張偉東 朱博文 李 陽 宋娜娜 方 藝 趙 栓

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是體內(nèi)尿酸生成增多或腎臟排泄尿酸減少所致的嘌呤代謝紊亂性疾病。中國(guó)社區(qū)人群HUA患病率逐年快速升高，截至2017年已達(dá)到18.4%[1]。HUA與高血壓、腎臟病、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、高脂血癥、胰島素抵抗密切相關(guān)，且各疾病之間相互促進(jìn)，加速惡化，嚴(yán)重影響了疾病預(yù)后和患者生活質(zhì)量[2-3]。據(jù)估計(jì)，70%的HUA由腎臟排泄障礙所致，且腎損傷常伴隨血尿酸(serum uric acid，sUA)水平的升高[4-7]。因此，在腎損傷患者中評(píng)估糖脂代謝與HUA的關(guān)聯(lián)可以有效監(jiān)測(cè)該人群的疾病進(jìn)展和預(yù)后。中國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(China Health and Nutrition Survey, CHNS)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全國(guó)性隊(duì)列研究，旨在探討國(guó)家和地方政府的健康、營(yíng)養(yǎng)和計(jì)劃生育等政策對(duì)居民健康生活的影響[8]。CHNS始于1989年，在1991-2015年共計(jì)完成9次隨訪。本研究提取2009年CHNS數(shù)據(jù)庫納入的社區(qū)腎損傷患者資料，探究該人群糖脂代謝與HUA的相關(guān)性，旨在為延緩腎損傷患者的疾病進(jìn)展提供有效干預(yù)策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為橫斷面研究，研究對(duì)象來源于CHNS數(shù)據(jù)庫2009年調(diào)查的社區(qū)人群資料[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>75歲；②妊娠期女性；③sUA檢測(cè)前3 d內(nèi)高蛋白飲食(3 d內(nèi)平均蛋白質(zhì)攝入量>110 g/d)；④血生物化學(xué)指標(biāo)缺失；⑤估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)>60 mL/(min·1.73 m2)。最終篩選并納入研究對(duì)象707例，提取其人口、行為學(xué)、體格檢查、血生物化學(xué)指標(biāo)等信息，根據(jù)數(shù)據(jù)庫賦予的ID號(hào)進(jìn)行人群匹配與合并，分為HUA組與非HUA組。

1.2 觀察指標(biāo) CHNS數(shù)據(jù)庫于2009年采集≥7歲研究對(duì)象的空腹血液樣本12 mL，血液采集前3 d內(nèi)研究對(duì)象保持正常生活模式，共收集血液生物標(biāo)志物26項(xiàng)，詳見網(wǎng)站http:∥www.cpc.unc. edu。本研究摘錄的血液生物標(biāo)志物如下：sUA、血肌酐(serum creatinine, sCr)、載脂蛋白α(Apoα)、載脂蛋白β(Apoβ)、TG、HDL-C、LDL-C、TC、脂蛋白A(LipoA)、血糖和HbA1c。

1.3 主要變量定義 根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算eGFR[9]。腎損傷定義為eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)。HUA定義為男性sUA≥7 mg/dL或女性sUA≥6 mg/dL。BMI分類為瘦弱(<18.5 kg/m2)、標(biāo)準(zhǔn)(18.5～23.9 kg/m2)、超重(24.0～27.9 kg/m2)和肥胖(≥28.0 kg/m2)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般特征及糖脂代謝指標(biāo)的比較 707例腎損傷患者中，HUA患病率為37.1%(262例)。HUA組男性占42.7%(112/262), 顯著高于非HUA組的34.4%(153/445，P=0.027)。HUA組eGFR顯著低于非HUA組(P<0.001)。HUA組受教育程度較高、存在代謝綜合征、BMI較高、血脂紊亂的患者比例，以及舒張壓水平和蛋白質(zhì)攝入量均顯著高于非HUA組(P值均<0.05)。見表1。HUA組Apoβ、TG、TC及血糖水平均顯著高于非HUA組(P值均<0.05)，HDL-C水平顯著低于非HUA組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者的一般特征比較

