莫鈺林，王 龍，楊艷君，賈曉斌，李志勇，封 亮*

外來藥用資源“中藥化”研究現(xiàn)狀及策略

莫鈺林1，王 龍1，楊艷君1，賈曉斌1，李志勇2*，封 亮1*

1. 中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

隨著“一帶一路”倡議的持續(xù)推進(jìn)，中外文化交流日益頻繁，大量外來藥用資源品種涌入國內(nèi)，豐富了中藥資源的同時(shí)也面臨著和中藥配伍應(yīng)用及如何規(guī)范使用等諸多問題。因此賦予外來藥物中藥藥性及其功效，將外來藥用資源“中藥化”是目前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。對外來藥用資源“中藥化”的方法體系進(jìn)行綜述，總結(jié)歷代外來藥用資源中藥化的認(rèn)識(shí)方法，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，分析外來藥用資源的研究規(guī)律及策略，即“理論推導(dǎo)（象思維＋文獻(xiàn)研究）→原產(chǎn)地考證→實(shí)驗(yàn)研究（網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)＋代謝組學(xué)）→明確物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)特征→臨床實(shí)踐”反復(fù)探索思路，同時(shí)充分考慮外來資源毒性和生物安全問題，以促進(jìn)外來藥用資源研究的系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化。為新外來資源中藥化提供研究思路，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化與國際化發(fā)展。

外來藥用資源；中醫(yī)藥；中藥藥性；組分結(jié)構(gòu)；一帶一路

中醫(yī)藥一直以來皆以開放的姿態(tài)兼收并蓄博采眾長，廣泛吸納外來藥用資源，倡導(dǎo)吸取國外醫(yī)藥文化的精華，豐富中藥資源的寶庫。正因?yàn)橹嗅t(yī)藥文化持有開放的態(tài)度，使得中藥研究不斷創(chuàng)新發(fā)展。在“一帶一路”倡議背景下，中國與世界各國的傳統(tǒng)醫(yī)藥資源交流日趨多元化，對外來藥物的研究也日益增多，研究方法日益豐富，研究也越來越深入，但由于外來資源的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)復(fù)雜化學(xué)體系，中醫(yī)功效藥性也是一個(gè)復(fù)雜理論系統(tǒng)，如何以中醫(yī)藥的觀點(diǎn)認(rèn)識(shí)和應(yīng)用外來藥物品種，將外來資源內(nèi)化為中藥資源并賦予其中藥藥性，成為現(xiàn)代中醫(yī)藥人亟待解決的新問題，中藥化的核心問題是賦予外來藥物中藥藥性及其功效。要解決這一問題，必須采取整合戰(zhàn)略，涵蓋新外來藥用資源發(fā)現(xiàn)、藥理研究、臨床研究和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)型等多個(gè)環(huán)節(jié)，在跨學(xué)科、多元化整合研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)有藥性研究體系全面闡述外來藥物的中藥性質(zhì)。目前學(xué)者們已經(jīng)對新外來中藥賦予了明確的內(nèi)涵、外延，建立了可行的新外來中藥藥性研究的技術(shù)方法及中藥新資源功效和功能定位的理論和方法體系，構(gòu)建了明確的新外來中藥研究與引入范式。

本文對外來藥用資源“中藥化”已有的方法體系進(jìn)行綜述，總結(jié)歷代外來藥用資源中藥化的認(rèn)識(shí)方法，探索外來藥用資源的歷史研究規(guī)律及特點(diǎn)，為新外來資源中藥化提供研究思路，進(jìn)一步加強(qiáng)外來藥用資源的創(chuàng)新研究，將有利于推動(dòng)中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展，使外來藥用資源的研究更加標(biāo)準(zhǔn)化和科學(xué)化。

1 古今外來藥用資源“中藥化”研究方法與特點(diǎn)

中醫(yī)學(xué)理論框架的建構(gòu)在一定程度上受到古代哲學(xué)思想的影響，使中醫(yī)學(xué)的研究理論與哲學(xué)密不可分[1]，基于古代哲學(xué)理論的發(fā)展，本文將我國古今對于外來藥用資源的研究體系，以兩宋、明清和新中國成立為分界線劃分為4個(gè)歷史階段：①先秦至隋唐五代時(shí)期，主要基于象思維和長期實(shí)踐基礎(chǔ)內(nèi)化外來資源；②宋金元時(shí)期，主要通過“法象藥理”和以理論藥，以類相推的思想內(nèi)化外來資源；③明清至民國時(shí)期，主要基于本草記載考證外來資源的功效藥性；④中華人民共和國成立以來，基于現(xiàn)代科技從多維度認(rèn)識(shí)外來資源。

1.1 先秦至隋唐五代時(shí)期

1.1.1 基于長期的飲食應(yīng)用內(nèi)化外來資源 縱觀我國先秦至隋唐五代時(shí)期外來藥物的傳入史，大部分外來資源經(jīng)由絲綢之旅傳入我國，外來資源的藥用部位與漢族所用中藥有所不同，以樹脂類、果實(shí)種子類居多，其中作為食物、香料的品種占了很大的比例[2-5]。以早期從越南北部傳入我國的薏苡仁[6]為例，作為一種藥食兩用資源，早期在我國是作為一種主食長期食用，隨著古人農(nóng)耕工具以及耕作環(huán)境的改善，禾谷類作物產(chǎn)量增加，逐步取代薏苡仁的主食地位，薏苡仁開始作為藥材或者食療食材，至漢代最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》將薏苡仁列為上品，記載其味甘微寒具有利腸胃、消水腫、健脾益胃的功效，久服輕身益氣[6]。

