韓源

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊 050011）

氣流顯形（煙霧試驗(yàn)）對(duì)無(wú)菌操作關(guān)鍵區(qū)域的確認(rèn)、維持和監(jiān)測(cè)提供了重要證明，它提供了氣流流向和流型的證據(jù)以證明隔離裝置的性能。氣流顯形檢查能讓人員清晰的了解操作過程中各種干預(yù)對(duì)氣流的影響。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過程中，氣流是重要的控制污染手段，通過具備足夠速度移動(dòng)的氣流，將粒子吹走，以維持空氣質(zhì)量。檢察官在對(duì)制藥企業(yè)的GMP檢查中非常關(guān)注氣流顯形檢查，在歷年的FDA警告信中屢屢看到氣流顯形檢查方面的缺陷項(xiàng)。

1 適用范圍

氣流顯形檢查提供了氣流方向的重要證據(jù)，需對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行氣流方向和/或氣流顯形檢查。

（1）高風(fēng)險(xiǎn)操作或無(wú)菌連接操作需在單向流保護(hù)的關(guān)鍵區(qū)域（例如無(wú)菌工藝線、灌裝區(qū)、膠塞容器、敞開的安瓿瓶和西林瓶）內(nèi)進(jìn)行，各種影響關(guān)鍵區(qū)域氣流的干預(yù)操作都需要進(jìn)行氣流顯形檢查[1-2]。要確保單向流對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的保護(hù)作用，防止湍流或異常氣流對(duì)無(wú)菌操作的影響。

（2）對(duì)于受單向流保護(hù)的區(qū)域，其開門操作應(yīng)進(jìn)行氣流流向檢查，以證明在開門時(shí)不會(huì)有空氣進(jìn)入。例如在B級(jí)潔凈區(qū)的RABS內(nèi)灌裝，會(huì)涉及到開門操作，需要對(duì)此動(dòng)作進(jìn)行氣流流向檢查，以證明開門操作時(shí)氣流是由RABS內(nèi)向門外流動(dòng)。

（3）對(duì)于低級(jí)別和高級(jí)別過渡的區(qū)域，應(yīng)進(jìn)行氣流流向檢查，以證明沒有空氣從低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入高級(jí)別區(qū)域，并且空氣不會(huì)經(jīng)過低級(jí)別區(qū)域（如地板）或高于（經(jīng)過）操作員或設(shè)備，這些情況可能會(huì)將污染物帶入高級(jí)別區(qū)域。如通向B級(jí)區(qū)的更衣氣閘室兩端的門，隧道烘箱傳遞小瓶至灌裝區(qū)的傳遞通道，軋蓋區(qū)向外包裝區(qū)傳遞的傳遞通道，這些都需要進(jìn)行氣流流向檢查。

（4）關(guān)鍵區(qū)域所在的B級(jí)背景區(qū)域，也要進(jìn)行氣流顯形檢查，確定其是否存在渦流區(qū)域。

（5）有些起到人員防護(hù)作用的氣流屏障設(shè)備，如稱量罩，也要進(jìn)行氣流顯形檢查，確保氣流從操作人員吹離，起到對(duì)人員的防護(hù)作用。

2 氣流顯形檢查常見的檢查缺陷

FDA警告信中關(guān)于氣流顯形檢查的缺陷主要包含以下幾項(xiàng)內(nèi)容[3-6]：

（1）未在“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”條件下進(jìn)行氣流顯形檢查。沒有說明關(guān)鍵的干預(yù)，如灌裝時(shí)移除堵塞的膠塞，因此無(wú)法評(píng)估此類干預(yù)措施對(duì)單向流的影響。

（2）氣流顯形檢查未通過視頻記錄（如mpeg格式）。

（3）通過氣流顯形檢查視頻發(fā)現(xiàn)無(wú)菌連接有空氣擾動(dòng)和湍流，氣流遠(yuǎn)離無(wú)菌連接，人員有不恰當(dāng)?shù)牟僮鳌?/p>

（4）煙霧量太低而無(wú)法準(zhǔn)確顯示氣流；在操作人員干預(yù)時(shí)，沒有通過注入煙霧觀察其對(duì)單向流的影響；煙霧的支管沒有足夠長(zhǎng)的時(shí)間被固定。

（5）氣流顯形檢查中應(yīng)保存氣流流型視頻。在制定設(shè)施的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃時(shí)，應(yīng)考慮氣流顯形檢查的結(jié)果。

（6）無(wú)菌處理區(qū)的視野被遮擋，并且煙氣支管在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)沒有被固定下來(lái)。

