盛志峰

肢端肥大癥(ACR)是一種發(fā)生在成年人的罕見、慢性進(jìn)展性疾病，主要由垂體自主產(chǎn)生過多的生長激素而引起。過量的生長激素刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子1( IGF-1)，進(jìn)而引起一系列病理生理改變。垂體生長激素腺瘤為ACR最常見的病因[1-2]。手足粗大、面容增寬、關(guān)節(jié)腫痛等是ACR常見臨床表現(xiàn)[3]，除此之外，ACR尚可引起高血壓等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及甲狀腺癌等腫瘤性疾病的多種并發(fā)癥[4]。需要注意的是，并非所有的垂體生長激素腺瘤都會(huì)表現(xiàn)為ACR，約2%～5%的患者可能在診斷之初沒有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

國外研究報(bào)道顯示，ACR的患病率約為40～70/100萬人，平均診斷年齡為40歲左右，男女患病率無明顯差異[5]，國內(nèi)尚無準(zhǔn)確流行病學(xué)資料報(bào)道。由于起病隱匿且進(jìn)展緩慢，ACR平均確診時(shí)間較長。一項(xiàng)來自瑞典的研究顯示，2001年～2013年間確診的603例ACR患者，從出現(xiàn)相關(guān)癥狀到確診的平均時(shí)間為5.6年。診斷延遲可導(dǎo)致患者并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[6]。

手術(shù)切除是ACR的一線治療方式。藥物治療主要適用于不適合手術(shù)或術(shù)后未緩解的患者。具體包括因氣道問題麻醉風(fēng)險(xiǎn)高或并發(fā)心功能衰竭、嚴(yán)重高血壓和未控制的糖尿病等；腺瘤侵犯海綿竇、手術(shù)無法完全切除達(dá)到生化緩解且壓迫癥狀不明顯及拒絕手術(shù)的患者也可選擇藥物治療。藥物主要分為生長抑素受體配體(SRLs)、多巴胺受體激動(dòng)劑(DAs)和GH受體拮抗劑(GHRA)三大類，見表1[7]。

表1 治療ACR的藥物匯總表

一、SRLs

SRLs是目前推薦用于ACR治療的一線藥物[8-9]。SRLs通過與生長激素腺瘤細(xì)胞表達(dá)的生長抑素受體(SSTR)結(jié)合，發(fā)揮抑制GH分泌、降低IGF-1的作用。

一代SRLs主要包括奧曲肽和蘭瑞肽，目前國內(nèi)正在使用的一代SRLs藥物主要有注射用醋酸奧曲肽微球(OCT LAR)及醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(預(yù)充式，LAN ATG)，兩種藥物均作用于SSTR的2種亞型——SSTR2和SSTR5，療效和安全性均有一定保障。兩種藥物大約可使30%～40%患者的GH和IGF-1水平恢復(fù)正常[10-11]。使用蘭瑞肽可使腫瘤體積縮小程度略高于奧曲肽(34.9%比28.5%),但二者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。對(duì)于低劑量SRLs控制良好的患者，可適當(dāng)嘗試延長給藥間隔，部分患者仍保持疾病良好控制狀態(tài)。

帕瑞肽為二代SRLs，與一代相比，對(duì)SSTRs親和力的譜系范圍更廣，對(duì)SSTR1、2、3、5均具有親和力。帕瑞肽于2014年被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療ACR[12]，目前國內(nèi)尚未上市。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，35%ACR患者接受帕瑞肽治療后IGF-1水平可正常化。對(duì)未接受過SRLs治療的患者，帕瑞肽生化控制率高于奧曲肽[13]。

二、DAs

DAs通過與生長激素腺瘤細(xì)胞表面多巴胺受體D2(D2R)結(jié)合發(fā)揮抑制GH分泌、降低IGF-1的作用。DAs包括第一代溴隱亭和第二代卡麥角林，作為輕度GH和IGF-1水平升高患者的治療藥物，或一代SRLs治療補(bǔ)充。卡麥角林對(duì)D2R的選擇性較溴隱亭更高，是治療ACR的首選DAs藥物，但國內(nèi)尚未上市。卡麥角林單藥治療患者的長期生化控制率約為18%[16]。

三、GHRA

GHRA代表藥物是培維索孟，目前國內(nèi)未上市。培維索孟是一種選擇性生長激素受體拮抗劑，通常作為二線藥物，其可快速阻斷GH作用和降低血清IGF-1水平。單藥治療生化控制率約60%～70%[8,17]。培維索孟需每日注射，對(duì)腫瘤生長無抑制作用。

四、藥物聯(lián)合治療

當(dāng)單藥治療無法實(shí)現(xiàn)完全的生化控制時(shí)，需要聯(lián)合給藥以改善臨床結(jié)局[18]。此外，藥物聯(lián)合治療可能通過減少注射頻率和(或)單藥總劑量來減少相關(guān)的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)藥物聯(lián)合治療的案例較少，國際上使用的藥物聯(lián)合治療組合為一代SRLs+卡麥角林、一代SRLs+培維索孟、培維索孟+卡麥角林等。培維索孟聯(lián)合其他藥物治療與培維索孟單藥治療可獲得相似的疾病控制速度及額外的腫瘤生長抑制作用，且降低了培維索孟的劑量，從而減小不良反應(yīng)[8,10,17,19-21]。

五、總結(jié)

ACR是一種危及生命的疾病，如不能實(shí)現(xiàn)生化控制，會(huì)給患者生活質(zhì)量帶來很大負(fù)擔(dān)。目前藥物治療雖有效且相對(duì)安全，但在部分患者中并未實(shí)現(xiàn)疾病控制。需根據(jù)患者自身情況，選擇更合適治療方案，若藥物不能達(dá)到治療目的，則應(yīng)及時(shí)考慮放療或手術(shù)。