項(占50.00%)、法國11項(占21.15%)；證據(jù)級別僅低于RCT的隊列研究有27項，包括美國、法國各6項(各占22.22%)，中國5項(占18.52%)；病例對照研究有5項，包括中國3項(占60.00%)，加拿大、土耳其各1項(各占20.00%)。臨床試驗可根據(jù)參加的醫(yī)療機構(gòu)數(shù)量，分為多中心和非多中心臨床試驗，國際多中心臨床試驗(multi-regional clinical trial，MRCT)即多個中心分布于兩個以上不同國家。隨著臨床研發(fā)全球化，MRCT可減少臨床試驗重復(fù)浪費，因此越來越受到關(guān)注。過去5年DOC的MRCT僅2項，參與MRCT的國家/地區(qū)是德國、比利時、美國、愛爾蘭和英國。

表1 全球、美國、法國、比利時和中國DOC臨床試驗研究類型構(gòu)成

2.3 臨床試驗研究內(nèi)容 全球DOC領(lǐng)域研究已十分廣泛，如疾病診斷、疾病預(yù)測和治療等，具體研究內(nèi)容見表2-8。

表2 藥物治療臨床試驗

續(xù)表

表3 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)臨床試驗

續(xù)表

表4 其他治療臨床試驗

續(xù)表

表5 感覺刺激臨床試驗

表7 預(yù)后判斷臨床試驗

表8 診斷評估臨床試驗

2.4 臨床試驗申辦者 全球DOC臨床試驗的申辦者共59個，注冊數(shù)量前10位申辦者的情況見表9。其中，大多為研究機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)(高校3個，醫(yī)院8個)。中國DOC臨床試驗的申辦者共33個，其中，浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院和杭州師范大學(xué)各11項，注冊數(shù)量最多，分別開展于浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、浙江武警總隊杭州醫(yī)院；中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院4項，全部開展于該院。

表9 全球醫(yī)學(xué)DOC臨床試驗注冊數(shù)量前10位申辦者情況

3 討 論

隨著多種影像學(xué)及電生理學(xué)技術(shù)在DOC醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展，臨床試驗數(shù)量也呈遞增趨勢。本研究通過比較分析發(fā)現(xiàn)，從注冊數(shù)量來看，在全球DOC臨床試驗共131項中，中國57項，位列全球第一位，其次是法國、美國、比利時，分別為20項、13項、11項，說明中國在該方面的研究熱度和重視程度較高；從研究類型來看，全球DOC隨機對照試驗52項，占臨床試驗的39.70%，其中中國26項，占50%；國際多中心臨床試驗僅2項，數(shù)量較少，中國大陸未見參加；全球DOC臨床試驗適應(yīng)證主要集中于疾病的診斷、預(yù)后和治療等，中國主要集中于預(yù)后及治療等；全球DOC臨床試驗的申辦者共59個，中國33個，注冊數(shù)量前10位申辦者中，大多為大學(xué)研究機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)，如比利時列日大學(xué)、杭州師范大學(xué)、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院、美國馬薩諸塞綜合醫(yī)院(MGH,或麻省總醫(yī)院)、法國里昂綜合人民醫(yī)院等。

從上述數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，就研究方法而言，DOC臨床試驗主要集中在行為學(xué)、電生理學(xué)、功能影像學(xué)、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)及藥物治療，研究內(nèi)容主要在提高診斷準確率、檢測意識、恢復(fù)意識的治療及預(yù)后。一些新的方向比如嗅覺、音樂治療、動物輔助治療、遺傳學(xué)、生物晝夜節(jié)律性、代謝譜和腸道微生物譜等也不斷出現(xiàn)。臨床試驗可在一定程度上體現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的活躍程度，及時掌握中國及全球的DOC臨床試驗注冊現(xiàn)狀，對于加快中國DOC患者診斷、治療和提高國際競爭力至關(guān)重要。

國內(nèi)研究也緊跟國際發(fā)展，但中國沒有多中心臨床試驗。目前中國DOC臨床研究主要集中在預(yù)后和治療方面，具有優(yōu)勢與不足之處。關(guān)于DOC治療方面，中國研究不同的治療方法，如使用補充蛋白質(zhì)、營養(yǎng)支持、醒腦靜及中藥等藥物治療及針灸、放血療法、腦深部電刺激、脊髓電刺激、腦積水引流、三叉神經(jīng)刺激聯(lián)合振蕩電場刺激或聲電刺激進行研究，不足之處則是沒有使用腦活素、阿撲嗎啡、哌醋甲酯、止痛藥及多種藥物治療及動物輔助治療、站立治療、軟夾板、光線治療、振動訓(xùn)練、低強度聚集超聲、動脈血氣分析進行研究。關(guān)于評估量表方面，國內(nèi)獨特地使用了NCS-R，但沒有使用MATADOC、MuSICCA及快速版CRS-R(CRSR-FAST)這些量表進行評估。關(guān)于預(yù)后方面，中國獨特地使用了近紅外線、核心體溫、炎癥因子、蛋白分子、代謝譜、腸道譜、吞咽、瞳孔反應(yīng)及腦機接口進行評估和預(yù)后判斷，但沒有使用CT灌注掃描、頭顱CT、多模式評估及瞳孔近反應(yīng)進行研究。

為進一步促進中國對于DOC研究的發(fā)展，在后續(xù)的臨床研究中，需要拓展研究的思路，從多個方面進行研究，積極開展符合我國特色的基礎(chǔ)與臨床研究，如中藥、針灸及放血療法，并積極開展多中心、大樣本的臨床研究，為DOC臨床提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。