1.1.2 基于取象比類推導(dǎo)藥性及功效 象思維是中醫(yī)藥理論的基本思維之一，貫穿中醫(yī)藥理論體系的產(chǎn)生、發(fā)展和完善[7]。古人將事物的共有特征或?qū)傩苑Q之為“象”，而總結(jié)事物的共有特征或?qū)傩?，概括與推演事物本質(zhì)與規(guī)律的過程為“取象”，并采用取象比類的方法認(rèn)識(shí)中藥的功效和藥性[8]。主要包括：①通過物態(tài)之象說明藥物的規(guī)律之象，歷代醫(yī)家主要以藥物的氣味厚薄、習(xí)性、質(zhì)地、用藥部位、生長環(huán)境等特性作為取象比類的依據(jù)從而判斷藥物的功效藥性，如引自西域的西紅花色如血，推測其具有行氣血、活血化瘀的功效，能行能散；葡萄質(zhì)地沉重，則具有利小便下行的功效。②通過觀物取象以明確功效，如引自羌胡的胡桃其果仁形似大腦，則推導(dǎo)其具有益智補(bǔ)腦的功效，再如花為植物的生殖器官，多數(shù)花類植物有活血調(diào)經(jīng)之功，伸筋草似筋而能舒筋通絡(luò)，杜仲多筋堅(jiān)韌則能強(qiáng)堅(jiān)筋骨等。③通過屬性之象，根據(jù)五行之理，推斷藥物作用趨勢，如五味中“酸入肝、辛入肺、苦入心、咸入腎、甘入脾”，五色中青色入肝，黑色入腎等。如肉蓯蓉味甘酸咸，入腎、大腸經(jīng)，具有補(bǔ)腎益精的功效。

1.1.3 基于口服應(yīng)用療效總結(jié)藥性及功效 唐朝時(shí)期，對外交流空前繁盛，從皇室到貴族階層、再到百姓，崇尚外來物品的風(fēng)氣越發(fā)盛行，外來物品的引入日益增多，并逐漸達(dá)到鼎盛，尤其以香料藥物為主。如蘇合香在西方各國一般不口服，多外用。由于蘇合香氣味可以提神醒腦，佛教認(rèn)為其可以滋養(yǎng)精神、通神醒神，受佛教的影響進(jìn)入中土后漸漸由神饗而人用，由外用到口服，由單味到復(fù)方。受封建思想的束縛，古人口服蘇合香等香藥寄寓長生的美好愿望。人們希望自身服用神佛饗用之物而獲得神佛的生活與生命。經(jīng)過長期的口服應(yīng)用，歷代醫(yī)家根據(jù)臨床實(shí)際產(chǎn)生的療效逐漸總結(jié)其理氣醒神、芳香開竅的確切功效[9]。

1.2 宋金元時(shí)期

1.2.1 基于“法象藥理”認(rèn)識(shí)藥性功效 法象藥理理論來源于“象思維”，在宋儒理學(xué)的影響下開始于宋朝，興盛于金元時(shí)期，是指將藥物的作用機(jī)制依據(jù)藥物的外在表象如形狀、顏色、質(zhì)地、習(xí)性等來解釋，從而加深對藥物中醫(yī)功效藥性認(rèn)識(shí)的一種理論模式[10]。以《圣濟(jì)經(jīng)》《醫(yī)學(xué)啟源》《藥類法象》等為代表，《圣濟(jì)經(jīng)》指出“萬物皆有法象”，藥物也不外如是，動(dòng)物類藥物多根據(jù)其生活習(xí)性入藥，植物類多根據(jù)形態(tài)質(zhì)地入藥，所有藥物的作用機(jī)制皆與其法象密切相關(guān)，但從本質(zhì)上來講仍然遵循“取相比類，聚類分析的法則”。金元醫(yī)家運(yùn)用法象藥理，將藥物按四氣五味、升降浮沉藥性進(jìn)行歸類研究，極大地推動(dòng)了藥物“功效-藥性”和療效機(jī)制的認(rèn)識(shí)[11]。如在《醫(yī)學(xué)啟源》中就將藥物分列為“風(fēng)升生”“熱浮長”“濕化成”“燥降收”“寒沉藏”5大類，如黃芪、人參等藥物由于其氣味多樣，故功效多為補(bǔ)脾益氣、燥濕健脾。宋金元時(shí)期由于海上貿(mào)易的便利，大量的外來香藥傳入我國，包括蓽撥、蓽澄茄、肉豆蔻、白豆蔻、艾納香、胡黃連等，賈所學(xué)在《藥品化義》中，根據(jù)“法相藥理”針對香藥進(jìn)行著重論述，將香分為5大類：香能通氣、香主散、香透心氣、香醒脾、香和五臟。如引自東南亞的蓽撥，其香特異，味辛辣，故有下氣止痛之功；小茴香取其辛香能散邪；引自越南的白豆蔻芳香能醒脾化濕等。

