劉文靜，張曉雨，韓松潔，代倩倩，商洪才

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用日益廣泛，對腫瘤患者的預(yù)后有明顯改善，但其引起的藥物毒性也逐漸凸顯[1-3]。由于腫瘤具有免疫逃逸的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可以通過阻斷T細(xì)胞激活、抑制T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)等方式，妨礙免疫系統(tǒng)的激活[4]。其中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)是T細(xì)胞啟動和激活的重要調(diào)節(jié)因子[5]，可與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，減少活化的特異性抗原T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力下降。程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD-1)及其配體(PD-L1)可以調(diào)節(jié)腫瘤及外周組織的免疫激活水平。PD1在激活的T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，但與其配體 PDL1的相互作用會降低T細(xì)胞的增殖、活化和反應(yīng)，與T細(xì)胞免疫應(yīng)答功能的降低相關(guān)。因此，阻斷這些免疫檢查點(diǎn)可以再次激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，增強(qiáng)抗腫瘤作用。這種作用機(jī)制，促使了免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 的開發(fā)，并在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用[6]。臨床上使用的ICIs包括針對抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA4、PD-1和PD-L1的單克隆抗體。如今，ICIs已被批準(zhǔn)用于50多個適應(yīng)癥，符合ICIs治療條件的癌癥患者比例從2011年的1.54%增加到2018年的43.63%，并繼續(xù)快速增長[7]。雖然ICIs最初只被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者，但在過去10年里，它們已經(jīng)成為癌癥治療的基石，ICIs療法越來越多地與其他治療方式相結(jié)合，如化療、放射治療和小分子抑制劑的靶向治療等[8-12]。免疫相關(guān)不良事件(IRAEs)是眾所周知的ICIs毒性，是由于喪失自我耐受性而導(dǎo)致的，這會觸發(fā)可能影響每個器官的急性自身免疫性炎癥反應(yīng)[3]，包括心血管系統(tǒng)[13-14]。最初，動脈血栓形成、冠狀動脈疾病(CAD)、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、心肌梗死(MI)和缺血性卒中等動脈粥樣硬化血管事件(AVEs)并未被明確視為IRAEs，因此通常不被視為ICIs可能存在的毒性。然而，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明ICIs和AVEs之間可能存在相關(guān)性。本文將討論ICIs治療對腫瘤患者心血管動脈粥樣硬化的影響，產(chǎn)生這種心臟毒性的風(fēng)險因素及風(fēng)險評估，以及潛在的發(fā)生機(jī)制和中西醫(yī)防治策略。

1 ICIs的心臟毒性與心血管動脈粥樣硬化相關(guān)

關(guān)于ICIs引起心血管動脈粥樣硬化的臨床研究主要集中于案例報(bào)告和回顧性研究[15-16]。2017年的一項(xiàng)案例報(bào)道顯示，4名腫瘤患者在接受PD-l抗體治療后出現(xiàn)動脈血栓形成。對其中一名患者的血栓的組織學(xué)檢查顯示，血栓碎片中存在大量白細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，還有罕見的CD3+T淋巴細(xì)胞和CD20+B淋巴細(xì)胞，未檢測到腫瘤細(xì)胞的表達(dá)[17]。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1阻斷可能誘導(dǎo)加速的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)育和炎癥。這可能與PD-1受到抑制會影響T細(xì)胞的反應(yīng)，從而增加血脂異常、血管炎癥和動脈粥樣硬化的風(fēng)險有關(guān)[18]。在對一名使用ICIs成功治療轉(zhuǎn)移性骨巨細(xì)胞腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療一年后，患者發(fā)生了2次非ST段抬高型心肌梗死，左回旋支動脈的狹窄程度在2個月內(nèi)迅速進(jìn)展[19]。還有研究報(bào)道一名黑色素瘤患者在使用ICIs治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性心肌梗死，心導(dǎo)管檢查顯示支架內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展的再狹窄和彌漫性冠狀動脈疾病，需要搭橋手術(shù)并停止ICIs治療[20]。而ICIs引起的T細(xì)胞活性增強(qiáng)與冠狀動脈疾病相關(guān)，因此對接受ICIs治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。

