李陽滔，郭素香，陳 慧*

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

中成藥輔助治療兒童反復(fù)呼吸道感染的網(wǎng)狀Meta分析

李陽滔1，郭素香2，陳 慧2*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，天津 300150

系統(tǒng)評(píng)價(jià)中成藥輔助治療兒童反復(fù)呼吸道感染的療效和安全性。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022年2月1日所收錄的中成藥治療兒童反復(fù)呼吸道感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.4、Stata 14軟件分析數(shù)據(jù)。最終納入36項(xiàng)研究，干預(yù)措施涉及6種中成藥，分別為玉屏風(fēng)顆粒/口服液、槐杞黃顆粒、黃芪顆粒、童康片、黃龍止咳顆粒、馥感啉口服液，對(duì)照措施采用常規(guī)西醫(yī)治療。網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果顯示，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合中成藥治療效果均高于單純常規(guī)西醫(yī)治療，在臨床有效率方面中成藥排名為童康片＞黃龍止咳顆粒＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞馥感啉口服液＞黃芪顆粒；在提升免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平方面中成藥排名為馥感啉口服液＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞童康片＞黃芪顆粒；在提升IgG水平方面中成藥排名為馥感啉口服液＞童康片＞黃芪顆粒＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液；在減少?gòu)?fù)感次數(shù)方面中成藥排名為馥感啉口服液＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞槐杞黃顆粒＞黃芪顆粒。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥可提高兒童反復(fù)呼吸道感染的臨床效果，但由于納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，結(jié)論仍需高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

兒童；反復(fù)呼吸道感染；中成藥；網(wǎng)狀Meta分析；玉屏風(fēng)顆粒/口服液；槐杞黃顆粒；黃芪顆粒；童康片；黃龍止咳顆粒；馥感啉口服液

反復(fù)呼吸道感染（repeated respiratory tract infection，RRTI）是一種小兒疾病，指的是1年以內(nèi)上呼吸道或下呼吸道的感染反復(fù)發(fā)作且超過一定范圍[1]。其致病因素復(fù)雜，病程遷延且長(zhǎng)時(shí)間呼吸道感染容易導(dǎo)致患兒氣道反應(yīng)性增高，進(jìn)而誘發(fā)哮喘等疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響著患兒的身心健康[2]。近幾年，RRTI的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[3]。有研究表明[4]，RRTI在小兒呼吸系統(tǒng)疾病中占比大于30%。目前，西醫(yī)對(duì)RRTI的預(yù)防和治療措施尚不多，且遠(yuǎn)期療效有待明確[5]。RRTI類屬于中醫(yī)學(xué)“感冒”范疇，認(rèn)為小兒稚陰稚陽、形氣未充，易受外邪侵襲，發(fā)為此病。中醫(yī)藥可辨明體質(zhì)，改善癥狀，以求治本，在控制反復(fù)發(fā)作方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6]。而中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下根據(jù)確定的處方要求和成熟的工藝要求制備而成的不同劑型的中藥制品。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)[7]，中成藥輔助治療RRTI療效肯定，在增強(qiáng)患兒免疫功能、減少?gòu)?fù)感次數(shù)方面療效較好，且具有較好的安全性和經(jīng)濟(jì)性。目前，比較不同中成藥之間相對(duì)療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚缺乏，不利于其推廣應(yīng)用。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)治療RRTI的中成藥的效果指標(biāo)進(jìn)行排序和分析，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 納入國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的中成藥治療兒童RRTI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），不考慮是否為盲法，語言僅限于中文和英文，并分析結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)中成藥治療兒童RRTI的療效性和安全性。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《兒童反復(fù)呼吸道感染判斷條件和防治》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即每年上呼吸道感染次數(shù)分別為0～2歲≥7次，3～5歲≥6次，6～14歲≥5次。每年下呼吸道感染次數(shù)分別為：0～2歲≥5次，3～5歲≥4次，6～14歲≥3次，且年齡在18歲以下，性別、證型及病程不限。