1.2.2 基于“以理論藥，以類相推”的思想探討藥性功效 受法象藥理思想的影響，逐漸衍生出基于“以理論藥，以類相推”的思想探討藥物的實(shí)際功效，以理定奪藥物藥性、藥味及毒性[12]。《本草衍義》和《紹興本草》將以理論藥的思想推至頂峰，其中《紹興本草》根據(jù)以類相推方法根據(jù)藥物生境、屬性等推導(dǎo)藥物的功效藥性，全面校訂前代本草對于藥性的記載。這種以理論藥、以類相推的思想為用藥性理論來推斷藥物功效提供可供參考的方法，如《紹興本草》中“安石榴”條，云：“安石榴采皮為用，惟酸實(shí)殼以醋熬之……蓋取收澀之性多矣，當(dāng)云溫、無毒是也。其實(shí)味有甘有酸者，乃世之果品?！蓖瑫r(shí)為新外來資源的五味推導(dǎo)提供參考，如《紹興本草》中“鍛灶灰”條，云：“鍛灶灰乃鍛鐵灶下灰也。本經(jīng)雖有主療而不載性味、有無毒。然諸灰皆有毒，今鍛灶灰當(dāng)以味苦有毒為定?！?/p>

1.3 明清至民國時(shí)期

明清至民國時(shí)期主要通過考證前代本草加以應(yīng)用總結(jié)來完善外來資源的功效藥性。明朝時(shí)期的《本草綱目》吸收了大量的外來醫(yī)藥文化，將我國本草學(xué)推向一個(gè)新的高峰，書中收錄外來資源200余種；清朝的《本草綱目拾遺》收錄外來藥物47種[13]；民國時(shí)期張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，收錄外來藥45種，均對前代外來藥物進(jìn)行總結(jié)糾正。如現(xiàn)在常用的瀉下藥番瀉葉，在清朝末年散見于醫(yī)案醫(yī)話，作為經(jīng)驗(yàn)用藥其具有明確的通便功效，治療疾病具有一定的特異性，但是藥性理論較少，少有文獻(xiàn)對其進(jìn)行功效、藥性進(jìn)行討論；到民國時(shí)期，隨著番瀉葉的進(jìn)一步應(yīng)用，其性能理論建構(gòu)才不斷完善。1924年版的《實(shí)驗(yàn)藥物學(xué)》概括其性味為“味苦而淡，性涼質(zhì)滑”，并根據(jù)番瀉葉“感動(dòng)小腸，較蓖麻油速而且猛”提出其“入大小腸二經(jīng)”。在臨床應(yīng)用由于其有效便捷、相對安全且易于購買、廣泛種植的特點(diǎn)，很快完成了“中藥化”的過程[14]。

又如南瓜子傳入中國已有數(shù)百年的歷史，雖然在《實(shí)用中藥學(xué)》2016年版中有明確的藥效記載[15]，但縱觀古代文獻(xiàn)，其功能藥性一直沒有明確的記載。直到民國時(shí)期，學(xué)者通過考證本草記載，結(jié)合長期的應(yīng)用史，在《現(xiàn)代實(shí)用中藥》中討論了其性味、功用等[16]。

1.4 中華人民共和國成立以來

中華人民共和國成立以來，我國大力引進(jìn)國外先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，不斷深化外來資源中醫(yī)功效藥性的基礎(chǔ)研究，在四氣、五味、歸經(jīng)、毒性等中藥藥性理論各方面皆產(chǎn)生了許多新思路、新方法和新技術(shù)，形成了多樣化的藥性功效研究的方法，如黃麗萍等[17]以肝中琥珀酸脫氫酶（succinic dehydrogenase，SDH）活性為生物效應(yīng)指標(biāo)，研究黃芩、吳茱萸的寒熱藥性；邵欣欣[18]根據(jù)計(jì)算機(jī)計(jì)量分析和文獻(xiàn)挖掘從分子結(jié)構(gòu)水平詮釋中藥寒熱藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制；蔣俊等[19]基于“組分結(jié)構(gòu)理論”提出將“組分結(jié)構(gòu)”假說和“中藥藥性矢量”相結(jié)合，構(gòu)建中藥“藥性結(jié)構(gòu)方程”模型，闡述中藥藥性本質(zhì)；王征等[20]通過細(xì)胞模型研究了野菊花藥性屬于溫?zé)?，且對胃腺癌SGC-7901細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞無細(xì)胞毒活性等。因中藥資源本身的復(fù)雜性，目前研究主要集中在寒熱性質(zhì)、物質(zhì)基礎(chǔ)、生物學(xué)效應(yīng)等藥性角度，缺乏整體性研究；使得功效藥性研究缺乏統(tǒng)一、被廣泛認(rèn)可的研究模式和方法學(xué)體系，在一定程度上制約了外來藥用資源的中藥功效藥性研究。

外來藥用資源藥性功效研究歷史規(guī)律及特點(diǎn)見表1。

2 外來藥用資源“中藥化”的研究進(jìn)展

在“一帶一路”倡議下，2016年2月，我國頒布了《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》，明確了使我國中醫(yī)藥文化“走出去”，外來優(yōu)良藥用資源“引進(jìn)來”的發(fā)展戰(zhàn)略，積極促進(jìn)世界各國藥用資源的合理流動(dòng)與共享。針對我國而言，將用藥歷史悠久、資源豐富、療效佳的外來藥用資源引入，符合新時(shí)期中醫(yī)藥發(fā)展的需求[23]。外來藥用資源的引入，可豐富我國中藥品種，但外來藥用引入的策略應(yīng)該滿足以下4個(gè)基本要求[24]，即屬于當(dāng)?shù)靥赜衅贩N、用藥歷史悠久、適應(yīng)癥精準(zhǔn)和療效顯著。目前，大量學(xué)者已對外來中藥研究進(jìn)行了探索與研究，取得了一定的進(jìn)展，相信隨著外來藥用資源“中藥化”研究體系的不斷完善，勢必使外來藥用資源研究更加科學(xué)化、規(guī)范化，并加速這些藥用資源中藥化的過程[8,25-28]。

