張燕，李明亮，王永進(jìn)，李志勇，李毅

1.陜西漢中市人民醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 漢中 723000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 402160；3.陜西漢中市三二零一醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西 漢中 723000

冠心病(coronary heart disease，CHD)是指因冠狀動脈出現(xiàn)狹窄、供血受阻進(jìn)而引發(fā)的器質(zhì)性病變和心肌功能的障礙，其是引起心力衰竭的常見原因。隨著近年來生活水平的不斷提高，心血管疾病高發(fā)，冠心病心力衰竭患者人數(shù)也呈逐年增長趨勢[1-2]。冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指常規(guī)行冠狀動脈造影檢查并未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的病變，冠狀動脈狹窄小于40%，但卻出現(xiàn)冠狀動脈灌注延遲的現(xiàn)象[3]，其可導(dǎo)致心肌缺血、急性心肌梗死、冠脈綜合征甚至是心律失常和心源性的猝死發(fā)生，對冠心病心力衰竭患者生命安全造成極大威脅[4]。目前臨床對于CSFP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為其與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、冠狀動脈粥樣硬化等因素密切相關(guān)[5]。血清總膽紅素(serum total bilirubin，TBIL)能夠反映患者體內(nèi)膽紅素水平，膽紅素具有抗氧化活性以及清除氧自由基的重要作用，能夠有效地抑制氧自由基形成和炎癥反應(yīng)，緩解冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[6]。血尿酸(serum uric acid)是人體嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，心衰患者SUA可升高，使得尿酸鹽結(jié)晶沉積黏附在血管壁內(nèi)導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，增加氧自由基的生成，參與血管內(nèi)炎性反應(yīng)，加重冠心病的進(jìn)展[7]。為明確CHD心力衰竭患者CSFP發(fā)生的相關(guān)因素，本研究將分析TBIL及SUA在患者中的表達(dá)及其與CSFP的關(guān)系，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2021年3月陜西漢中市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的178例CHD心力衰竭且伴有CSFP患者作為觀察組，選擇同期收治的CHD心力衰竭冠狀動脈血流正?；颊?29例作為對照組。觀察組患者中男性99例，女性79例；年齡51～70歲，平均(60.42±8.54)歲；病程4～7年，平均(5.67±1.18)年；心功能Killip分級：Ⅱ級90例，Ⅲ級88例；單支組74例，多支組104例。對照組患者中男性72例，女性57例；年齡50～71歲，平均(60.57±8.62)歲；病程4～8年，平均(6.12±1.23)年；心功能Killip分級：Ⅱ級65例，Ⅲ級64例。兩組患者的上述一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)CHD合并心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：有冠心病病史，胸痛癥狀典型且伴有嚴(yán)重呼吸困難、氣喘、喀粉紅色泡沫樣痰；聽診雙飛濕啰音、心音低鈍、舒張期奔馬律等典型癥狀和體征；B超檢查示左心射血分?jǐn)?shù)明顯下降等。(2)CSFP診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《2018中國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南解讀》中的相關(guān)診斷要點[9]，即反復(fù)發(fā)作性的胸痛或胸悶，呈勞力性發(fā)作，心電圖示心律失常、間歇性左束支傳導(dǎo)阻滯、QT離散度異常等；冠狀動脈正?；颡M窄≤40%。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn) 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD合并心力衰竭伴有CSFP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②冠狀動脈無狹窄，冠脈血流為TIMI 2級或以下；③血壓和血糖水平控制良好；④患者知情同意自主配合研究。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD合并心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②冠脈造影顯示冠脈血流正常；③知情同意自主配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠脈擴(kuò)張或痙攣、狹窄率超過50%；②冠狀動脈瘤、冠狀動脈夾層或血栓、心肌病、心臟瓣膜病患者；③肝腎功能衰竭或血液性、代謝性疾病等；④服用利尿劑和降低尿酸藥物患者。

1.4 方法

1.4 .1 TBIL和SUA水平測定 所有患者均抽取晨起肘靜脈空腹靜脈血3 mL，將待檢血液使用離心機(jī)以3 000 r/min離心處理10 min后取血清，放于-4℃的冰箱中待檢。使用上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)的血清TBIL試劑盒和尿酸測定試劑盒進(jìn)行操作，均采用氧化酶法進(jìn)行測定。用全自動生化分析儀(奧林巴斯全自動生化分析儀，AU600)進(jìn)行檢測。上述操作均有專業(yè)監(jiān)測人員依據(jù)試劑盒使用說明和儀器說明按照步驟進(jìn)行測定。