1.1.3 對(duì)照措施 對(duì)照組患兒采用單純西醫(yī)常規(guī)治療方法，包括退熱、鎮(zhèn)咳、平喘等對(duì)癥治療，對(duì)于合并細(xì)菌感染者給予抗生素藥物治療，病毒感染者予抗病毒藥物治療。但不使用西醫(yī)免疫制劑。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用收錄于《中國(guó)藥典》2020年版或經(jīng)中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的中成藥，不限制其用法、用量、治療時(shí)長(zhǎng)等；兩組受試者均未采用額外的中藥（如中藥飲片、中藥材）、推拿、針灸、手術(shù)，或其他可能對(duì)治療結(jié)果造成影響的治療措施。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除會(huì)議報(bào)道、學(xué)位論文、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②干預(yù)措施非中成藥或?yàn)槎喾N中成藥聯(lián)用；③有明顯錯(cuò)誤或不清楚且無法聯(lián)系到作者，全文無法獲取的研究；④合并其他疾病的研究；⑤RCT數(shù)量少于2篇的中成藥品種。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①臨床有效率，臨床有效率＝(總例數(shù)－無效例數(shù))/總例數(shù)；②免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）；③免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）；④復(fù)感次數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)檢索

1.4.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)全面檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022年2月1日。中文檢索詞主要有“反復(fù)呼吸道感染”“兒童”“小兒”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“中藥”“中成藥”“隨機(jī)”等，英文檢索詞包括“recurrent respiratory tract infection”“RRTI”“children”“infants”“traditional Chinese medicine”“Chinese patent medicine”“random”等。此外，閱讀納入研究的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行補(bǔ)充檢索。其中以PubMed檢索策略為例，見表1。

表1 PubMed檢索策略

Table 1 Search strategy of PubMed

序號(hào)檢索策略 #1recurrent respiratory tract infection [Mesh Term] OR RRTI [All Fields] #2children [All Fields] OR infants [All Fields] #3traditional Chinese medicine [All Fields] OR Chinese patent medicine [All Fields] #4random [All Fields] #5#1 AND #2 AND #3 AND #4

1.4.2 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，再交叉核對(duì)結(jié)果，若意見不統(tǒng)一，請(qǐng)第3方研究員協(xié)助解決。運(yùn)用NoteExpress及Excel軟件管理和提取研究資料，包括論文基本信息（作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法等）、患者信息、納入病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.4.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Review Manager 5.4中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9]評(píng)估工具對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要條目：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏的實(shí)施；③結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；④盲法的實(shí)施；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。每項(xiàng)內(nèi)容采用低風(fēng)險(xiǎn)（low）、高風(fēng)險(xiǎn)（high）、不清楚（unclear）來評(píng)定。研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用Review Manager 5.4繪制Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。使用Stata 14.0軟件基于頻率學(xué)框架進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理、描繪證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖、不一致性檢測(cè)（存在閉合環(huán)）、網(wǎng)狀Meta分析以及計(jì)算各干預(yù)措施的累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）。其中，Meta分析二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD），效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，結(jié)果以表格形式呈現(xiàn)，當(dāng)OR＜1或MD＞0時(shí)，則表明“行”治療措施優(yōu)于“列”治療措施，反之，則“列”治療措施優(yōu)于“行”治療措施，當(dāng)95% CI包括1/0時(shí)，表示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后繪制比較-校正漏斗圖識(shí)別是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。本研究結(jié)果的報(bào)告嚴(yán)格遵循系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目[10]（PRISMA extension for network Meta-analysis）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.1.1 納入研究的基本特征 按照預(yù)先制定的檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1518篇，各數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)數(shù)量：CNKI（＝380）、Wanfang（＝504）、VIP（＝229）、CBM（＝370）、PubMed（＝4）、Cochrane Library（＝31）、Embase（＝0）。通過剔重、閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終共納入36篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均為中文，具體檢索流程見圖1。納入研究的中成藥包括：玉屏風(fēng)顆粒/口服液、槐杞黃顆粒、黃芪顆粒、馥感啉口服液、童康片、黃龍止咳顆粒。納入研究的基本特征見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的36項(xiàng)RCTs，30項(xiàng)研究[11,14-17,19-26,28-34,36-37,39-46]提及隨機(jī)，但未明確何種隨機(jī)方法，有5項(xiàng)研究[12-13,18,27,35]采用“隨機(jī)數(shù)字表法”分組，所有文獻(xiàn)均未注明實(shí)施分配隱藏，1項(xiàng)研究[38]實(shí)施了雙盲法，數(shù)據(jù)完整性評(píng)價(jià)和選擇性報(bào)告結(jié)果為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他偏倚均為“不清楚”，有7項(xiàng)研究[17,19-20,30-32,38]提及了隨訪。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