表1 外來藥用資源功效、藥性研究歷史規(guī)律及特點(diǎn)

Table 1 Historical research rules and characteristics of efficacy and properties of foreign medicinal resources

時(shí)期功效、藥性研究方法代表藥味（部分） 先秦至隋唐五代①基于長期的飲食應(yīng)用內(nèi)化；②基于取象比類推導(dǎo)；③基于口服應(yīng)用療效總結(jié)胡桃﹑胡椒、胡麻仁、胡黃連、蘇合香、安息香、乳香、沒藥、胡荽、薏苡仁、菌桂、胡麻、安石榴、返魂香﹑象牙﹑玳瑁等 宋金元①基于法象藥理認(rèn)識(shí)；②基于以理論藥，以類相推思想推導(dǎo)薔薇、紫草、紅花、艾納香、硫磺、茴香、蓽澄茄、益智仁、牛黃、蘇木、蘆薈、新羅薄荷、白龍腦、益智仁、蘆薈、硼砂、高麗茯苓、銀屑、海松子、榛子、婆律香、金蓮花、車渠、珊瑚、硼砂等 明清至民國①基于前代本草整理考證；②基于臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)番木鱉、番瀉葉、青果、兒茶、紫梗、烏木、蘇木、阿芙蓉、燕窩、瑪瑙、降香、冰片、片腦、樟腦、帕拉聘、特伽香、金雞勒、巴旦杏等 中華人民共和國成立以來①基于古籍整理的傳統(tǒng)經(jīng)典模式研究；②基于生物效應(yīng)的藥性研究[17-18]；③基于組分結(jié)構(gòu)的藥性研究[19]；④基于熱力學(xué)的藥性研究[21]；⑤基于親緣關(guān)系的藥性研究；⑥基于計(jì)算中藥學(xué)的藥性研究[22]等水飛薊、阿薩伊、月見草、辣木葉、東哥阿里、金盞花、洋甘菊

2.1 外來藥用資源引入形式

外來藥用資源引入形式多種多樣，其引入形式主要為新中藥產(chǎn)品、進(jìn)口天然藥物、保健食品新原料、新食品原料和普通食品原料。如奶薊草（水飛薊）在國外被用于治療肝病已約有2000年歷史，而我國自近代以來，對水飛薊進(jìn)行引種和栽培，并按照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good agricultural practices，GAP）[29]，結(jié)合臨床應(yīng)用與實(shí)踐，歸納分析水飛薊中藥藥性，并開發(fā)了益肝靈、復(fù)方益肝靈系列中成藥制劑。自《中國藥典》2005年版正式將水飛薊納入中藥類，賦予中藥功效藥性。目前，我國已批準(zhǔn)多種進(jìn)口天然藥物制劑，包括引自德國的主要用于治療尿頻、尿急、排尿困難等良性前列腺增生初期病癥的鋸葉棕果實(shí)提取物軟膠囊（Z20170002）；從新加坡進(jìn)口的外用軟膏復(fù)方樟薄軟膏（Z20120003）針對蚊叮蟲咬、皮膚發(fā)癢、頭痛鼻塞癥狀療效甚佳等。進(jìn)口天然藥物制劑在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用，在一定程度上推進(jìn)了新外來藥用資源的引入。

此外，外來藥用資源也常以普通食品原料、保健食品新原料、新食品原料的形式引入，自2005—2020年以來，已有黑果腺肋花楸、諾麗果漿（海巴戟天果肉的混濁液體）、辣木葉等多種藥食兩用的國外藥用資源以新食品原料的形式引入中國，且?guī)炖魈J薈凝膠于2008年正式納入普通食品原料目錄，廣泛應(yīng)用于保健品、食品、護(hù)膚品等領(lǐng)域[30]，以上外來藥用資源以不同方式引入我國，使其在國內(nèi)的應(yīng)用更加合法化與規(guī)范化，為其后續(xù)中藥化研究奠定了堅(jiān)實(shí)的應(yīng)用基礎(chǔ)。

2.2 外來藥用資源現(xiàn)狀分析

“一帶一路”倡議為世界中醫(yī)藥文化交流與合作迎來了歷史性的機(jī)遇，但挑戰(zhàn)也隨之而來。由于中醫(yī)藥文化交流、合作的便利性，大量不同種類、不同功效的外來藥用資源通過不同渠道涌入國內(nèi)，因此存在較多問題：①稱謂多而雜，概念不清晰，如“進(jìn)口藥”“海外中藥”“海外植物藥”“國外植物藥”“國外中草藥”和“西草藥”等多種不同的名稱[31-34]，反映出外來藥用資源缺乏清晰的定義，定位不明確，極易影響對外來藥用資源的認(rèn)識(shí)。②新外來藥用資源藥性不明，尚無統(tǒng)一的方法歸納總結(jié)其中藥藥性、用法用量，臨床無法與中藥配伍應(yīng)用。因此，需要總結(jié)已有的外來藥用資源“中藥化”研究體系，以推動(dòng)外來資源的“中藥化”更加合理化和規(guī)范化。

