趙 娟 魏琳琳 高 文 徐 斌

肝硬化患者容易合并糖尿病，同時糖尿病也會增加肝硬化甚至肝癌的發(fā)生率[1，2]。既往研究表明，合并2型糖尿病可以使肝硬化患者實測靜息能量消耗升高，營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂更為顯著，以碳水化合物氧化率降低，脂肪氧化率上升為表現(xiàn)[3,4]。肝硬化合并糖尿病時，由于肝臟功能差，肝糖原合成障礙等因素使血糖不易控制，部分患者可能需要進行短期胰島素強化治療。血糖的良好控制有利于改善糖尿病患者高代謝狀態(tài)[5,6]。不同肝硬化分期合并糖尿病患者對胰島素治療反應(yīng)可能各不相同，本研究擬通過研究不同分期肝硬化合并糖尿病患者在應(yīng)用胰島素強化治療過程中肝功能變化、血糖下降水平及低血糖發(fā)生情況，評估不同分期肝硬化患者應(yīng)用胰島素強化治療的有效性及安全性。

對象與方法

1.研究對象：以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2018年11月～2021年7月收治的肝硬化合并2型糖尿病患者共52例為研究對象，其中代償期肝硬化組(Child-Pugh分級A級)16例，失代償期肝硬化組(Child-Pugh分級B級/C級)36例。肝硬化病因不限，診斷符合《肝硬化診療指南》[7]。糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病酮癥、高滲性昏迷；②急性消化道出血；③合并胰腺腫瘤或急性胰腺炎；④合并慢性腎衰竭；⑤Ⅱ度以上肝性腦??；⑥不能配合胰島素治療者。本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批{倫理審批號：京佑科倫字[2018]052號}。所有患者均簽署研究知情同意書。

2.研究方案：所有入組患者均符合血糖控制不佳，即糖化血紅蛋白≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，開始胰島素強化治療[8]。具體方案為三餐前皮下注射速效胰島素(門冬胰島素)，睡前皮下注射長效胰島素(地特胰島素/德谷胰島素)，低血糖定義為血糖≤3.9mmol/L，對入組患者在基線、胰島素強化治療后1周兩個時間點進行血常規(guī)、肝功能、凝血功能、空腹血糖、餐后2h末梢血糖監(jiān)測評估[9]。入組前請筆者醫(yī)院營養(yǎng)科指導(dǎo)糖尿病飲食攝入，根據(jù)血糖水平每2～3天進行胰島素劑量調(diào)整，同時統(tǒng)計胰島素使用劑量及低血糖發(fā)生情況。部分患者在入組基線時有聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、阿卡波糖、恩格列凈等口服降糖藥物，代償期肝硬化組治療后沿用原有口服降糖藥物，失代償期肝硬化組停用二甲雙胍及恩格列凈，僅6例繼續(xù)服用阿卡波糖。

結(jié) 果

1.兩組基本資料比較：代償期肝硬化組中男性14例，女性2例，患者年齡54.50±6.96歲，體重指數(shù)為23.10±1.62kg/m2；失代償期肝硬化組中男性31例，女性5例，患者年齡53.00±6.97歲，體重指數(shù)為22.92±2.05kg/m2。代償期肝硬化組肝硬化病因為乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎和其他病因的分別有11、2、2和1例，失代償期肝硬化組分別有22、10、2和2例。兩組性別、年齡、體重指數(shù)及病因比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.019，P=0.892；t=-0.717，P=0.477；t=-0.312，P=0.756；χ2=2.005，P=0.571)。代償期肝硬化既往降糖治療方案中應(yīng)用預(yù)混胰島素或聯(lián)合口服降糖藥物[二甲雙胍和(或)阿卡波糖]、三餐時聯(lián)合睡前胰島素強化治療或聯(lián)合口服降糖藥物(阿卡波糖)、口服降糖藥物(二甲雙胍、阿卡波糖、恩格列凈)和未治療的分別有7、4、4和1例，失代償期肝硬化組分別有12、10、6和8例，兩組既往降糖方案比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.694，P=0.441)。代償期肝硬化組糖化血紅蛋白為8.97%±1.22%，失代償期肝硬化組為9.28%±1.48%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.743，P=0.761)。

2.兩組治療前后生化指標(biāo)比較：基線時失代償期肝硬化組的白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活動度和血紅蛋白均明顯低于代償期肝硬化組(P均<0.05)，總膽紅素(TBil)明顯高于代償期肝硬化組(P均<0.05)。兩組經(jīng)過胰島素強化治療1周后，與基線比較，ALT、空腹血糖及餐后2h末梢血糖均明顯下降(P均<0.05)。失代償期肝硬化組胰島素強化治療1周后白蛋白明顯上升(P<0.05)，但餐后2h末梢血糖仍高于代償期肝硬化組(P<0.05)。兩組治療前后谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、TBil、膽堿酯酶、凝血酶原活動度、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白和血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，詳見表1。