2.2 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)臨床有效率的影響

2.2.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 共有33項(xiàng)研究[11-21,23,25-34,36-46]報(bào)道了臨床有效率，涉及7種干預(yù)措施：常規(guī)西醫(yī)治療、玉屏風(fēng)＋常規(guī)西醫(yī)治療、槐杞黃＋常規(guī)西醫(yī)治療、黃芪顆粒＋常規(guī)西醫(yī)治療、馥感啉＋常規(guī)西醫(yī)治療、童康片＋常規(guī)西醫(yī)治療、黃龍止咳＋常規(guī)治療。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。

表2 納入研究基本信息

Table 2 Information of included studies

納入研究n/例（T/C）年齡/歲干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo)試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照 胡海樂2020[11]50/506.18±2.356.37±2.44A＋GG1月① 林秀玲2020[12]60/604.67±1.644.48±1.53A＋GG1周①④ 張維強(qiáng)2019[13]48/484.13±1.225.01±1.48A＋GG5天① 張明山2019[14]30/304.7±1.94.4±1.6A＋GG3月① 蘇偉2018[15]150/1506.40±0.526.10±0.64A＋GG1月①②③ 徐芳菲2018[16]49/493.82±1.533.55±1.71A＋GG1月①②③ 苗香蓮2017[17]37/371.7±0.91.8±0.8A＋GG2～6周① 楊東旺2016[18]55/552.9±1.53.1±1.7A＋GG1月①②③ 馬世權(quán)2012[19]60/504.7±3.24.6±3.1A＋GG4月① 孫亮2011[20]40/404.8±0.6A＋GG3月① 俞慧君2011[21]43/434.31±1.224.52±1.3A＋GG2個(gè)月① 胡穎宇2010[22]40/406個(gè)月～13歲A＋GG3月④ 劉潔2009[23]40/406個(gè)月～12歲A＋GG3月①②③ 吳紅英2009[24]63/60//A＋GG3月②③④ 趙榮杰2019[25]50/505.0±1.04.0±1.0B＋GG3月① 孫珺2016[26]30/303.48±1.233.63±1.18B＋GG6月①④ 王俠2016[27]25/252.9±0.73.1±0.9B＋GG6月①④ 趙恰莎2015[28]60/604.21±1.30B＋GG3月①②③ 崔利萍2015[29]75/756.40±0.526.10±0.64B＋GG1月①②③ 王雅君2014[30]30/301～8B＋GG3月①②③ 霍燕微2014[31]278/2744.7±1.2B＋GG3月①②③ 陳娟2013[32]42/423.5±2.03.6±2.1B＋GG6月①②③ 任志軍2013[33]35/352.1±0.55.6±1.9B＋GG3月① 凌春華2012[34]90/901～12B＋GG4～6周① 金永芬2013[35]144/1412.1±0.32.2±0.3C＋GG3月②③④ 羅平2013[36]50/483.5±2.33.4±2.2C＋GG4月① 劉潔2011[37]58/58//C＋GG3月①④ 于翠娟2005[38]60/606個(gè)月～12歲C＋GG4月① 陳健2003[39]42/334.5±1.34.6±1.1C＋GG1月①②③ 周子鋒2020[40]50/502.32±0.872.12±1.11D＋GG2周①④ 唐盈2019[41]55/524.00±1.735.00±1.79D＋GG4周①②③ 陳慧珊2016[42]60/604.1±0.93.2±0.7D＋GG1月① 蘭常肇2014[43]60/603.9±1.63.6±2.0E＋GG3月①②③ 張鳳霞2008[44]128/1061～12E＋GG/①②③ 高繁花2015[45]52/521～9F＋GG/① 明榮2012[46]26/261～10F＋GG/①

①總有效率 ②IgG ③IgA ④復(fù)感次數(shù) A-玉屏風(fēng)顆粒/口服液 B-槐杞黃顆粒 C-黃芪顆粒 D-馥感啉口服液 E-童康片 F-黃龍止咳顆粒 G-常規(guī)西醫(yī)治療 /-未述

①total effective rate ②IgG ③IgA ④frequency of relapse A-Yupingfeng Granule/Oral Liquid B-Huaiqihuang Granule C-Huangqi Granule D-Fuganlin Oral Liquid E-Tongkang Tablet F-Huanglong Cough Granule G-conventional treatment of Western medicine /-not reported