在一項(xiàng)關(guān)于“暴露于ICIs是否與心血管動脈粥樣硬化事件相關(guān)”的研究中，對2 462名癌癥患者，按照年齡、心血管病史和癌癥類型匹配2 462個對照進(jìn)行隊(duì)列研究和病例交叉分析。結(jié)果顯示，在包含已知的心血管危險因素的多變量(男性、年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、慢性腎病、吸煙、心血管事件史、使用他汀類藥物、使用阿司匹林、血紅蛋白和低密度脂蛋白) 模型中，ICIs治療后復(fù)合心血管事件發(fā)生的風(fēng)險增加了3倍(HR：3.3，[95% CI，2.0～5.5]，P＜0.001)。在該研究中，對接受 ICIs 治療患者的病例交叉分析顯示，與治療前2年間的情況相比，ICIs治療后2年間AVEs的發(fā)生率顯著增加(66名AVEs患者(2.32%)對119名AVEs患者(4.2%)；HR：4.78，[95% CI，3.50～6.53]，P＜0.001)。影像學(xué)研究結(jié)果顯示，主動脈斑塊的進(jìn)展速度從之前的每年2.1%增長為每年6.7%，ICIs治療后增長3倍以上[21]。在另一項(xiàng)回顧性研究中，1 215名患者接受了ICIs治療。在治療啟動后的6個月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件的患者占2.6%[95% CI，1.8～3.6]，他們的生存率明顯低于沒有發(fā)生急性心血管事件的癌癥患者[22]。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價分析了癌癥患者接受ICIs治療后AVEs的發(fā)生率。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的17項(xiàng)研究結(jié)果分析顯示，使用ICIs治療的患者AVEs發(fā)生率是1.1%。其中，3個隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果分析顯示，ICIs治療與其他治療相比，AVEs發(fā)生的相對風(fēng)險是1.86。這提示ICIs相關(guān)的AVEs風(fēng)險雖低但是不可忽略的，這種風(fēng)險與單獨(dú)或聯(lián)合使用ICIs治療沒有顯著相關(guān)性，可能與具有血栓形成風(fēng)險的癌癥類型相關(guān)，例如泌尿系腫瘤、婦科腫瘤、胰腺癌等[23]。然而由于回顧性研究可能存在選擇偏倚，同時缺少樣本量較大的前瞻性研究，對于與ICIs治療相關(guān)的AVEs發(fā)生率的系統(tǒng)評價存在一定的局限性。在Kalyan等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于ICIs治療的肺癌患者發(fā)生AVEs的隊(duì)列研究中，多變量的回歸分析顯示使用ICIs治療的患者表現(xiàn)出血清肌鈣蛋白I(TnI)和B型利鈉肽(BNP)水平的升高，分別是TnI＞ 0.01 ng/mL(HR：7.27，[95% CI，2.72～19.43]，P＜0.001)和BNP＞100 pg/mL(HR：2.65，[95% CI，1.01～6.92]，P=0.047)，增加了發(fā)生AVEs的風(fēng)險[24]。

此外，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[25]，其炎癥程度可以通過PET成像進(jìn)行量化。18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)是最常用的PET示蹤劑，在動脈粥樣硬化成像中具有公認(rèn)的作用[26]。在對10例黑色素瘤患者進(jìn)行短期ICIs治療的研究中，治療前后胸主動脈與頸動脈中18F-FDG攝取沒有增加，提示ICIs短期治療沒有影響黑色素瘤患者的血管炎癥。同一研究的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ICIs治療不會影響高脂血癥小鼠中的骨髓驅(qū)動的血管炎癥，而ICIs對CTLA-4和PD-1的抑制加劇了動脈粥樣硬化斑塊中T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，從而加劇斑塊向臨床不利的表型進(jìn)展[27]。這可能與人動脈粥樣硬化斑塊的形成是慢性過程有關(guān)，因而需要更廣泛的研究來闡明抑制免疫檢查點(diǎn)對人動脈粥樣硬化的長期影響。