2.3 外來藥用資源“中藥化”及其發(fā)展前景

中醫(yī)藥一直以來都采用的是一種博采眾長，兼容并蓄的理念對待外來資源，不斷借鑒和吸納現(xiàn)代科學(xué)最新研究成果。隨著“一帶一路”倡議和“人類命運(yùn)共同體”的提出和實(shí)踐，各國均高度重視傳統(tǒng)草藥的研究[35]，而對我國而言，大量外來藥用資源的引入，更需要積極探尋外來資源“中藥化”的方法和標(biāo)準(zhǔn)。李志勇等[8]提出外來藥用新資源應(yīng)滿足4個(gè)基本條件：藥材基原清晰、臨床使用安全、功能定位明確和具有中藥藥性特征。其中，中藥藥性是外來藥用資源“中藥化”的關(guān)鍵科學(xué)問題，因此筆者經(jīng)過查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合前人研究的基礎(chǔ)，整理匯總外來藥用資源“中藥化”和中藥藥性研究方法體系，為進(jìn)一步研究和明確外來藥用資源中醫(yī)功效、中藥藥性提供一定的參考。

3 外來藥用資源“中藥化”研究策略

3.1 外來藥用資源“中藥化”理論的科學(xué)內(nèi)涵

外來藥用資源“中藥化”研究是指明確外來藥用資源的中藥性質(zhì)、功效及其運(yùn)用規(guī)律，是中醫(yī)合理使用外來藥與中藥配伍應(yīng)用的重要依據(jù)。外來藥用資源“中藥化”理論的形成必須以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，內(nèi)容需要涵蓋功效、四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性、用藥禁忌等。外來藥用資源原產(chǎn)地同樣有其傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系，不同傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系中，均對藥物的藥性功效進(jìn)行了特有的表征，但理論構(gòu)成要素以及要素和功效之間的表征聯(lián)系（性-效關(guān)系）上略有差異[36]。外來藥用資源“中藥化”理論體系是將外來藥物的“效”“藥”“理”和中醫(yī)理論基礎(chǔ)進(jìn)行整合分析，是溝通傳統(tǒng)中藥與外來資源的橋梁[24]，對于加快實(shí)現(xiàn)跨醫(yī)學(xué)體系的新外來藥用資源“中藥化”起到不可替代的作用[36]。

3.2 外來藥用資源“中藥化”研究策略的構(gòu)成原則

近代之前，古人對外來藥用資源的研究大多是基于長期的應(yīng)用實(shí)踐對臨床產(chǎn)生的藥性功效加以總結(jié)，對于外來藥物的引進(jìn)和使用在一定程度上起到了積極的作用，但這種自然的被動(dòng)研究方式存在諸多問題，其中存在認(rèn)識(shí)誤差和認(rèn)識(shí)周期長的局限，嚴(yán)重制約著外來資源的引入和合理使用。隨著現(xiàn)代科學(xué)研究的不斷深入和新技術(shù)、新概念的提出，外來藥用資源“中藥化”研究體系開啟了科學(xué)規(guī)范研究的新時(shí)代，研究策略的構(gòu)成原則見圖1。

3.3 外來藥用資源“中藥化”研究策略的核心內(nèi)容

3.3.1 以中醫(yī)藥理論內(nèi)核為基礎(chǔ)推理“功效-藥性” “象思維”是人類的基本思維，也是中醫(yī)藥學(xué)的重要思維方式。作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論之一，象思維在藥性的認(rèn)識(shí)中得到廣泛的應(yīng)用。中醫(yī)所謂“藏象”即藏于體內(nèi)的臟腑和表現(xiàn)在外的體征兩象之間的關(guān)聯(lián)，筆者取象比類，將其推廣至藥性的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為單味藥材即為一個(gè)有機(jī)整體，藥材的形態(tài)特征、氣味、味道、顏色等皆為其“表象”，而藥材的藥理作用、臨床療效、功能主治為其“本象”?？梢酝ㄟ^其表象推理本象，再經(jīng)過現(xiàn)代藥理和臨床研究加以驗(yàn)證。清代名醫(yī)徐靈胎提出“因形以求理，則其效可知矣”“形同而性亦近，物理蓋可推矣”“知此理，則凡藥皆可類推矣”[37-38]。古人在長期識(shí)藥過程中摸索出了一套成熟的“象規(guī)律”，如《侶山堂類辨》所載：“皮以治皮，節(jié)以治骨，核以治丸，子能明目，藤蔓者治筋脈，肉者補(bǔ)血肉，各從其類也……在土之根，本乎上者親上，本乎下者親下；在外之枝干，在根者治本，在枝者行于四肢。此物性之自然也。”又如連翹似心而入心，荔枝核似睪丸而入腎；《本經(jīng)疏證》言麻黃“故栽此物之地，冬不積雪，為其能伸陽氣于至陰之中，不為盛寒所凝也?！惫释茢嗦辄S性辛、溫。運(yùn)用這種格物求理的方法，能在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，快速地賦予新外來藥用資源藥性內(nèi)涵，同時(shí)大大增加中藥品種。但象思維（圖2）與應(yīng)用中藥的一個(gè)思維工具，也存在某種局限性，需要與陰陽五行等理論相配合加以應(yīng)用。