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

圖3 臨床有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.2.2 有效率的網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析有21個(gè)兩兩比較，其中6個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），就中成藥治療兒童RRTI的臨床有效率而言，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合玉屏風(fēng)、聯(lián)合槐杞黃、聯(lián)合黃芪顆粒、聯(lián)合馥感啉、聯(lián)合童康片、聯(lián)合黃龍止咳的臨床療效均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，見表3。

2.2.3 SUCRA概率排序 中成藥輔助治療兒童RRTI的臨床有效率的SUCRA排序：童康片（SUCRA＝82.9%）＞黃龍止咳（SUCRA＝68.0%）＞槐杞黃（SUCRA＝64.2%）＞玉屏風(fēng)（SUCRA＝61.5%）＞馥感啉（SUCRA＝43.2%）＞黃芪顆粒（SUCRA＝30.2%）。見圖4。

表3 有效率的網(wǎng)狀Meta分析[OR (95%)]

Table 3 Network Meta-analysis of clinical effective rate [OR (95%)]

干預(yù)措施常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）玉屏風(fēng)＋常規(guī)槐杞黃＋常規(guī)黃芪顆粒＋常規(guī)馥感啉＋常規(guī)童康片＋常規(guī)黃龍＋常規(guī) 常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）1 玉屏風(fēng)＋常規(guī)0.22 (0.15, 0.31)*1 槐杞黃＋常規(guī)0.21 (0.13, 0.34)*1.03 (0.57, 1.87)1 黃芪顆粒＋常規(guī)0.32 (0.19, 0.54)*0.67 (0.36, 1.27)0.65 (0.33, 1.30)1 馥感啉＋常規(guī)0.27 (0.13, 0.55)*0.79 (0.36, 1.76)0.77 (0.33, 1.79)1.18 (0.49, 2.84)1 童康片＋常規(guī)0.16 (0.09, 0.30)*1.34 (0.65, 2.77)1.30 (0.59, 2.86)2.00 (0.89, 4.50)1.69 (0.66, 4.33)1 黃龍＋常規(guī)0.19 (0.07, 0.51)*1.15 (0.40, 3.33)1.12 (0.37, 3.38)1.71 (0.56, 5.27)1.45 (0.43, 4.91)0.86 (0.26, 2.78)1

*＜0.05

2.2.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，所有研究總體對(duì)稱分布于中上部，向中線聚集，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小，個(gè)別研究分布分散于底部，可能與樣本量少有關(guān)，見圖5。

2.3 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)IgA的影響

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 共有15項(xiàng)研究報(bào)道了IgA[15-16,18,23-24,28-32,35,39,41,43-44]，涉及6種干預(yù)措施：常規(guī)西醫(yī)治療、玉屏風(fēng)＋常規(guī)西醫(yī)治療、槐杞黃＋常規(guī)西醫(yī)治療、黃芪顆粒＋常規(guī)西醫(yī)治療、馥感啉＋常規(guī)西醫(yī)治療、童康片＋常規(guī)西醫(yī)治療。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖6。

圖4 臨床有效率的SUCRA

圖5 臨床有效率 (A)、IgA (B)、IgG (C)、復(fù)感次數(shù)(D)的比較-校正漏斗圖

2.3.2 IgA的網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析有15個(gè)兩兩比較，其中6個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），就中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)IgA的影響而言，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合玉屏風(fēng)、聯(lián)合槐杞黃、聯(lián)合馥感啉、聯(lián)合童康片臨床療效均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療；其中常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合黃芪顆粒與單純常規(guī)西醫(yī)治療相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；與聯(lián)合玉屏風(fēng)相比，聯(lián)合槐杞黃、聯(lián)合馥感啉療效更佳。見表4。

圖6 IgA的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.3 SUCRA概率排序 中成藥治療兒童RRTI對(duì)IgA影響的SUCRA具體排序：馥感啉（SUCRA＝96.7%）＞槐杞黃（SUCRA＝77.6%）＞玉屏風(fēng)（SUCRA＝54.2%）＞童康片（SUCRA＝47.2%）＞黃芪顆粒（SUCRA＝19.5%）。見圖7。

2.3.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，大體上分布對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚可能性較小。見圖5。