這些研究表明，ICIs治療不僅引發(fā)了動脈壁的炎癥，還增加了ICIs治療患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展速率，從而可能導(dǎo)致這些患者的AVEs發(fā)生率增加。然而關(guān)于ICIs對心血管動脈粥樣硬化事件的臨床數(shù)據(jù)仍然稀缺。到目前為止，ICIs對心血管動脈粥樣硬化事件的影響很可能被低估了，可能有亞臨床動脈粥樣硬化，以及患有心血管疾病史的患者被排除在大多數(shù)臨床試驗(yàn)之外，對于研究ICIs對腫瘤患者心血管動脈粥樣硬化的影響產(chǎn)生了干擾。

2 ICIs治療與心血管動脈粥樣硬化事件的危險因素及風(fēng)險評估

ICIs的廣泛臨床應(yīng)用增加了心血管系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險。在癌癥患者中，ICIs對動脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病的不利影響，可能導(dǎo)致心肌梗死等急性心血管事件[28]。因此，進(jìn)行預(yù)測研究，通過風(fēng)險分層，增加臨床醫(yī)生對ICIs引起的AVEs的認(rèn)識，是預(yù)防這些不良事件的重要一步。

有研究認(rèn)為，某些傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險因素在評估ICIs引起的AVEs方面具有一定作用。在對1 215名肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓、高脂血癥或心血管病史會增加接受ICIs治療患者發(fā)生AVEs的風(fēng)險(表1)[22]。通過CT 成像對76名接受過ICIs治療的癌癥患者進(jìn)行冠狀動脈和主動脈鈣化的定性評估，以分析血管鈣化與 ICIs治療后心血管事件之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，在發(fā)生心血管事件的患者中，在治療前CT成像上觀察到更嚴(yán)重的冠狀動脈和主動脈鈣化，發(fā)生AVEs的患者冠狀動脈嚴(yán)重鈣化的發(fā)生率是未發(fā)生AVEs患者的兩倍多(35% vs. 15%)，主動脈鈣化的發(fā)生率則將近兩倍(50% vs. 30%)，表明亞臨床動脈粥樣硬化的存在與ICIs引起的AVEs有關(guān)[29]。相比之下，也有一些研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病的常規(guī)風(fēng)險因素對ICIs治療引起的AVEs沒有顯著影響。在一項(xiàng)研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與高血壓患者相比，無高血壓患者在接受ICIs治療后發(fā)生AVEs的相對風(fēng)險更高(HR：10.7 [95%CI，6.1～18.8] vs. HR：3.4 [95% CI，2.4～4.9])，而體重指數(shù)、年齡、糖尿病等對增加ICIs引起的AVEs風(fēng)險沒有明顯差異[21]。Walter等的研究也證實(shí)，除年齡外，吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病等心血管疾病的風(fēng)險因素對ICIs引起的AVEs沒有顯著影響[29]。這些研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險因素和ICIs治療引起AVEs的風(fēng)險因素之間的關(guān)聯(lián)性存在偏倚，與ICIs引起動脈粥樣硬化血管疾病的臨床數(shù)據(jù)仍然比較稀缺有關(guān)。此外，由于接受ICIs治療的患者在接受治療時可能具有潛在的心血管疾病風(fēng)險因素，如合并高血壓或高脂血癥，在使用ICIs治療的同時與降壓藥或他汀類藥物聯(lián)用，降低了心血管疾病的風(fēng)險，從而導(dǎo)致傳統(tǒng)風(fēng)險因素與ICIs引起AVEs之間的關(guān)聯(lián)性減弱。因此，為了能正確評估ICIs引起AVEs的風(fēng)險因素，未來的研究應(yīng)該側(cè)重于避免在回顧性研究中可能發(fā)生的偏倚，或進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。此外，ICIs的聯(lián)合使用使其抗腫瘤作用增加的同時對動脈粥樣硬化的風(fēng)險也隨之增加。在接受聯(lián)合免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，心肌梗死的發(fā)生率高于接受單一免疫治療的患者(3.4% vs. 0.5%，P=0.001)[30]。