通過上面的檢查缺陷并結(jié)合無(wú)菌藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求，氣流顯形檢查需要包含：關(guān)鍵區(qū)的靜態(tài)與動(dòng)態(tài)測(cè)試，確定干預(yù)清單及模擬所有干預(yù)對(duì)氣流的影響，適宜的發(fā)煙量與發(fā)煙裝置、氣流流型作為一種記錄需按照數(shù)據(jù)完整性的要求進(jìn)行管理[7]。

3 氣流流向與流型的設(shè)計(jì)

可采用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)CFD（Computational Fluid Dynamics）相關(guān)的軟件，如ANSYS進(jìn)行建模，建模時(shí)考慮到溫濕度、熱源等影響，優(yōu)化送風(fēng)、排風(fēng)口的位置/個(gè)數(shù)和參數(shù)設(shè)計(jì)，確定合理的氣流組織形式，減少渦流與死角，保證顆粒物稀釋和迅速排出，給出定量局部及整體排污效率指標(biāo)。

目前一些無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)采用位于B級(jí)潔凈區(qū)的RABS（Restricted Access Barrier System，限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)）進(jìn)行灌裝，RABS的進(jìn)風(fēng)口直接從其所在的B級(jí)區(qū)HEPA采風(fēng)，容易造成B級(jí)送風(fēng)的“短路”，如圖1所示，位于該區(qū)域的B級(jí)氣流不能向下經(jīng)回風(fēng)排出，降低了對(duì)B級(jí)區(qū)的污染控制。由于RABS 的進(jìn)氣力量強(qiáng)于 HVAC 回風(fēng)力量，因此形成了向上的氣流模式，使受到污染的空氣從地板流經(jīng)操作人員并被RABS的進(jìn)風(fēng)口吸入。因此，RABS的進(jìn)風(fēng)不能從側(cè)面B級(jí)區(qū)的HEPA采風(fēng)，而可采用頂部進(jìn)風(fēng)的方式，如通過靜壓箱從回風(fēng)夾道采風(fēng)，如圖2所示，從而不影響B(tài)級(jí)的送風(fēng)循環(huán)。此外，潔凈室采用整面墻的回風(fēng)夾道，有利于房間整體的氣流（含RABS的排風(fēng)）都流向回風(fēng)夾道，再經(jīng)夾道回到頂板，形成單向的循環(huán)。

圖1 B級(jí)潔凈室被“短路”Fig.1 “SHORT CIRCUIT” of Grade B Cleanroom

圖2 RABS進(jìn)風(fēng)不影響B(tài)級(jí)送風(fēng)Fig.2 Air intake of RABS does not affect Grade B air supply

4 氣流顯形檢查的要點(diǎn)

氣流顯形檢查方案至少包含以下內(nèi)容：

（1）制定、實(shí)施、審核和批準(zhǔn)氣流顯形檢查的職責(zé)

（2）每個(gè)待測(cè)試區(qū)域的平面布局圖，包括屏障系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備詳細(xì)信息以及系統(tǒng)周圍區(qū)域中的設(shè)備，如推車等，在該圖中可以標(biāo)記操作員執(zhí)行每種干預(yù)操作的大致位置，煙霧源的位置和攝像機(jī)的位置，以有效地捕獲每種干預(yù)操作，這些布局圖有助于檢查人員識(shí)別進(jìn)行干預(yù)的位置以及攝像機(jī)的位置，因?yàn)槟承饬黠@形視頻過于接近而無(wú)法清晰地識(shí)別其發(fā)生位置。

（3）使用的煙霧發(fā)生器類型和煙霧來(lái)源。

（4）實(shí)施方案中應(yīng)包含靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試，動(dòng)態(tài)測(cè)試要包含干預(yù)清單中所有的干預(yù)，包含干預(yù)的內(nèi)容、時(shí)長(zhǎng)等。

（5）必要時(shí)，應(yīng)參考或附上所有適用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及任何其他必要的參考資料，以驗(yàn)證房間配置、設(shè)備操作和人員干預(yù)的準(zhǔn)確性。

（6）明確規(guī)定氣流流型和/或氣流流向的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如：

● 靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試。靜態(tài)條件顯示單向氣流流型能從暴露的產(chǎn)品、產(chǎn)品接觸的表面等向下（吹掃）和/或遠(yuǎn)離；動(dòng)態(tài)條件顯示單向流在干預(yù)過程中仍然保持穩(wěn)定，沒有對(duì)關(guān)鍵區(qū)的單向流進(jìn)行干擾。