2.4 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)IgG的影響

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 共有15項(xiàng)研究報(bào)道了IgG[15-16,18,23-24,28-32,35,39,41,43-44]，涉及6種干預(yù)措施：常規(guī)西醫(yī)治療、玉屏風(fēng)＋常規(guī)西醫(yī)治療、槐杞黃＋常規(guī)西醫(yī)治療、黃芪顆粒＋常規(guī)西醫(yī)治療、馥感啉＋常規(guī)西醫(yī)治療、童康片＋常規(guī)西醫(yī)治療。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖8。

表4 對(duì)IgA影響的網(wǎng)狀Meta分析[MD (95%)]

Table 4 Network Meta-analysis of IgA [MD (95%)]

干預(yù)措施常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）玉屏風(fēng)＋常規(guī)槐杞黃＋常規(guī)黃芪顆粒＋常規(guī)馥感啉＋常規(guī)童康片＋常規(guī) 常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）0 玉屏風(fēng)＋常規(guī)0.35 (0.18, 0.52)*0 槐杞黃＋常規(guī)0.50 (0.33, 0.66)*?0.15 (?0.38, 0.09)0 黃芪＋常規(guī)0.10 (?0.17, 0.37)0.25 (?0.06, 0.57) 0.40 (0.09, 0.72)*0 馥感啉＋常規(guī)0.79 (0.38, 1.20)*?0.44 (?0.89, 0.01)?0.29 (?0.74, 0.16)?0.69 (?1.18, ?0.20)*0 童康片＋常規(guī)0.31 (0.05, 0.56)* 0.05 (?0.26, 0.35) 0.19 (?0.11, 0.50)?0.21 (?0.58, 0.16)0.48 (?0.00, 0.97)0

*＜0.05

圖7 IgA的SUCRA

2.4.2 IgG的網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析有15個(gè)兩兩比較，其中8個(gè)比較的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），就中成藥治療兒童RRTI對(duì)IgG的影響而言，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合玉屏風(fēng)、聯(lián)合槐杞黃、聯(lián)合黃芪顆粒、聯(lián)合馥感啉、聯(lián)合童康片臨床療效均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療；與黃芪顆粒、槐杞黃、玉屏風(fēng)相比，馥感啉口服液療效更優(yōu)。見表5。

圖8 IgG的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.3 SUCRA概率排序 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)IgG影響的SUCRA排序：馥感啉（SUCRA＝98.6%）＞童康片（SUCRA＝63.5%）＞黃芪顆粒（SUCRA＝50.8%）槐杞黃（SUCRA＝49.7%）＞玉屏風(fēng)（SUCRA＝37.5%）。見圖9。

2.4.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，所有研究對(duì)稱分布于中上部的中線兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小。見圖5。

2.5 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)復(fù)感次數(shù)的影響

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 共有8項(xiàng)[12,22,24,26-27,35,37,40]研究報(bào)道了復(fù)感次數(shù)，涉及5種干預(yù)措施：常規(guī)西醫(yī)治療、玉屏風(fēng)＋常規(guī)西醫(yī)治療、槐杞黃＋常規(guī)西醫(yī)治療、黃芪顆粒＋常規(guī)西醫(yī)治療、馥感啉＋常規(guī)西醫(yī)治療。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖10。

表5 對(duì)IgG影響的網(wǎng)狀Meta分析[MD (95%)]

Table 5 Network Meta-analysis of IgG [MD (95%)]

干預(yù)措施常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）玉屏風(fēng)＋常規(guī)槐杞黃＋常規(guī)黃芪顆粒＋常規(guī)馥感啉＋常規(guī)童康片＋常規(guī) 常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）0 玉屏風(fēng)＋常規(guī)1.53 (0.98, 2.08)*0 槐杞黃＋常規(guī)1.72 (1.18, 2.26)*?0.19 (?0.96, 0.58)0 黃芪＋常規(guī)1.73 (0.90, 2.57)*?0.20 (?1.20, 0.80)?0.01 (?1.01, 0.98)0 馥感啉＋常規(guī)3.36 (2.22, 4.50)*?1.83 (0.56, 3.09)*1.64 (0.38, 2.90)*1.63 (0.21, 3.04)*0 童康片＋常規(guī)2.02 (0.85, 3.19)*?0.49 (?1.78, 0.80)?0.30 (?1.59, 0.99)?0.29 (?1.72, 1.15)1.34 (?0.30, 2.97)0 *P＜0.05