表1 接受ICIs治療患者發(fā)生AVEs的風(fēng)險因素[22]

研究者通過研究治療前高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)水平，判斷對ICIs治療引發(fā)心臟毒性的預(yù)后價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在基線時(hs-TnT ≥ 14 ng/L)患者才會發(fā)生卒中或新發(fā)心力衰竭。此外，在13名心臟病受累程度發(fā)生進(jìn)展的患者中有9名患者的基線hs-TnT ≥ 14 ng/L (P=0.012)，提示在接受ICIs治療的患者中，基線 hs-TnT可預(yù)測復(fù)合心血管終點(diǎn)和3個月時心臟受累的進(jìn)展，而14 ng/L 可作為最佳臨界值[31]。針對接受 ICIs 治療的肺癌患者發(fā)生的包括心梗在內(nèi)的心血管不良事件，進(jìn)行病史、實(shí)驗(yàn)室值、ICIs前心電圖和超聲心動圖結(jié)果分析，結(jié)果顯示發(fā)生心血管不良事件的患者，其中性粒淋巴細(xì)胞比率和C反應(yīng)蛋白水平與基線相比顯著升高。然而，研究者仍需要更大的數(shù)據(jù)集來驗(yàn)證并確定這些指標(biāo)用于ICIs引發(fā)心血管動脈粥樣硬化不良事件預(yù)測因子的準(zhǔn)確性。

3 與ICIs治療相關(guān)的心血管動脈粥樣硬化事件的潛在機(jī)制

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。不同免疫細(xì)胞之間的相互作用可以通過炎癥介質(zhì)的分泌促進(jìn)動脈壁的動脈粥樣硬化[32]。免疫檢查點(diǎn)是具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化作用的膜蛋白。在初始T細(xì)胞受體介導(dǎo)的激活信號發(fā)出后，在抗原呈遞細(xì)胞(APC)和T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白提供對細(xì)胞激活至關(guān)重要的次級信號，然后再由細(xì)胞因子等提供T細(xì)胞激活的第三個信號，它們在一定程度上也受免疫檢查點(diǎn)蛋白的調(diào)節(jié)[33]。同時，免疫檢查點(diǎn)還促進(jìn)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間的相互作用，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞因子、趨化因子等與炎癥反應(yīng)相關(guān)因子的分泌、存活、增殖和細(xì)胞極化等[34-35]。免疫檢查點(diǎn)蛋白通過促進(jìn)這些免疫細(xì)胞相互作用在動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮核心作用，因此，通過ICIs阻斷免疫檢查點(diǎn)可能會影響動脈粥樣硬化的進(jìn)展[36]。ICIs可以在已有的冠狀動脈粥樣硬化斑塊中激活炎癥，并引發(fā)纖維帽破裂，引起急性冠狀動脈血栓形成和心肌梗死[14]。在正常生理?xiàng)l件下，免疫檢查點(diǎn)對于維持自身免疫以及在免疫系統(tǒng)對病原體感染作出反應(yīng)時保護(hù)組織免受損傷至關(guān)重要。免疫檢查點(diǎn)蛋白作為免疫系統(tǒng)中的重要因子，可以防止T細(xì)胞過度活化而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥損傷。腫瘤細(xì)胞會利用免疫應(yīng)答系統(tǒng)的這一特點(diǎn)，模擬過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)因子的現(xiàn)象，從而減輕機(jī)體的免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答和清除能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增長[6]。當(dāng)這些免疫檢查點(diǎn)被抑制時，與ICIs相關(guān)的全身促炎狀態(tài)可能增加血栓栓塞的風(fēng)險[37]。