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)的比較

2.2 HUA與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析 單因素logistic回歸模型分析顯示，sUA與Apoβ (OR=2.79，95%CI為1.61～4.82)、TG(OR=1.01，95%CI為1.00～1.01)和TC(OR=2.55，95%CI為1.18～5.50)水平均呈正相關(guān)(P值均<0.05)，與HDL-C(OR=0.97，95%CI為0.96～0.98)水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。模型2和3進(jìn)一步控制混雜因素后，Apoβ、TG 、TC和HDL-C與sUA的關(guān)聯(lián)程度(即OR值)基本一致，血糖僅在多因素logistic模型中與sUA呈微弱的正相關(guān)(OR=1.01，95%CI為1.00～1.01)。見表3。在將sUA作為連續(xù)性變量與糖脂代謝的相關(guān)性分析中，sUA與Apoβ(r=0.17)、TG(r=0.31)、TC(r=0.12)和血糖(r=0.08)均呈正相關(guān)(P值均<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.24，P<0.05)。見表4。

表3 糖脂代謝指標(biāo)與HUA的logistic回歸分析

表4 糖脂代謝指標(biāo)與sUA的相關(guān)性分析

2.3 糖脂代謝指標(biāo)與代謝綜合征組分的相關(guān)性分析 校正年齡、性別、飲酒和吸煙因素后，Apoβ、TG、TC和血糖與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓及舒張壓的關(guān)聯(lián)程度呈多樣性。其中，HDL-C與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)(P值均<0.05)。TG與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓均呈獨(dú)立正相關(guān)，且與BMI的關(guān)聯(lián)程度最高(r=0.27，P<0.001)，而TC僅與舒張壓呈獨(dú)立正相關(guān)(r=0.10，P=0.017)。見表5。

表5 糖脂代謝指標(biāo)與代謝綜合征組分的相關(guān)性分析

3 討 論

當(dāng)前HUA已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。除外由HUA引起的痛風(fēng)和關(guān)節(jié)損害的顯性臨床表現(xiàn)，HUA還會(huì)引發(fā)血管內(nèi)皮損傷和腎臟慢性損害，促進(jìn)胰島素抵抗，增加糖尿病、代謝綜合征、高血壓、冠心病和腦卒中等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-13]。HUA通常先于代謝性疾病發(fā)生[14]，因此，可將sUA作為全面評(píng)估心血管疾病的危險(xiǎn)因素。在本研究的腎損傷患者中，Apoβ、TG、TC、血糖和HDL-C等糖脂代謝指標(biāo)與HUA發(fā)生具有獨(dú)立相關(guān)性。調(diào)整傳統(tǒng)CVD風(fēng)險(xiǎn)因素后，上述指標(biāo)與HUA的關(guān)聯(lián)趨勢(shì)穩(wěn)定，提示sUA水平對(duì)糖脂代謝存在獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。

一項(xiàng)為期6年的人群隨訪研究[15]顯示，TG可獨(dú)立預(yù)測(cè)HUA的發(fā)生，并呈線性遞增趨勢(shì)，且兩者交互增加心血管事件和腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，針對(duì)中國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)TC與HUA在女性人群中呈獨(dú)立正相關(guān)[16]。一項(xiàng)中國(guó)人群大型隊(duì)列研究[17]結(jié)果顯示，TG/HDL-C比值與HUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且在女性和正常體重人群中具有顯著性關(guān)聯(lián)。基于歐美人群的研究[18]結(jié)果顯示，Apoβ水平升高可增加HUA人群痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為5.6)。值得注意的是，僅在多因素模型中血糖與HUA發(fā)生的關(guān)聯(lián)顯著。而HbA1c作為受干擾因素較少的指標(biāo)，與sUA均無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[19]，提示血糖與sUA的調(diào)節(jié)機(jī)制可能受年齡、性別和生活方式等風(fēng)險(xiǎn)因素的影響。研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，腎功能正常人群中血糖水平與sUA水平存在生物學(xué)關(guān)聯(lián)，但本研究尚未明確兩者的關(guān)系，未來仍需大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步確認(rèn)。