*＜0.05

圖9 IgG的SUCRA

2.5.2 復(fù)感次數(shù)的網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析有10個(gè)兩兩比較，全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），就中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)復(fù)感次數(shù)的影響而言，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合玉屏風(fēng)、聯(lián)合槐杞黃、聯(lián)合黃芪顆粒、聯(lián)合馥感啉的復(fù)感次數(shù)均少于單純常規(guī)西醫(yī)治療；在減少?gòu)?fù)感次數(shù)方面，與黃芪顆粒相比，槐杞黃效果更佳；與槐杞黃顆粒相比，玉屏風(fēng)效果更佳；與玉屏風(fēng)相比，馥感啉效果最優(yōu)。見表6。

圖10 復(fù)感次數(shù)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.3 SUCRA概率排序 中成藥輔助治療兒童RRTI對(duì)復(fù)感次數(shù)影響而言的SUCRA排序：黃芪顆粒（SUCRA＝75.1%）＞槐杞黃（SUCRA＝50%）＞玉屏風(fēng)（SUCRA＝24.9%）＞馥感啉（SUCRA＝0）；相應(yīng)地在減少?gòu)?fù)感次數(shù)方面排序：馥感啉口服液＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞槐杞黃顆粒＞黃芪顆粒。見圖11。

2.5.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示，研究基本對(duì)稱分布于中線上部?jī)蓚?cè)，但也有落在底部和漏斗圖外側(cè)，表明存在小樣本效應(yīng)。見圖5。

2.6 不良反應(yīng)

納入的36項(xiàng)[11-46]研究中，17項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)[11,13,15-16,18,20,22,24,27,29,31-35,42,45]。其中，有7項(xiàng)研究[11,18,20,22,24,35,45]報(bào)道兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生，其余10項(xiàng)[13,15-16,27,29,31-34,42]研究報(bào)道了具體不良反應(yīng)情況，其中黃芪顆粒、童康片和黃龍止咳顆粒無不良反應(yīng)報(bào)道，不良反應(yīng)主要發(fā)生在槐杞黃顆粒、玉屏風(fēng)顆粒/口服液和馥感啉口服液上，但大多數(shù)表現(xiàn)為輕度胃腸道反應(yīng)，具體不良反應(yīng)見表7。

表6 復(fù)感次數(shù)的網(wǎng)狀Meta分析[MD (95%)]

Table 6 Network Meta-analysis of frequency of relapse [MD (95%)]

干預(yù)措施常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）玉屏風(fēng)＋常規(guī)槐杞黃＋常規(guī)黃芪顆粒＋常規(guī)馥感啉＋常規(guī) 常規(guī)西醫(yī)治療（常規(guī)）0 玉屏風(fēng)＋常規(guī)3.23 (3.11, 3.36)*0 槐杞黃＋常規(guī)0.88 (0.60, 1.16)*?2.35 (?2.66, ?2.04)*0 黃芪＋常規(guī)0.14 (0.04, 0.24)*?3.09 (?3.25, ?2.93)*?0.74 (?1.04, ?0.44)*0 馥感啉＋常規(guī)3.86 (3.45, 4.27)*0.63 (0.20, 1.06)*2.98 (2.48, 3.48)*3.72 (3.30, 4.14)*0

*＜0.05

圖11 復(fù)感次數(shù)的SUCRA

3 討論

小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，而“邪氣所湊，其氣必虛”，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生呼吸道感染。本病以正虛為本，故治療以補(bǔ)虛為要，或益氣養(yǎng)陰，或補(bǔ)肺健脾，使“正氣存內(nèi)，邪不可干”。RRTI病因與機(jī)體的免疫功能、微量元素以及遺傳基因的突變等緊密相關(guān)。目前，有臨床研究表明[47]，作為介導(dǎo)體內(nèi)免疫及炎癥反應(yīng)的IgG、IgA與呼吸道感染密切相關(guān)。西醫(yī)主要通過免疫增強(qiáng)劑等方面來預(yù)防及治療RRTI，但治療效果有限。近年來，中成藥因療效好、攜帶方便深受廣大患者的歡迎[48]。同時(shí)大量醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐證明，中醫(yī)藥治療各類疾病的功效并不遜色于化學(xué)藥[49]。RRTI是兒童常見的呼吸道疾病，Meta分析報(bào)告[50-51]指出，中成藥輔助治療可以提高臨床效果。由于缺乏不同中成藥療效優(yōu)劣性比較的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未在不同的中成藥產(chǎn)品中選出更有效、更安全的聯(lián)合藥物。本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)中成藥治療RRTI的相關(guān)療效指標(biāo)進(jìn)行排序和分析，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