圖1 外來藥用資源“中藥化”研究方法體系的構(gòu)成原則

圖2 象思維示意圖

3.3.2 基于古今文獻(xiàn)及現(xiàn)代研究分析探討“功效-藥性” 基于現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以主題詞進(jìn)行檢索，納入以化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用及安全性評價(jià)為主題的文獻(xiàn)，排除雖含有藥物名稱但研究內(nèi)容不相關(guān)、重復(fù)（以最新發(fā)表為準(zhǔn)）、信息不全以及綜述類文獻(xiàn)?；诤Y選的文獻(xiàn)，建立藥物個(gè)體獨(dú)有的數(shù)據(jù)?；跀?shù)據(jù)庫分析其應(yīng)用歷史、藥理作用、活性部位及化學(xué)成分、臨床使用情況等，結(jié)合大量的臨床實(shí)驗(yàn)評估、推斷藥物的中醫(yī)功效和應(yīng)用。基于所推斷的功效和臨床研究，結(jié)合中醫(yī)典籍的相關(guān)記載和現(xiàn)代藥動(dòng)學(xué)，探討其歸經(jīng)。然后結(jié)合功效及歸經(jīng)，參考藥物化學(xué)成分，并結(jié)合品嘗之味，可推斷藥物的四氣五味，進(jìn)一步對其用法用量進(jìn)行探討，最終總結(jié)出外來藥用資源“功效-藥性”研究范式[39]，流程如圖3所示。趙藝萌等[32]通過對外來植物藥朝鮮薊L. 的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面查閱，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論角度對朝鮮薊的中藥性能及其功用進(jìn)行了探討，張爍等[39]查閱外來植物藥紫錐菊國內(nèi)外研究文獻(xiàn)，從中醫(yī)藥理論的角度探討紫錐菊的中藥性能與功用。

圖3 基于文獻(xiàn)及現(xiàn)代研究探討外來藥用資源的“功效-藥性”的流程圖

隨著氣候環(huán)境等的改變，中藥的四氣、五味在不同時(shí)期的典籍中往往有不同的記載[40]，因此僅參考現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫探討外來藥用資源的中藥藥性具有一定的局限性，要闡明其“功效-藥性”，需要在象思維和文獻(xiàn)探討推斷的基礎(chǔ)上，依靠我國在中藥藥性、功效領(lǐng)域研究的前期工作基礎(chǔ)上進(jìn)行反向推導(dǎo)，如確定了熱性，用熱成像來驗(yàn)證[41]，同時(shí)有目的的設(shè)計(jì)新的藥理研究和臨床試驗(yàn)，對基于現(xiàn)有資料所推斷的“功效-藥性”加以驗(yàn)證[42]。

3.3.3 基于原產(chǎn)地應(yīng)用驗(yàn)證“功效-藥性” 從外來資源的引入史和應(yīng)用史，進(jìn)入我國的外來藥用資源大部分在原產(chǎn)地已經(jīng)在醫(yī)療保健、食品調(diào)味、香料等領(lǐng)域有長期的應(yīng)用歷史，可以結(jié)合原產(chǎn)地的應(yīng)用驗(yàn)證經(jīng)過“象思維”和文獻(xiàn)探討的“功效-藥性”，總結(jié)篩選出高度相關(guān)的“功效-藥性”，如水飛薊原產(chǎn)于印度、巴基斯坦等中亞地區(qū)及歐洲，在歐洲其用于治療肝膽疾病已有數(shù)千年的歷史[43]，因此可以驗(yàn)證其入肝經(jīng)。但受地域、經(jīng)濟(jì)、語言、文化等因素的影響，在進(jìn)行原產(chǎn)地驗(yàn)證時(shí)面臨兩大問題：一方面不同的醫(yī)學(xué)體系有各自的理論，在驗(yàn)證時(shí)需要1個(gè)橋梁來準(zhǔn)確定位。雖然語言、文化存在差異，但人們對于藥物自然的“五味”和“寒熱”的感知是一致的，因此驗(yàn)證本土的藥性與功效之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)時(shí)可將“五味”和“寒熱”作為橋接的工具[8]。另一方面絕大部分傳統(tǒng)藥物僅在當(dāng)?shù)鼐用裰型ㄟ^口傳、心授等方式流傳使用，文獻(xiàn)記載和網(wǎng)絡(luò)資料有限[44]。因此要系統(tǒng)地整理外來藥用資源在其原產(chǎn)地的具體用途、用法、用量，僅查閱文獻(xiàn)是不全面的，還需要做實(shí)地調(diào)查加以完善和篩選有效信息?！耙粠б宦贰背h的持續(xù)推進(jìn)和日益發(fā)達(dá)的交通，使國內(nèi)外交流非常方便，為實(shí)地調(diào)查提供了便利的物質(zhì)條件?？梢猿浞掷矛F(xiàn)有的國家政策和國外的華僑同胞，得到外來藥用資源的原產(chǎn)地應(yīng)用的一手信息，結(jié)合文獻(xiàn)記載加以篩選。

3.3.4 基于物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)特征及多維質(zhì)量控制采用聚類分析法探討“功效-藥性” 明確中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥走向國際化的關(guān)鍵科學(xué)問題，也是將外來藥物納入中醫(yī)藥理論體系明確其“功效-藥性”的必經(jīng)之路，同時(shí)也是保障外來新藥用資源質(zhì)量的關(guān)鍵依托。外來藥物同樣具有成分復(fù)雜、作用途徑多樣、作用靶點(diǎn)眾多的特點(diǎn)，但引入我國后，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下作為中藥使用，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、藥物質(zhì)量控制難以統(tǒng)一，很難從微觀的角度驗(yàn)證宏觀的“功效-藥性”，因此需要基于中藥整體性和系統(tǒng)性來認(rèn)識(shí)其物質(zhì)基礎(chǔ)。