另一種說法是在沒有動脈粥樣硬化的情況下，ICIs可以直接激活T細(xì)胞介導(dǎo)的冠狀動脈炎。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1-/-的小鼠表現(xiàn)出更大的動脈粥樣硬化病變的形成，存在大量的CD4+和CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并伴有更高水平的血清TNF-α值。給予阻斷性抗PD-1抗體會引起病灶T細(xì)胞增多，增加病灶炎癥。PD-1在下調(diào)促動脈粥樣硬化T細(xì)胞反應(yīng)方面具有重要作用，而作為ICIs的PD-1抗體可以反過來加劇動脈粥樣硬化的炎癥性病變，因此阻斷該分子用于治療病毒感染或癌癥可能會增加心血管并發(fā)癥的風(fēng)險[38]，其潛在機(jī)制可能與增加了炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外，ICIs可能通過激活凝血和血小板以及破壞纖維蛋白溶解來增強(qiáng)血栓前狀態(tài)[37]。ICIs抑制劑可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，但動物研究發(fā)現(xiàn)其心臟損傷效應(yīng)與促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化有關(guān)，其中PD-1抑制劑通過調(diào)節(jié)miR 34a/KLF4信號通路增加炎癥反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化和心臟損傷的作用[39]。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于我們了解ICIs治療過程中心臟損傷的發(fā)病機(jī)制，并為改善ICIs治療的癌癥患者的心臟損傷提供新的靶點(diǎn)(圖1)。

圖1 ICIs治療相關(guān)的動脈粥樣硬化性心血管事件的潛在機(jī)制

4 與ICIs治療相關(guān)的心血管動脈粥樣硬化事件的中西醫(yī)治療策略

目前阿司匹林和他汀類藥物被認(rèn)為是腫瘤治療引起的動脈粥樣硬化相關(guān)心臟毒性的備選藥物。動脈粥樣硬化且有血栓形成高風(fēng)險的患者應(yīng)被認(rèn)為是用阿司匹林和他汀類藥物治療的候選者。雖然用抗血小板藥物加上口服抗凝血劑的治療不會降低患者心血管事件的風(fēng)險，但對于有血管內(nèi)皮功能障礙的腫瘤患者來說，使用具有抗血小板活性的阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物來預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙是相對安全的[40]。但考慮到腫瘤患者其抗血栓形成的管理效果有限，因此，通過長期抗血栓治療以減少血栓形成和出血的風(fēng)險也應(yīng)納入考量[41]。此外，研究發(fā)現(xiàn)通過改變ICIs治療使用的劑量和聯(lián)用方式，可以減輕ICIs相關(guān)的不良反應(yīng)。在對晚期黑色素瘤患者的治療隨訪中，采用NIVO3+IPI1治療方案的患者其3～5級不良反應(yīng)的發(fā)生率為34%，而采用NIVO1+IPI3治療方案的發(fā)生率為48% (P= 0.006)[42]。因此，使用低劑量ICIs聯(lián)合治療，可能減少相關(guān)的心血管不良事件，但仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。對于有急性冠脈綜合征癥狀和心電圖結(jié)果的患者，應(yīng)予以標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理并接受冠狀動脈造影檢查，必要時行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。總之，針對ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化事件，目前仍沒有規(guī)范的西醫(yī)治療方案(表2)。