表7 不良反應(yīng)情況

Table 7 Analysis of adverse reactions

納入研究干預(yù)藥物試驗(yàn)組對(duì)照組相關(guān)處理 張維強(qiáng)2019[13]玉屏風(fēng)/1例乏力、1例惡心對(duì)癥處理后緩解 蘇偉2018[15]玉屏風(fēng)1例輕度腹瀉/停藥后緩解 徐芳菲2018[16]玉屏風(fēng)3例（具體不詳）10例（具體不詳）/ 王俠2016[27]槐杞黃2例輕微腹瀉/未予停藥，癥狀自行緩解 崔利萍2015[29]槐杞黃1例輕度腹瀉/停藥后好轉(zhuǎn) 霍燕微2014[31]槐杞黃2例輕度腹瀉/自行緩解 陳娟2013[32]槐杞黃3例輕度腹瀉/自行緩解 任志軍2013[33]槐杞黃1例惡心，2例腹瀉/未予特殊處理，未影響治療 凌春華2012[34]槐杞黃1例輕度腹瀉/未予特殊處理，未影響治療，停藥后消失 陳慧珊2016[42]馥感啉1例輕微腹瀉，1例嘔吐，1例食欲差2例輕微腹瀉，3例嘔吐，4例食欲差/

本研究納入了6種中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療RRTI研究，涉及的中成藥包括：玉屏風(fēng)顆粒/口服液、槐杞黃顆粒、黃芪顆粒、馥感啉口服液、童康片及黃龍止咳顆粒。結(jié)果表明，在提高治療RRTI有效率方面，中成藥排名為童康片＞黃龍止咳顆粒＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞馥感啉口服液＞黃芪顆粒；在提升IgA水平方面，中成藥排名為馥感啉口服液＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞童康片＞黃芪顆粒；在提升IgG水平方面，中成藥排名為馥感啉口服液＞童康片＞黃芪顆粒＞槐杞黃顆粒＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液；在減少?gòu)?fù)感次數(shù)方面，中成藥排名為馥感啉口服液＞玉屏風(fēng)顆粒/口服液＞槐杞黃顆粒＞黃芪顆粒。在不良反應(yīng)方面，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多數(shù)研究?jī)H表現(xiàn)為輕度的胃腸道反應(yīng)，予以相關(guān)處理后均能消除。6種中成藥在這4個(gè)指標(biāo)上的功效存在一定的差異，如馥感啉口服液在臨床總有效率排名第5，在提升IgA、IgG水平和減少?gòu)?fù)感次數(shù)排名第1。故每個(gè)中成藥不能單憑排名的形式判定整體的優(yōu)劣勢(shì)。

以上中成藥均以補(bǔ)虛益氣為主。臨床研究表明，聯(lián)合玉屏風(fēng)顆?？商岣哐迕庖咔虻鞍姿胶屯庵苎猅淋巴細(xì)胞水平，對(duì)細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能均有增強(qiáng)作用[52]；槐杞黃顆?？杉せ钕嚓P(guān)免疫體系，提升患兒外周血T淋巴細(xì)胞水平，對(duì)血Th17細(xì)胞、中性粒細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)免疫力，減少其呼吸道感染的次數(shù)[53]；黃芪顆粒能夠有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力，具有抗病毒、促進(jìn)機(jī)體新陳代謝等作用，能有效防治小兒RRTI[38]；馥感啉口服液有較好的退熱和緩解咳嗽的作用，并對(duì)引起的呼吸道感染疾病的金黃色葡萄球菌、白葡萄球菌等有著不同程度的抑制作用[54]。此外，童康片和黃龍止咳顆粒均具有縮短病程、減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)、提高機(jī)體免疫力的功效[43,55]。中醫(yī)藥在調(diào)理患兒體質(zhì)、增強(qiáng)免疫功能，特別在RRTI緩解階段發(fā)揮重要作用。其中玉屏風(fēng)顆粒、馥感啉口服液、黃芪顆粒更是獲得《兒童臨床使用免疫調(diào)節(jié)劑（上海）專家共識(shí)》的推薦使用[56]。