● 外部區(qū)域的氣流不會(huì)流向關(guān)鍵的單向流區(qū)域。

● 低級(jí)別區(qū)域的氣流不會(huì)流向高級(jí)別區(qū)域，如氣閘室、傳遞通道。

● 對(duì)人員進(jìn)行保護(hù)的區(qū)域，氣流應(yīng)從操作人員處吹離。

（7）如果未達(dá)到驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采取措施以消除氣流干擾的再次發(fā)生。請(qǐng)注意，CAPA實(shí)施后，需重新開展氣流顯形檢查。

（8）識(shí)別視頻中顯示的每個(gè)干預(yù)的過程（例如在執(zhí)行每個(gè)干預(yù)時(shí)，可以在每個(gè)干預(yù)之前放置干預(yù)動(dòng)作的說明指示板，顯示出靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)測(cè)試、測(cè)試區(qū)域、模擬動(dòng)作名稱、編號(hào)、日期、鏡頭序號(hào)、干預(yù)操作人等）。

（9）考慮人體工學(xué)的因素，如多個(gè)身材不同的人員（例如身材矮小或身材高大）以不同方式執(zhí)行相關(guān)的干預(yù)，均能滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

5 氣流顯形檢查實(shí)施所用的工具

5.1 煙霧源

（1）煙霧發(fā)生器應(yīng)能產(chǎn)生足夠的煙霧，以使煙霧與氣流融合并清晰地顯示其方向。過多的煙霧可能會(huì)妨礙操作人員的視線，影響干預(yù)和影響氣流；而過少的煙霧不能清晰展示氣流的流型。因此應(yīng)該在正式測(cè)試之前進(jìn)行發(fā)煙機(jī)數(shù)量與發(fā)煙流量的試驗(yàn)，并寫到方案中。

（2）如果操作人員和工具在該區(qū)域內(nèi)移動(dòng)，應(yīng)確保煙霧源可跟隨這些活動(dòng)，以便觀察操作人員的活動(dòng)對(duì)單向流的影響。

（3）產(chǎn)生示蹤粒子的物質(zhì)包含去離子水、噴射的或用化學(xué)法生成的乙醇和乙二醇、二氧化碳等[8]。其中最好的是選擇中性浮力的，如乙二醇，因?yàn)槎趸蓟蛞旱獣?huì)產(chǎn)生比空氣重的霧，在沒有氣流時(shí)也會(huì)下沉，無(wú)法檢查到上升氣流和湍流。示蹤劑本質(zhì)上具有侵入性，應(yīng)易于清潔，避免污染HEPA、潔凈室和設(shè)備。可在關(guān)閉風(fēng)機(jī)的情況下進(jìn)行發(fā)煙，觀察煙霧是否會(huì)受重力或其他影響導(dǎo)致它們的運(yùn)動(dòng)與所觀察到的氣流運(yùn)動(dòng)不同，進(jìn)而確定是否可作為系統(tǒng)的發(fā)煙源。

5.2 測(cè)試裝置

在測(cè)試過程中要盡量減少測(cè)試人員的數(shù)量，防止人員對(duì)測(cè)試的干擾。通過制作支管和支架就可以很好的輔助測(cè)試：

（1）制作一些中空帶孔的短擴(kuò)散管，以及一些無(wú)孔的中空支管，類似“拼搭積木”，兩端可拼插，根據(jù)待測(cè)試設(shè)備的尺寸，進(jìn)行拼接。

（2）對(duì)于可懸掛的區(qū)域，可用吸盤吸附到設(shè)備上，用掛鉤連接到擴(kuò)散管上進(jìn)行固定，避免了測(cè)試人員對(duì)該區(qū)域的干擾。

（3）需要采用移動(dòng)方式發(fā)煙的操作，可采用類似浴簾的裝置，將其安裝到設(shè)備中，再將擴(kuò)散管掛到導(dǎo)軌上。

6 現(xiàn)場(chǎng)準(zhǔn)備和實(shí)施

由于實(shí)施過程非常復(fù)雜，需要多方協(xié)作，正式實(shí)施之前需要按照方案進(jìn)行預(yù)演，確定好所需人員及其職責(zé)、機(jī)位布置、每個(gè)操作的說明指示板（用于識(shí)別視頻）、發(fā)煙裝置布置、發(fā)煙量/流速等[9-10]。