表2 西醫(yī)治療ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化事件的潛在策略

中醫(yī)藥作為中國傳統(tǒng)文化的瑰寶，具有多活性成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，在防治動脈粥樣硬化、惡性腫瘤等方面均具有良好的治療作用[43-44]。研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥復(fù)方可以通過膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少泡沫細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯含量，促進(jìn)膽固醇外排，減少脂質(zhì)沉積，從而減少動脈粥樣硬化[45-46]。包括銀丹心腦通在內(nèi)的多種中藥復(fù)方可通過調(diào)控不同信號通路，降低TNF-α等相關(guān)炎癥因子表達(dá)[47-48]，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，阻止巨噬細(xì)胞向分泌促炎因子的M1型轉(zhuǎn)化，使巨噬細(xì)胞向分泌抑炎因子的M2型轉(zhuǎn)化[49]，抑制炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。中醫(yī)理論指出“心與小腸相表里”。中藥復(fù)方還可通過改變或調(diào)節(jié)腸道菌群組成，進(jìn)而改變腸道功能，影響與動脈粥樣硬化關(guān)系密切的腸道菌群代謝物，調(diào)節(jié)腸道代謝相關(guān)通路，來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[50-51]。臨床研究顯示，在乳腺癌使用化療藥物序貫治療的基礎(chǔ)上增加使用中藥注射劑治療后，治療組患者全血高、中、低切黏度和血漿黏度均低于單純化療藥物組，且中醫(yī)癥狀積分及TNF-α等炎癥因子表達(dá)均有所降低，從而通過促進(jìn)血液循環(huán)、抑制炎性因子等作用減輕化療藥物的心臟毒性[52]。上述研究顯示，中醫(yī)藥可通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮多重治療作用。對于ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化事件，其治療策略的核心為增效減毒，增加藥物的抗腫瘤活性，降低ICIs引起的動脈粥樣硬化。因此，中醫(yī)藥及有效成分可作為ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化事件的潛在治療策略進(jìn)行研究和探索。中醫(yī)藥及有效成分可通過自噬、抗炎等途徑發(fā)揮對動脈粥樣硬化的治療作用[53]，促進(jìn)膽固醇流出，減少脂質(zhì)沉積[45]，顯著減少斑塊面積和膽固醇積累。通過提高CD4+T細(xì)胞比例，恢復(fù)免疫平衡，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性[54]，并能通過影響脂質(zhì)代謝和血液循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮對心肌梗死的二級預(yù)防作用[55]。具有抗腫瘤活性的中藥成分則能通過促進(jìn)體內(nèi)CD8+T細(xì)胞中糖酵解基因的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞功能障礙并增強(qiáng)T細(xì)胞識別作用，改善腫瘤微環(huán)境，顯著抑制腫瘤生長[56]。此外，現(xiàn)代藥理研究表明，單一的中藥成分也具有多種藥理活性，如丹參的有效成分丹參酮IIA具有抗炎和抗氧化活性。因其具有顯著的心臟保護(hù)作用，同時還具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和激活，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而使其具有抗炎、抗凝、抗血栓形成等心血管保護(hù)作用，還能通過誘導(dǎo)分化和凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[57]。因此，探索和開發(fā)具有促進(jìn)ICIs抗腫瘤作用、降低動脈粥樣硬化不良反應(yīng)的中醫(yī)藥治療策略，具有廣闊的發(fā)展前景。

5 結(jié)論和展望

在本綜述中，我們通過對已發(fā)表研究的討論，證明了接受ICIs治療的患者心血管動脈粥樣硬化的發(fā)病率增加。隨著ICIs使用范圍的日益增加，ICIs相關(guān)動脈粥樣硬化不良事件患者的數(shù)量預(yù)計(jì)也將在未來幾年有所增加。因此，了解ICIs引起患者發(fā)生動脈粥樣硬化改變的機(jī)制至關(guān)重要。另外，應(yīng)研究探索使用常規(guī)的心血管治療藥物來減輕ICIs的不利影響。截至目前，常規(guī)的心血管疾病危險因素尚未能夠與ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化不良事件的風(fēng)險緊密關(guān)聯(lián)，而通過冠狀動脈CT以及C反應(yīng)蛋白等輔助檢查，以評估和預(yù)測具有動脈粥樣硬化不良事件風(fēng)險的患者也需要發(fā)展和驗(yàn)證。為了使ICIs治療患者能及時發(fā)現(xiàn)潛在的動脈粥樣硬化不良事件風(fēng)險，密切的臨床監(jiān)測和相關(guān)不良事件前期癥狀的自我監(jiān)測，從現(xiàn)階段來說是降低ICIs治療患者的動脈粥樣硬化不良事件的發(fā)生率和死亡率的重要環(huán)節(jié)。加強(qiáng)醫(yī)生之間的合作交流，發(fā)現(xiàn)能夠有效減少ICIs引起的心血管動脈粥樣硬化事件的發(fā)生的治療策略，發(fā)揮中醫(yī)藥多成分、多效應(yīng)的優(yōu)勢，在未來值得進(jìn)一步探索研究。