本研究尚存在以下局限性：①納入研究的質(zhì)量較低，納入的36個(gè)研究中，僅有5個(gè)研究報(bào)道隨機(jī)方法，1項(xiàng)采用盲法，且大多文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚，存在一定發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②所納入研究為小樣本研究，將會(huì)降低本研究的統(tǒng)計(jì)可靠性；③部分RCT＜2篇的中成藥未能納入，如龍牡壯骨顆粒、兒康寧等，因此未能進(jìn)行比較分析；④本研究納入的中成藥的使用并非都能遵循“辨證論治”，存在對(duì)不同證型患兒采取統(tǒng)一的干預(yù)措施，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；⑤由于病情輕重不一，療程長(zhǎng)短不盡相同，多數(shù)治療周期為1～3個(gè)月，但也有少數(shù)治療周期不足1周，且存在西醫(yī)常規(guī)治療表述過于籠統(tǒng)，這都可能造成臨床異質(zhì)性。

綜上所述，通過網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了6種中成藥的療效差異，為臨床選用中成藥提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在提高臨床有效率方面首選童康片；在提高IgA、IgG水平，降低復(fù)感次數(shù)方面，則首選馥感啉口服液。本研究認(rèn)為童康片和馥感啉口服液成為最佳口服中成藥的可能性最大。針對(duì)各藥物的優(yōu)劣之處，臨床工作者可根據(jù)具體情況，通過聯(lián)合用藥達(dá)到全方位防治的目的。由于本研究結(jié)果僅局限于納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析，并不能完全說明臨床療效的優(yōu)劣，因此存在一定的局限性。今后還需要開展更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine in adjuvant treatment of children with recurrent respiratory tract infection

LI Yang-tao1, GUO Su-xiang2, CHEN Hui2

1. Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Department of Pediatrics, The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300150, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese patent medicine in the adjuvant treatment of children with recurrent respiratory tract infection.Randomized controlled trials of Chinese patent medicines in the treatment of children with recurrent respiratory tract infection included by CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed, Cochrane Library, Embase were searched by computer from the inception of the database to February 1, 2022. RevMan 5.4 and Stata 14 software were used to analyze the result index data.A total of 36 studies were included, and the intervention measures involved six kinds of Chinese patent medicines, including Yupingfeng Granule/Oral Liquid (玉屏風(fēng)顆粒/口服液), Huaiqihuang Granule (槐杞黃顆粒), Huangqi Granule (黃芪顆粒), Tongkang Tablet (童康片), Huanglong Cough Granule (黃龍止咳顆粒) and Fuganlin Oral Liquid (馥感啉口服液). Conventional Western medicine was used as the control measures. The results of Network Meta-analysis showed that the curative effect of conventional Western medicine combined Chinese patent medicines were higher than that of conventional Western medicine. In terms of clinical efficiency, Chinese patent medicines ranked as: Tongkang Tablet > Huanglong Cough Granule > Huaiqi Huang Granule > Yupingfeng Granule/Oral Liquid > Fuganlin Oral Liquid > Huangqi Granule. In terms of improving the level of immunoglobulin A (IgA), Chinese patent medicines ranked as: Fuganlin Oral Liquid > Huaiqihuang Granule > Yupingfeng Granule/Oral Liquid > Tongkang Tablet > Huangqi Granule. In terms of improving IgG level, Chinese patent medicines ranked as: Fuganlin Oral Liquid > Tongkang Tablets > Huangqi Granules > Huaiqihuang Granules > Yupingfeng Granules/Oral Liquid; In terms of reducing the frequency of relapse, the Chinese patent medicines ranked as: Fuganlin Oral Liquid > Yupingfeng Granule/Oral Liquid > Huaiqi Huang Granule > Huangqi Granule.On the basis of Western medicine conventional treatment combined with Chinese patent medicines can improve the clinical effect of children with recurrent respiratory tract infection. However, due to the limitation of the quantity and quality of the included studies, the conclusion still needs to be verified by high-quality studies.

children; recurrent respiratory tract infection; Chinese patent medicine; network Meta-analysis; Yupingfeng Granule/Oral Liquid; Huaiqihuang Granule; Huangqi Granule; Tongkang Tablet; Huanglong Cough Granule; Fuganlin Oral Liquid

R285.64

A

0253 - 2670(2022)16 - 5107 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.16.020

2022-03-10

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81904250）

李陽滔，男，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥治療兒科常見疾病。E-mail: 1370156002@qq.com

陳 慧，女，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合兒科臨床和基礎(chǔ)研究。E-mail: erkechenhui@sohu.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]