（1）測(cè)試前要對(duì)攝像機(jī)的時(shí)間同步性進(jìn)行確認(rèn)。

（2）在執(zhí)行前現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行練習(xí)，掌握煙霧源如何跟蹤操作人員的操作，對(duì)煙霧源進(jìn)行定位，即操作人員移動(dòng)時(shí)可不移動(dòng)煙源，防止由于煙霧源的移動(dòng)導(dǎo)致無(wú)法清晰地看到操作人員對(duì)空氣流動(dòng)的影響。

（3）確定攝像機(jī)的位置，以捕捉到操作人員的全部操作。有時(shí)位置太近也不能清晰地捕捉到干預(yù)的動(dòng)作；對(duì)于某些干預(yù)操作，由于現(xiàn)場(chǎng)空間的限制，可能需要從多個(gè)角度進(jìn)行錄像，以清晰地顯示干預(yù)措施對(duì)氣流的影響。

（4）確保拍攝人員具有攝像技能，可控制拍攝距離、角度、照明、攝像機(jī)的運(yùn)動(dòng)以及其他變量。

（5）由于白色煙霧的背景通常也是白色的，為了進(jìn)行更好的檢查，可在白墻上掛深色幕布，以便更清晰地反映氣流的流動(dòng)，但幕布不能阻擋氣流。

（6）實(shí)施過程中可將攝像機(jī)連接到電腦以便進(jìn)行及時(shí)觀察，發(fā)現(xiàn)拍攝不清晰的可及時(shí)調(diào)整后重新錄制。所有原始視頻都要保留在存儲(chǔ)卡上。

7 報(bào)告和數(shù)據(jù)完整性的要求

氣流顯形檢查報(bào)告需要詳細(xì)的總結(jié)各項(xiàng)測(cè)試是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。一般報(bào)告需要包含以下內(nèi)容：

（1）檢查的編號(hào)

（2）日期

（3）區(qū)域名稱

（4）結(jié)果和討論

（5）結(jié)論

文件的結(jié)果和討論以及結(jié)論部分是氣流顯形檢查報(bào)告中最重要的部分。報(bào)告必須清楚地表明測(cè)試的結(jié)果，并以結(jié)論聲明結(jié)束，無(wú)論氣流顯形檢查是否滿足預(yù)期目的。

所有的測(cè)試錄像都需要按照數(shù)據(jù)完整性的要求進(jìn)行管理，滿足ALCOA+[可歸屬到人（Attributable）、易讀性（Legible）、同步性（Contemporaneous）、原始性（Original）、準(zhǔn)確性（Accurate）、完整性（Complete）、一致性（Consistent）、持久性（Enduring）、可獲得性（Available When Needed）]的要求。錄像的原始存儲(chǔ)卡要進(jìn)行存檔，并在報(bào)告中記錄存儲(chǔ)地點(diǎn)。為防止存儲(chǔ)卡丟失和損壞，可對(duì)視頻進(jìn)行復(fù)制，但要確保與原數(shù)據(jù)相同。視頻需要帶有時(shí)間顯示，視頻可以復(fù)制后進(jìn)行剪輯；為了便于觀察，可將之前多角度拍攝的視頻進(jìn)行拼接。每項(xiàng)測(cè)試對(duì)應(yīng)的視頻要在報(bào)告中記錄存儲(chǔ)路徑。

生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等涉及各個(gè)部門的主題專家要參與審核，以確保視頻中所有的內(nèi)容都能準(zhǔn)確地代表了實(shí)際的操作。這些視頻提供了不同角度和特寫的視圖，它不僅能發(fā)現(xiàn)氣流的問題，而且可以識(shí)別其他GMP問題，這些可作為培訓(xùn)的素材，還可供監(jiān)督和檢查人員審查。

8 再驗(yàn)證要求

當(dāng)發(fā)生對(duì)無(wú)菌關(guān)鍵區(qū)域的設(shè)備更改（例如調(diào)整或更改了無(wú)菌灌裝線的幾何形狀）或更改干預(yù)措施等影響氣流的重要變更之后，應(yīng)重新進(jìn)行氣流顯形檢查。

9 結(jié)束語(yǔ)

氣流顯形檢查對(duì)證明氣流流型和/或氣流流向非常重要，當(dāng)發(fā)現(xiàn)不可接受的氣流則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查找到根本原因并采取措施，如修改設(shè)計(jì)、避免干預(yù)操作。氣流顯形檢查是控制污染的重要方法，它與產(chǎn)品保護(hù)、無(wú)菌操作相關(guān)聯(lián)。另外，氣流顯形檢查的視頻應(yīng)該作為重要的數(shù)據(jù)，與其他數(shù)據(jù)一起進(jìn)行保存和維護(hù)，并符合數(shù)據(jù)完整性的原則。