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)比較

3.低血糖發(fā)生情況：失代償期肝硬化組發(fā)生低血糖例數(shù)為1例(2.78%)，此例患者表現(xiàn)為注射胰島素進食過少，后出現(xiàn)頭暈、心慌，意識清楚，測末梢血糖1.6mmol/L，進食糖塊后好轉(zhuǎn)，復(fù)測血糖為6.2mmol/L，予以減少胰島素注射劑量后未再出現(xiàn)低血糖。代償期肝硬化組未發(fā)生低血糖，無器官衰竭、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

本研究顯示所有患者既往降糖方案中，預(yù)混胰島素方案占19例(36.54%)，還有一部分為未治療占9例(17.31%)，入組時血糖明顯升高，但尚未出現(xiàn)糖尿病酮癥或高滲性昏迷等急性并發(fā)癥情況，此時需要進行胰島素強化治療。指南建議胰島素強化治療方案可選擇餐時短效或速效胰島素加睡前長效基礎(chǔ)胰島素、多次預(yù)混胰島素或選用胰島素泵治療等[8]。糖尿病患者容易出現(xiàn)胰島素曲線低平且高峰后移，如果選用普通中性胰島素或短效胰島素作為餐前胰島素注射，容易出現(xiàn)下一餐前高胰島素血癥，增加低血糖風(fēng)險，因此肝硬化患者餐前胰島素適宜選用速效胰島素，代謝快，無明顯下一餐前胰島素累積效應(yīng)[10,11]。

本研究采用餐時速效胰島素加睡前長效胰島素強化治療方案，無論是在代償期還是失代償期肝硬化中，空腹血糖及餐后2h末梢血糖都有明顯下降，能夠使肝硬化合并糖尿病患者的血糖得到控制，但是兩組比較代償期肝硬化血糖控制更佳，且失代償期肝硬化患者在治療過程中血糖下降幅度偏低，考慮與失代償期肝硬化患者肝臟功能減退、肝糖原儲備能力差、胰島素抵抗增加等因素造成血糖不易控制相關(guān)。肝硬化患者體內(nèi)存在高胰島素血癥與胰島素抵抗，而合并糖尿病時更加明顯[12～14]。肝臟和外周組織中的胰島素抵抗是肝硬化患者的早期征兆[15]。肝硬化患者胰島素抵抗與肝功能損害程度密切相關(guān)，肝功能損害程度越重，胰島素抵抗越明顯。有研究顯示，慢性乙型肝炎伴肝源性糖尿病與肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝纖維化4項指標(biāo)與胰島素抵抗呈線性正相關(guān)，合并糖尿病的肝硬化患者的肝功能更差，預(yù)后不佳[16]。因此要重視肝硬化合并糖尿病患者的治療，肝硬化患者應(yīng)及早監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)血糖異常，采用合適的降糖方案，控制血糖水平。

國外有研究顯示，圍術(shù)期胰島素強化治療可改善肝切除術(shù)后的肝功能障礙[17]。既往有研究者對2型糖尿病合并肝硬化患者研究表明，胰島素強化治療不僅能有效控制血糖，還能促進肝功能盡快恢復(fù)[18]。本研究顯示，兩組ALT及失代償期肝硬化組白蛋白均有顯著改善，良好的血糖控制有利于肝細(xì)胞功能穩(wěn)定及蛋白合成，但膽堿酯酶等指標(biāo)無明顯升高，提示胰島素強化治療時仍需同時注意肝臟基礎(chǔ)病的治療。既往研究表明，飲食攝入不足、腸外營養(yǎng)、肝病嚴(yán)重程度和胰島素使用是肝硬化發(fā)生低血糖的危險因素[19]。當(dāng)肝硬化進展至失代償期時，患者容易出現(xiàn)攝入不足，營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙。

本研究顯示，失代償期肝硬化組血紅蛋白偏低，存在輕度貧血，需在胰島素治療同時注意造血原料補充。失代償期肝硬化組發(fā)生低血糖比例為2.78%，代償期肝硬化組未發(fā)生低血糖，治療過程較為順利，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。因此，適宜的胰島素強化治療方案在肝硬化合并糖尿病患者血糖控制不佳時是安全有效的，但對于失代償期肝硬化患者仍需更長時間的治療和監(jiān)測。本研究入組例數(shù)相對較少，隨訪時間不長，今后應(yīng)進一步擴大樣本量進行更長期的觀察評估胰島素強化治療對肝硬化患者長期預(yù)后影響。

綜上所述，本研究得出胰島素強化治療能夠有效降低肝硬化合并糖尿病患者血糖水平，對于失代償期肝硬化患者仍需更長時間的監(jiān)測及調(diào)整才能使血糖達標(biāo)。臨床上需加強肝硬化合并糖尿病患者血糖管理，選擇合適的降糖方案。