郭懷鵬，秦?zé)槦槪鶜g緒，范 丹，張啟科

1.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)血液內(nèi)科，陜西西安 710083；2.甘肅省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，甘肅蘭州 730013

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是局限于腦、軟腦膜、眼、脊髓、神經(jīng)根的侵襲性非霍奇金淋巴瘤。PCNSL最常見的類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤等少見。PCNSL惡性程度高、進(jìn)展快，不推薦手術(shù)切除，對放化療敏感，遠(yuǎn)期療效差，大多數(shù)患者最終死于腫瘤進(jìn)展。PCNSL無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為基礎(chǔ)的化療被認(rèn)為是新診斷PCNSL患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案。利妥昔單抗是一種以CD20細(xì)胞表面蛋白為靶點(diǎn)的嵌合性單克隆抗體，作用于B細(xì)胞表面抗原CD20，用于系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療。PCNSL最常見的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，理論上利妥昔單抗在PCNSL治療中也可發(fā)揮作用。筆者進(jìn)行了系統(tǒng)地回顧和薈萃分析，以評價利妥昔單抗在新診斷PCNSL患者的療效，以期為臨床應(yīng)用和研究提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、OVID、Web of Science、CNKI、Wanfang等電子數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為(“利妥昔單抗”或“美羅華”或“CD20單克隆抗體”和“原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤”。英文檢索詞為(“rituximab”O(jiān)R“monoclonalanti-CD20 antibody”O(jiān)R“Mabthera”)AND(“primary central nervous system lymphoma，PCNSL”)。檢索時限為建立數(shù)據(jù)庫至2021年8月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：國內(nèi)外公開發(fā)表的新診斷PCNSL。(2)文獻(xiàn)類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用利妥昔單抗組成的治療方案，對照組采用非利妥昔單抗組成的治療方案。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。(2)無法獲得全文或研究數(shù)據(jù)不能利用。(3)個案、綜述、回顧性分析等。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如有異議，由第3名研究者協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息(如作者、發(fā)表期刊、發(fā)表年份等)；(2)納入研究的干預(yù)措施(如治療方案)；(3)納入研究的偏倚風(fēng)險評價要素；(4)結(jié)局指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名研究者獨(dú)立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，采用Cochrane手冊所推薦的隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險評價工具。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件行Meta分析，二分類變量采用比值比(OR)為分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間(95%CI)。研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)評價，通過I2判定異質(zhì)性大小，若I2<50%，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型Meta分析；若I2≥50%，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)524篇，經(jīng)篩選，納入6篇文獻(xiàn)[1-6]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2文獻(xiàn)特征 本Meta分析納入6項(xiàng)研究，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)1篇，共666例PCNSL患者。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3利妥昔單抗治療PCNSL療效的Meta分析結(jié)果 6項(xiàng)研究報告了完全緩解(CR)，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，CR提高(OR=2.40,95%CI：1.67～3.45，P<0.001)。4項(xiàng)研究報告了部分緩解(PR)，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，PR提高(OR=1.58,95%CI：1.09～2.31，P=0.020)。2項(xiàng)研究報告了2年生存率，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，2年生存率提高(OR=4.04,95%CI：1.70～9.57，P=0.002)。2項(xiàng)研究報告了3年生存率，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，3年生存率提高(OR=4.87,95%CI：2.07～11.45，P<0.001)。見表2。

表2 利妥昔單抗治療PCNSL療效的Meta分析結(jié)果

2.4利妥昔單抗治療新診斷PCNSL安全性的Meta分析結(jié)果 2項(xiàng)研究報告了血液毒性，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療PCNSL，血液毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.60,95%CI：0.28～1.27，P=0.180)。4項(xiàng)研究報告了胃腸道反應(yīng)，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療PCNSL，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.16,95%CI：0.10～0.27，P<0.001)。3項(xiàng)研究報告了神經(jīng)毒性，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.20,95%CI：0.07～0.55，P=0.002)。3項(xiàng)研究報告了口腔炎，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，口腔炎發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.14,95%CI：0.07～0.31，P<0.001)。見表3。

表3 利妥昔單抗治療PCNSL安全性的Meta分析結(jié)果

3 討 論

PCNSL是一種局限于腦、軟腦膜、眼、脊髓、神經(jīng)根的侵襲性非霍奇金淋巴瘤?；颊叱Ｒ蝾^痛、惡心嘔吐、意識行為改變、抽搐等癥狀就診，病程多為數(shù)月。增強(qiáng)腦磁共振成像(MRI)是PCNSL診斷和評估的理想影像學(xué)檢查。腦部病灶立體定向活檢術(shù)是推薦的檢查方法[7]。腦脊液(CSF)細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)(FCM)可用于無法活檢或軟腦膜受累的患者，但靈敏度較低[8]。新診斷PCNSL患者CSF細(xì)胞學(xué)陽性約占7.1%，CSF細(xì)胞學(xué)聯(lián)合FCM可以提高診斷準(zhǔn)確率[9-10]。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)免疫球蛋白重鏈(IgH)基因重排可提高診斷率[11]。約20%的PCNSL患者有眼內(nèi)受累，可類似慢性葡萄膜炎[12]，建議此類患者行裂隙燈檢查和眼底鏡檢查，如有必要，行玻璃體活檢。玻璃體活檢應(yīng)與視網(wǎng)膜下抽吸或脈絡(luò)膜活檢相結(jié)合，特別是對于有視網(wǎng)膜下沉積物的患者[13]?；顧z前應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素，以防影響診斷。如果活檢術(shù)前已使用糖皮質(zhì)激素，但仍存在強(qiáng)化病灶，則應(yīng)在緊急活檢術(shù)前停止使用糖皮質(zhì)激素。如果懷疑PCNSL病灶在使用激素治療后消失，應(yīng)在停止使用激素2～4周后重新行MRI檢查。隨后進(jìn)行密切的臨床隨訪和連續(xù)的影像學(xué)檢查，并在病灶再生時行活檢術(shù)。