1.4 .2 TFC測定 所有患者均在入院后進(jìn)行冠狀動脈造影，使用數(shù)字化平板血管造影機(jī)(飛利浦?jǐn)?shù)字平板血管造影機(jī)，Allura Xper FD10)以30幀/s的速度采集圖像，分別記錄左、右斜位，頭位以及足位的冠狀動脈圖像，同時由兩名專業(yè)獨(dú)立的觀察人員對冠狀動脈血流情況進(jìn)行評估，記錄造影劑到達(dá)左前降支、左回旋支以及右冠狀動脈標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)端所需要的幀數(shù)計算各支數(shù)校正TFC值，校正TFC均值為上述分支TFC總和值除以分支數(shù)目。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；相關(guān)性檢驗使用Pearson直線相關(guān)分析法；采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析TBIL和SUA在CHD心力衰竭患者CSFP程度的鑒別、診斷閾值及其靈敏度和特異性的效能。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比較 觀察組患者的血清TBIL較對照組降低，SUA及TFC均值均較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比較(±s)

表1 兩組患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比較(±s)

組別例數(shù)TBIL(μmol/L)SUA(μmol/L)TFC均值(幀數(shù))觀察組對照組t值P值178 129 11.28±3.37 14.26±3.52 7.506 0.001 520.46±80.57 440.33±75.63 8.824 0.001 44.78±10.64 24.32±7.31 18.849 0.001

2.2 不同數(shù)量冠脈支數(shù)慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比較 多支組患者的TBIL水平較單支組降低，SUA及TFC均值均較單支組升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同數(shù)量冠脈支數(shù)慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比較(±s)

表2 不同數(shù)量冠脈支數(shù)慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比較(±s)

組別單支組多支組t值P值例數(shù)74 104 TBIL(μmol/L)13.75±3.47 9.52±3.01 8.668 0.001 SUA(μmol/L)482.38±80.23 547.56±81.67 5.286 0.001 TFC均值(幀數(shù))37.46±10.28 49.99±10.84 7.764 0.001

2.3 不同數(shù)量冠脈支數(shù)慢血流CHD心力衰竭伴有CSFP患者TBIL和SUA水平與TFC均值的關(guān)系 經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析法分析結(jié)果顯示，CHD心力衰竭伴CSFP患者血清TBIL與TFC均值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.520，P＜0.01，見圖1A)，SUA與TFC均值呈正相關(guān)(r=0.572，P＜0.01，見圖1B)。

圖1 不同數(shù)量冠脈支數(shù)慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平與TFC均值的相關(guān)性散點圖

2.4 TBIL、SUA診斷CHD心力衰竭患者伴CSFP及SCF單支與多支病變的效能 經(jīng)ROC曲線分析，血清TBIL與SUA水平鑒別患者是否有CSFP和不同支數(shù)SCF均有較高效能，SUA截點值為463.33μmol/L時診斷患者是否有CSFP有較高效能，其約登指數(shù)為0.826，AUC為0.868，敏感度、特異性分別為92.70%、89.92%；SUA截點值為498.92μmol/L時指導(dǎo)患者單支和多支CSFP效能更高，其約登指數(shù)為0.815，AUC為0.866，敏感度、特異性分別為92.31%、89.19%，見表3和圖2。

圖2 TBIL和SUA鑒別CHD心力衰竭患者是否伴有CSFP和患者單支與多支組SCF的ROC曲線圖

表3 TBIL、SUA診斷CHD心力衰竭患者是否伴有CSFP及SCF單支與多支病變的效能

3 討論

CHD心力衰竭伴有CSFP的患者，因冠狀動脈正常血流受到影響，可能加劇心肌缺血的程度，增加患者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險[10-11]。對于CHD心力衰竭患者是否伴發(fā)CSFP常需依賴于冠狀動脈造影，但對于年老且基礎(chǔ)疾病較多血管條件較差以及造影劑過敏患者無法進(jìn)行造影檢查，且此項檢查費(fèi)用高、可重復(fù)性差，存在一定的局限[12]。因此，對于CSFP的確診需要準(zhǔn)確且普適性的指標(biāo)進(jìn)行輔助檢查。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者TBIL水平較對照組下降，SUA水平和TFC均數(shù)較對照組明顯上升，說明TBIL在CHD心力衰竭伴冠狀動脈慢血流患者中表達(dá)下降，同時SUA水平上升。TBIL升高已經(jīng)作為診斷肝膽疾病的常用指標(biāo)，且具有較高的診斷價值[13]，而與其他疾病的關(guān)系研究尚缺乏，本研究中發(fā)現(xiàn)低濃度的TBIL與CHD心力衰竭患者的疾病進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)。分析原因為TBIL作為一種抗氧化劑，具備捕獲氧自由基的作用，可以保護(hù)脂質(zhì)和脂蛋白不被氧化，能夠與機(jī)體其他的抗氧化防御系統(tǒng)相互發(fā)揮協(xié)同作用；且其與白蛋白結(jié)合δ-膽紅素廣泛存在于心室肌細(xì)胞中并發(fā)揮保護(hù)作用。當(dāng)患者出現(xiàn)心衰后，心肌缺血缺氧導(dǎo)致心室肌細(xì)胞凋亡，心室肌細(xì)胞中的TBIL含量也隨之下降，抗氧化作用減弱，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加劇心肌細(xì)胞壞死，促進(jìn)CHD心力衰竭患者病情進(jìn)展。SUA是機(jī)體嘌呤代謝產(chǎn)物，SUA的升高促使氧自由基的大量釋放，引起內(nèi)皮功能障礙和心肌細(xì)胞的肥大，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化和壞死凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致左心室壁變薄引發(fā)心室重構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展[14]；且尿酸結(jié)晶會黏附于冠狀動脈血管壁進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管狹窄或病變，導(dǎo)致血流減慢。因此觀察組患者TBIL降低且SUA升高。當(dāng)患者血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致動脈病變加重，可導(dǎo)致炎性反應(yīng)等多種因素共同作用引起冠狀動脈正常血流受到影響，所以觀察組患者TFC均值較高。