賈曉斌[45]基于中醫(yī)藥整體觀提出了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的“組分結(jié)構(gòu)理論”，即中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)有序的整體，具有“3個(gè)層次多維結(jié)構(gòu)”，用于外來藥物“功效-藥性”分析可以引領(lǐng)其物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)入“整體”層次[46-47]?；诮M分結(jié)構(gòu)理論，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)分析儀器可以從宏觀分析外來藥物微觀的組分結(jié)構(gòu)特征，明確外來藥物各組分間的量比關(guān)系以及組分內(nèi)的量比關(guān)系，再將微觀物質(zhì)基礎(chǔ)和組分結(jié)構(gòu)的量比關(guān)系和原產(chǎn)地已明確物質(zhì)基礎(chǔ)的中藥進(jìn)行聚類分析，對比同類組分藥效作用，進(jìn)而引導(dǎo)深層次的“功效-藥性”探討，從宏觀層面確證其“功效-藥性”（圖4）。同時(shí)，明確外來藥用資源的物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)特征可以對其進(jìn)行多維質(zhì)量控制，確定發(fā)揮優(yōu)效并安全穩(wěn)定的最優(yōu)組成結(jié)構(gòu)比，以最優(yōu)結(jié)構(gòu)比進(jìn)行“功效-藥性”探討，避免因?yàn)樗幬镔|(zhì)量差異所帶來的療效差異而誤導(dǎo)結(jié)論，實(shí)現(xiàn)更加精確化的質(zhì)量和療效控制，建立外來藥用資源中藥化的有利工具與橋梁[48-49]。

基于物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)采用聚類分析法確證外來新藥用資源的“功效-藥性”并不能作為最終范式，必須結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、經(jīng)典藥理學(xué)、生物熱力學(xué)和代謝組學(xué)等進(jìn)行綜合分析。如現(xiàn)代研究已經(jīng)明確萜類、生物堿類及甾體類等化合物主要?dú)w肺經(jīng)，具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘等功效，若外來新藥用資源物質(zhì)基礎(chǔ)含有上述物質(zhì)，則可以進(jìn)一步從鎮(zhèn)咳平喘等角度設(shè)計(jì)藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

圖4 基于“組分結(jié)構(gòu)理論”探討外來藥用資源“功效-藥性”的流程圖

3.3.5 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討“功效-藥性” 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是以系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)為理論基礎(chǔ)，以整體性、系統(tǒng)性為研究特點(diǎn)，將藥物作用網(wǎng)絡(luò)與生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)整合在一起，系統(tǒng)研究復(fù)雜藥物生物學(xué)效應(yīng)的技術(shù)[50]。外來藥用資源的中藥功效-藥性的分析必須基于整體觀、動(dòng)態(tài)觀、辨證觀的中醫(yī)學(xué)基本理論。藥物“入腹則知其性”，外來藥用資源的藥性是其多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的整體生物學(xué)效應(yīng)的總和，與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所采用的系統(tǒng)生物學(xué)研究思路相一致，因此可以從分子網(wǎng)絡(luò)的角度探討外來藥用資源的功效、藥性。韓森等[30]提出從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度，全面分析藥物的升降浮沉、歸經(jīng)的生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)研究應(yīng)遵循“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測-經(jīng)典藥理學(xué)、生物熱力學(xué)和代謝組學(xué)分析實(shí)證- 臨床試驗(yàn)驗(yàn)證”，從多角度深入研究探討外來藥用資源的“功效-藥性”。姜淼等[51]提出了借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從藥物生物學(xué)效應(yīng)角度構(gòu)建中藥寒熱屬性分類模型的新策略。

結(jié)合以上分析，本文對外來新藥用資源“中藥化”完整的方法策略進(jìn)行總結(jié)歸納，首選采用象思維結(jié)合現(xiàn)代文獻(xiàn)探討推斷其可能的中醫(yī)“功效-藥性”；其次基于推斷結(jié)果結(jié)合原產(chǎn)地的應(yīng)用加以驗(yàn)證，在篩選出高度相關(guān)的信息后需要進(jìn)一步展開藥理及臨床研究，將獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果反饋到理論，從理論再探討再認(rèn)識(shí)；最后應(yīng)用于臨床，在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步完善其藥性與功效。在研究過程中不斷完善外來藥用資源的“藥性-功效”反復(fù)探索體系，即理論推導(dǎo)（象思維＋文獻(xiàn)研究）→原產(chǎn)地考證→實(shí)驗(yàn)研究（網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)＋代謝組學(xué)）→明確物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)特征→臨床實(shí)踐，見圖5。

圖5 “功效-藥性”反復(fù)探索體系

3.4 外來資源安全性評價(jià)的思考

近年來，中藥不良反應(yīng)的報(bào)道屢見不鮮，古籍中記載無毒的藥物在實(shí)際應(yīng)用中也不乏出現(xiàn)毒性反應(yīng)的報(bào)道[52]，因此，對于中藥安全性尤其是毒性需要格外關(guān)注。對于外來藥用資源的“中藥化”，更應(yīng)該考慮其是否具有潛在毒性。對此可以考慮根據(jù)原產(chǎn)地的應(yīng)用和現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道對外來藥用資源的潛在毒性進(jìn)行評估，結(jié)合“功效-藥性”反復(fù)探索體系并通過一定的藥效學(xué)和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行潛在毒性的發(fā)現(xiàn)和探索。毒性評估設(shè)計(jì)應(yīng)以原始應(yīng)用為基礎(chǔ)，以引入我國后的臨床實(shí)際應(yīng)用為導(dǎo)向。如辣木葉作為近年來新引入的外來資源被廣泛應(yīng)于食品和保健品領(lǐng)域，馮丁山等[53]通過大鼠的致畸性實(shí)驗(yàn)研究辣木葉胚胎毒性，在引入資源后進(jìn)一步通過長期毒性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)等完善其毒性研究。