國際結(jié)外淋巴瘤研究組(IELSG)確認(rèn)5個變量作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素：年齡>60歲，ECOG>1分、CSF蛋白水平升高、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高和顱內(nèi)深部病變(側(cè)腦室旁、基底節(jié)、腦干、小腦等)，各變量為1分值，將該預(yù)后評分模型分為低風(fēng)險組(0～1分)、中風(fēng)險組(2～3分)、高風(fēng)險組(4～5分)，患者2年總生存期(OS)分別為80%、48%和15%[14]。

PCNSL一經(jīng)確診應(yīng)盡早治療。但除非危及生命，手術(shù)切除病灶不作為常規(guī)推薦。WBRT治療曾是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)治療，但多數(shù)患者復(fù)發(fā)迅速，且有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，現(xiàn)已不作為一線治療選擇。目前，WBRT可用于誘導(dǎo)化療后的鞏固治療，也可用于化療禁忌、難治或復(fù)發(fā)患者的挽救治療[15-16]。

以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療被認(rèn)為是新診斷PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以聯(lián)合的藥物包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、丙卡巴肼、替莫唑胺(TMZ)、長春新堿等。MTX對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透受輸注總劑量和速率的影響。盡管最佳劑量尚未確定，但大多數(shù)研究使用3～8 g/m2的劑量[6]。MTX應(yīng)以至少3 g/m2的劑量快速輸注(2～4 h)，以達(dá)到治療性的CSF藥物濃度最大化，治療間隔為10～21 d，推薦4～8個療程的HD-MTX為基礎(chǔ)的治療[7]。時杰等[17]報道，以“中劑量(MD)-AraC+HD-MTX”方案化療后，可達(dá)44%的CR率。TMZ是咪唑并四嗪類烷化劑，通過消耗DNA修復(fù)蛋白酶，導(dǎo)致甲基化、干擾DNA復(fù)制。TMZ口服生物利用度高、能迅速通過血腦屏障，且不良反應(yīng)較輕。RENI等[18]研究報道，TMZ單藥用于利妥昔單抗化療后復(fù)發(fā)的PCNSL治療，其治療有效率為26%。噻替哌具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物利用度，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一種輔助用藥。本研究結(jié)果顯示，納入FERRERI等[5]A組研究，試驗(yàn)組研究方案為“利妥昔單抗+Ara-C+MTX+噻替哌”，CR率為49.3%，高于其他研究組。

誘導(dǎo)治療后獲得CR或未確認(rèn)的完全緩解(CRu)者，可通過自體造血干細(xì)胞移植術(shù)(ASCT)、WBRT等方式鞏固治療。因血腦屏障的存在，白消安、阿糖胞苷、馬法蘭、依托泊苷等對移植患者的預(yù)處理方案并不理想，目前，含噻替哌的預(yù)處理方案已經(jīng)成為PCNSL患者ASCT的標(biāo)準(zhǔn)方案。SCHROERS等[8]研究結(jié)果顯示，PRECIS試驗(yàn)的中期結(jié)果，WBRT作為鞏固治療的2年無進(jìn)展生存時間(PFS)為63.2%(95%CI：49.5～80.5)，而ASCT的2年P(guān)FS為86.8%(95%CI：76.6～98.3)，2年OS無差別。

B細(xì)胞受體(BCR)是一種位于B細(xì)胞表面的跨膜受體，它在B細(xì)胞發(fā)育和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。布魯頓型酪氨酸激酶(BTK)是一類非受體酪氨酸激酶，是B細(xì)胞腫瘤增殖過程中的關(guān)鍵因子。BTK抑制劑可通過抑制BTK活化、阻斷B細(xì)胞腫瘤的一系列惡性轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，其已被廣泛應(yīng)用于惰性B細(xì)胞惡性腫瘤的治療中。GROMMES等[19]研究報告了一項(xiàng)劑量遞增的一期試驗(yàn)，13例復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者用單一藥物依魯替尼治療，其中有10例(77%)出現(xiàn)了臨床緩解，包括5例CR(39%)，平均PFS和OS分別為4.6、15.0個月。

本Meta分析研究了利妥昔單抗在新診斷PCNSL患者中的應(yīng)用，共納入6項(xiàng)研究，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)1篇(分為A、B組)，共666例新診斷PCNSL患者。其中羅偉等[1]、孫浩等[2]、單欣[3]、李俊[4]研究對照組均包含WBRT治療。本Meta分析結(jié)果顯示，利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，CR、PR、2年生存率、3年生存率均明顯提高，胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、口腔炎發(fā)生率更低，血液毒性發(fā)生率無明顯差異。

對于新診斷PCNSL，利妥昔單抗的加入可提高PCNSL患者的緩解率、生存率，不良反應(yīng)發(fā)生率較低；多藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高緩解率、總生存率等；誘導(dǎo)治療后獲得CR或CRu，可通過ASCT、WBRT等方式鞏固治療。