劉善寬等[15]的研究結(jié)果顯示，冠心病患者血清膽紅素降低且尿酸水平升高，這與本研究結(jié)果存在相同之處。本研究在既往研究結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多支組患者TBIL水平較單支組降低，SUA升高，而且TBIL與TFC均值呈負(fù)相關(guān)，SUA與TFC呈正相關(guān)，說明TBIL的降低和SUA的升高可能會導(dǎo)致患者CSFP加重。分析原因為，CSFP的發(fā)生可能與內(nèi)皮功能障礙、微血管病變、冠狀動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)等密切相關(guān)[16]，隨著CHD心力衰竭患者低氧癥狀進(jìn)一步加重，血紅素對氧自由基的清除作用減弱，使機(jī)體和組織抗氧化能力下降，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化影響其正常功能，加劇冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生，累及多支冠狀動脈，影響正常血流速度，而TBIL能夠減弱炎性因子的活性，隨著多支冠狀動脈血流減慢，患者血管炎性病變加重，血紅素氧化酶的活性下降，進(jìn)一步減弱了血紅素氧合酶/一氧化碳-膽紅素系統(tǒng)對炎性反應(yīng)的抑制作用[17]。因此，多支組患者TBIL水平降低且與TFC均值呈負(fù)相關(guān)。隨著心衰患者低氧血癥進(jìn)一步加重，無氧代謝和糖原酵解增加，三磷酸腺苷的生成減少，促使嘌呤降解為肌苷、黃嘌呤和尿酸等，因此心力衰竭患者尿酸水平升高[18]，而高尿酸水平可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加心肌細(xì)胞的損傷同時激活炎癥細(xì)胞因子，因此，SUA可以通過炎癥反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)CSFP的發(fā)生，而且隨著SUA水平的升高，機(jī)體全身炎性反應(yīng)加劇，加重了血管內(nèi)皮損傷并加劇了冠狀動脈病變的速度，導(dǎo)致冠狀動脈正常血流受阻。故多支組患者SUA水平升高且與TFC均值呈正相關(guān)。

裴宜斌等[18]研究結(jié)果表明，SUA升高是冠心病患者冠狀動脈慢血流形成的獨(dú)立危險因素，SUA的升高會促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)程。本研究中ROC分析結(jié)果進(jìn)一步表明，SUA的截點值分別為463.33μmol/L和498.92μmol/L時診斷患者是否有CSFP以及單支與多支組SCF的鑒別具有較高效能，說明SUA可以作為輔助CSFP診斷及不同支數(shù)SCF鑒別的重要指標(biāo)。分析原因為當(dāng)冠狀動脈慢血流發(fā)生時，冠狀動脈為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受到影響，血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常代謝和凋亡受到抑制，血管內(nèi)血液流速減慢影響可導(dǎo)致代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)的蓄積，進(jìn)而誘發(fā)炎性因子的釋放，加劇血管內(nèi)皮的炎性應(yīng)激反應(yīng)，而SUA正是通過參與炎性反應(yīng)導(dǎo)致CSFP的發(fā)生，其水平會因為心力衰竭導(dǎo)致的腎血流量不足引起尿酸清除減少，以及心衰時黃嘌呤氧化活性增強(qiáng)等原因而增加。SUA的升高直接反映了體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性的增加，氧自由基大量產(chǎn)生從而加速細(xì)胞凋亡，另外氧化應(yīng)激反應(yīng)也可進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷，加劇冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)程，減慢冠狀動脈血流速度。因此，SUA的水平可以作為輔助指導(dǎo)CHD合并心力衰竭患者是否出現(xiàn)CSFP以及單支與多支組的鑒別，為臨床進(jìn)一步診斷提供依據(jù)。

綜上所述，CHD心力衰竭伴CSFP患者TBIL水平降低，SUA水平升高，兩者對于CSF的診斷均有較高效能，其中SUA對于患者是否伴發(fā)CSF和不同支數(shù)CSF的鑒別效能更高。