3.5 新外來藥用資源引入過程的生物安全問題

不同國家、不同地區(qū)在長期的發(fā)展中形成其獨(dú)特的生態(tài)平衡系統(tǒng)，當(dāng)引入新的外來動(dòng)植物資源時(shí)，在適宜的條件下，可能會(huì)由于缺乏原產(chǎn)地天敵的抑制而出現(xiàn)大肆蔓延、破壞引進(jìn)地的生態(tài)平衡的情況。事實(shí)證明，合理引進(jìn)外來物種，會(huì)帶來巨額的財(cái)富，而盲目引進(jìn)外來物種，有時(shí)會(huì)破壞生態(tài)平衡，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重時(shí)甚至帶來災(zāi)難性的后果[54]。例如，我國曾經(jīng)引種的香附，雖然其藥用價(jià)值極高，但其強(qiáng)大的生長特性造成農(nóng)田雜草災(zāi)害，對農(nóng)作物的生長帶來極大的影響；引進(jìn)的水葫蘆，由于繁殖速度過快目前在我國仍然是生物災(zāi)害等。如今隨著“一帶一路”倡議的持續(xù)推進(jìn)，國際合作使得資源流通速度加快和生物遷移路徑更加多樣性，物種入侵帶來的安全隱患防不勝防，在人為引入新藥用資源時(shí)，應(yīng)充分考慮其種質(zhì)特性和生物安全，嚴(yán)格按照引種審查、入境引種檢疫、引種實(shí)驗(yàn)與隔離監(jiān)管等流程進(jìn)行，嚴(yán)格遵守國家海關(guān)關(guān)于外來種質(zhì)資源的相關(guān)法律法規(guī)，做到合理化和規(guī)范化。

4 結(jié)語

中華文化向來以一種開放的姿態(tài)，博采眾長，從歷史來看，中醫(yī)藥對外來藥用資源本著“接、化、發(fā)”的態(tài)度，凡對人類健康有益的事物、防病治病的方法，皆可接納為我所用，并充分消化、吸收，使之與中醫(yī)藥體系融為一體，發(fā)展其新的應(yīng)用價(jià)值。本文通過對文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理，分析已有的外來藥用資源“功效-藥性”認(rèn)識(shí)方法，較為全面地歸納了外來藥用資源“功效-藥性”反復(fù)探索的研究策略，在充分利用現(xiàn)有天然藥物研究成果的基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)良傳統(tǒng)，為外來藥用資源的深入研究與開發(fā)提供更廣闊的思路及科學(xué)依據(jù)，同時(shí)響應(yīng)國家“一帶一路”發(fā)展規(guī)劃，促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展，不斷推動(dòng)中醫(yī)藥的“走出去”，為中醫(yī)藥的國際化發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

本文雖然對外來藥用資源“中藥化”研究方法進(jìn)行了系統(tǒng)、全方面、多維度的歸納總結(jié)，對新外來藥用資源的引入及其“功效-藥性”的研究提供了一定的參考，但在實(shí)際認(rèn)識(shí)外來藥用資源“功效-藥性”過程中尚存在較多問題，如外來藥用資源安全性問題、外來藥用資源首次入方劑后藥物之間配伍療效評價(jià)問題、外來藥用資源入方劑后其潛在毒性如何把控和評價(jià)等，這些仍然需要學(xué)者對現(xiàn)有的方法體系進(jìn)行更加深入研究和完善。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research status and strategy on introducing foreign medicinal resources to traditional Chinese medicine

MO Yu-lin1, WANG Long1, YANG Yan-jun1, JIA Xiao-bin1, LI Zhi-yong2, FENG Liang1

1. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China 2. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

With the continuous promotion of the “Belt and Road” initiative, sino-foreign cultural exchanges have become increasingly frequent, and a large number of foreign medicinal resources have flooded into China, enriching the resources of traditional Chinese medicine (TCM), but also facing many problems such as compatibility with TCM and how to standardize its use. Therefore, it is one of the key scientific problems that need to be solved urgently to endue foreign medicines with properties and effects of TCM and to introduce the foreign medicine to TCM. In this paper, the existing methods system of “introducing the foreign medicinal resources to TCM” were reviewed, the understanding methods of introducing foreign medicinal resources to TCM in past dynasties were summarized, and the research rules and strategies of foreign medicinal resources were analyzed in combination with modern techniques, that is, “theoretical derivation (Xiang thinking + literature research) → local textual research → experimental research (network pharmacology + metabolomics) → definite structural characteristics of material base components → clinical practice”. Meanwhile, toxicity and biosafety problems of foreign resources are fully considered, so as to promote the systematization, standardization and scientization of foreign medicinal resources research. It provides a research idea for introducing new foreign medicinal resources to TCM and promotes the modernization and international development of TCM.

foreign medicinal resources; traditional Chinese medicine; medicine properties; constituent structure; Belt and Road

R282

A

0253 - 2670(2022)16 - 5245 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.16.034

2022-05-11

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中藥現(xiàn)代化專項(xiàng)（2018YFC1706900）；中國藥科大學(xué)雙一流創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（CPU2018GY11）；天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（SKLNMZZ202025）；江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專項(xiàng)資金（BA2020077）

莫鈺林（1998—），男，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬团c新技術(shù)研究。E-mail: 1208742174@qq.com

封 亮（1981—），男，博士，副教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幹苿┗A(chǔ)及應(yīng)用研究。E-mail: wenmoxiushi@163.com

李志勇（1978—），男，博士，副研究員，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮沦Y源研究與開發(fā)。E-mail: lizhiyong@muc.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]