在本研究中，腎損傷患者HUA的患病率為37.1%，低于一項(xiàng)國(guó)內(nèi)醫(yī)院腎損傷患者HUA的患病率(52.0%)[22]。一項(xiàng)隨訪5年的研究[23]發(fā)現(xiàn)，高水平sUA增加日本社區(qū)人群LDL-C水平升高的風(fēng)險(xiǎn)，本研究未發(fā)現(xiàn)該關(guān)聯(lián)，可能的原因?yàn)長(zhǎng)DL-C易受生活方式和其他脂肪細(xì)胞異常的影響[24]。雖然，Apoβ是LDL-C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，本研究中腎損傷患者的Apoβ水平與sUA水平的關(guān)聯(lián)性更為密切。此外，已有研究[25]提出，Apoβ是比LDL-C更穩(wěn)定的CVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)參數(shù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究結(jié)論。

前期研究[26]提示，脂代謝標(biāo)志物可以通過游離脂肪酸代謝降低腎小球?yàn)V過率，導(dǎo)致尿酸排泄障礙，同時(shí)胰島素抵抗刺激腎臟對(duì)尿酸鹽的重吸收，進(jìn)一步促進(jìn)sUA水平升高。此外，游離或結(jié)晶狀態(tài)的尿酸鹽都能誘導(dǎo)肝臟脂肪積累和葡萄糖產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂肪組織介導(dǎo)的炎癥失衡，引起亞臨床炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗[27-28]，進(jìn)一步促進(jìn)腎損傷的發(fā)生、發(fā)展[29]。本研究中，糖脂代謝分別與BMI、腰臀圍、血壓等代謝綜合征指標(biāo)呈不同程度關(guān)聯(lián)，結(jié)合前期研究結(jié)果，本課題組推測(cè)中國(guó)社區(qū)腎損傷患者的Apoβ、TG、TC、血糖和HDL-C水平與HUA水平相互調(diào)控，可能直接參與代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展，促進(jìn)腎臟等靶器官的損傷。

前期研究中的對(duì)象多聚焦于住院患者，受用藥、腎臟替代治療和飲食等院內(nèi)因素影響，結(jié)果僅能代表住院腎損傷人群。本研究樣本覆蓋中國(guó)9個(gè)省份或自治區(qū)(遼寧、江蘇、山東、河南、湖北、湖南、廣西、貴州和黑龍江)，樣本量大、代表性強(qiáng)、糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)完善，結(jié)果能夠外推至腎損傷程度輕[本研究平均eGFR為(52.0±8.4) mL/(min·1.73 m2)]的多數(shù)社區(qū)人群。本研究尚存在局限性：①無因果推斷，本研究為橫斷面研究，結(jié)果僅提示糖脂代謝指標(biāo)與HUA的關(guān)聯(lián)，但尚不能明確Apoβ、TG、TC和HDL-C是HUA的預(yù)測(cè)因子或僅為生物學(xué)標(biāo)志物，且糖脂代謝的動(dòng)態(tài)變化無法捕捉。②雖然已調(diào)整年齡、性別、血壓、腰臀比、BMI、飲酒和吸煙作為協(xié)變量，仍有部分混雜因素(如體力活動(dòng)、經(jīng)濟(jì)狀況)未被納入與校正。

雖然，近年來相關(guān)研究對(duì)HUA在代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)注度顯著提高，但干預(yù)手段及控制目標(biāo)未完全明確。本研究結(jié)果提示，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)存在HUA的腎損傷患者血液脂質(zhì)水平的監(jiān)測(cè)，以預(yù)防心血管等并發(fā)癥的發(fā)生。未來仍需大型隊(duì)列和機(jī)制研究驗(yàn)證糖脂代謝與HUA的因果關(guān)聯(lián)、分子調(diào)控機(jī)制，以及有效降低sUA水平的治療方案。