張雅旋， 王森， 曹博強(qiáng)， 劉萱， 徐笑， 張寅

膠質(zhì)瘤為腦部惡性腫瘤之一，根據(jù)組織病理學(xué)形態(tài)可分為低級別膠質(zhì)瘤(low-gradegliomas，LGG)和高級別膠質(zhì)瘤(high-gradegliomas，HGG)，其中LGG分化程度較高，預(yù)后較好；HGG分化程度較低，核分裂像明顯，預(yù)后較差。有研究表明，異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變型膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后優(yōu)于IDH野生型[1-2]。另有研究報道，WHO Ⅳ級伴IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期可達(dá)31個月，而IDH野生型患者僅15個月[3]。動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic-contrastenhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一種通過注射對比劑分析病變微血管通透性的技術(shù)。DCE-MRI能夠敏感地反映腫瘤內(nèi)部新生血管情況[4]，在抗血管生成藥治療評價[5]、放射性損傷與復(fù)發(fā)鑒別[6]、腫瘤內(nèi)部不成熟血管密度評估[7]、WHO分級和膠質(zhì)瘤的鑒別診斷[8]等方面均顯示出重要的臨床價值。既往DCE-MRI研究主要通過在腫瘤強(qiáng)化顯著區(qū)域放置一定大小的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)評價腫瘤內(nèi)血管的通透性，選取位置具有主觀性，且無法反映膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。DCE-MRI紋理分析是利用影像學(xué)圖像的灰度位置和強(qiáng)度進(jìn)行影像學(xué)分析，進(jìn)而分析惡性腫瘤的異質(zhì)性，可客觀反映惡性腫瘤的內(nèi)部血流灌注狀況，以評估其異質(zhì)性[9]。另外，DCE-MRI可定量分析不同級別膠質(zhì)瘤的微循環(huán)狀態(tài)，明確IDH的基因表型。本研究旨在考察DCE-MRI紋理特征對膠質(zhì)瘤級別及IDH基因表型的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2020年12月就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科的膠質(zhì)瘤患者36例，其中男19例、女17例，年齡23～69歲，中位年齡48歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷為膠質(zhì)瘤；②分子病理資料完整；③MRI影像資料完整，影像學(xué)圖像清晰；④未接受放療、化療及基因靶向治療；⑤年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心腦血管疾病；②伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；③妊娠和哺乳期女性。36例膠質(zhì)瘤患者根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[10]分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級3例、Ⅱ級10例、Ⅲ級15例、Ⅳ級8例，其中低級別膠質(zhì)瘤(Ⅰ～Ⅱ級，LGG組)13例，高級別膠質(zhì)瘤(Ⅲ～Ⅳ級，HGG組)23例。IDH突變型(IDH突變組，20例)：IDH2基因172號密碼子或IDH1基因132號密碼子突變[3]；IDH野生型(IDH野生組，16例)：IDH2基因172號密碼子或IDH1基因132號密碼子未發(fā)現(xiàn)突變。

1.2 影像學(xué)檢查 采用3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀(荷蘭Philips Achieve公司)進(jìn)行磁共振成像檢查，掃描序列主要包括軸面T1WI及T2WI平掃、軸面DCE和軸面、矢狀面、冠狀面T1WI增強(qiáng)和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)。T1WI參數(shù)：采用反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，回波時間(time of echo，TE)20 ms，反轉(zhuǎn)時間(inversion time，TI)800 ms，重復(fù)時間(repetition time，TR)2 000 ms；T2WI參數(shù)：采用快速自旋回波序列，TE 80 ms，TR 3 000 ms；FLAIR參數(shù)：TI 2 800 ms，TE120 ms，F(xiàn)OV220 mm×220 mm，TR 11 000 ms；層厚6 mm，層間距1 mm，反轉(zhuǎn)角120°。DCE序列參數(shù)：采用THRIVE序列，TE 1.9 ms，TR 3.9 ms，層厚3 mm，反轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 220 mm×180 mm，矩陣220×180，共采集65個時相數(shù)據(jù)，于第4個動態(tài)掃描時相，應(yīng)用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對比劑釓雙胺(美國GE藥業(yè)公司)，流率2.5 ml/s，劑量0.1 mmol/kg，然后應(yīng)用20 ml生理鹽水以相同流速沖洗。

1.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)分析 采用Omni Kinetics軟件V2.0.10(美國GE公司)進(jìn)行影像學(xué)數(shù)據(jù)分析，先后導(dǎo)入5個多翻轉(zhuǎn)角原始動態(tài)增強(qiáng)和多反轉(zhuǎn)角數(shù)據(jù)，自動進(jìn)行T1 mapping計算，從而獲得由時間亮度信號到時間濃度信號的轉(zhuǎn)換，選取較好的靜脈管勾畫ROI，注意避開囊性病變和壞死病變，將時間濃度曲線作為血管輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)，利用血流動力學(xué)雙室模型對ROI行滲透性定量分析，得到血漿容積分?jǐn)?shù)(blood plasma volume，Vp)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve)、速率常數(shù)(rate constant，Kep)、雙室模型計算生成全腦的容積轉(zhuǎn)運常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)及AUC參數(shù)圖?；诨叶裙采仃嚪?，提取能量(Enegry，Ene)、熵(Entropy, Ent)及逆差矩(inverse difference moment，IDM)等紋理特征，獲取EneKtrans、EneKep、EneVe、EneVp、EneAUC、EntKtrans、EntKep、EntVe、EntVp、IDMKtrans和IDMVe相關(guān)數(shù)值。全部影像學(xué)圖像由2名影像科醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 不同級別膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理分析參數(shù)值比較 在腫瘤實質(zhì)區(qū)，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 不同級別膠質(zhì)瘤DCE-MRI各參數(shù)的紋理特征比較

2.2 IDH突變型與野生型膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理特征比較 在腫瘤實質(zhì)區(qū)，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組(P<0.05)，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 IDH突變型與野生型膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理特征比較

2.3 膠質(zhì)瘤分級及IDH突變的DCE-MRI紋理分析

DCE-MRI紋理特征診斷不同級別膠質(zhì)瘤中，IDMKtrans的AUC低于IDMVe，IDMKtrans的敏感度和特異度適中，IDMVe的特異度較高、敏感度較差。DCE-MRI紋理特征診斷不同IDH表型膠質(zhì)瘤中，EntKtrans的AUC及敏感度均最高、特異度最低，IDMVe的特異度最高、敏感度最低，見表3、表4及圖1、圖2。

表3 DCE-MRI紋理特征對不同級別膠質(zhì)瘤的效能

表4 DCE-MRI紋理特征對IDH不同表型膠質(zhì)瘤的效能

圖1 DCE-MRI紋理特征對不同級別膠質(zhì)瘤的診斷效能

圖2 DCE-MRI紋理特征對高級別膠質(zhì)瘤IDH基因表型的診斷效能

3 討論

IDH基因在細(xì)胞代謝和血管生成方面具有重要作用。IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的化療敏感度和生存預(yù)后均優(yōu)于IDH野生型。而對于IDH突變狀態(tài)的判斷，外周血基因檢查敏感度及特異度均較低，且常規(guī)影像手段難以區(qū)分。目前，IDH突變狀態(tài)的常用評估方法是活組織檢查(活檢)或手術(shù)切除后的免疫組化分析?；顧z為侵入性檢測方法，具有一定的風(fēng)險性。因此，探究術(shù)前非侵入性預(yù)測腫瘤IDH突變狀態(tài)的方法非常重要。高級別IDH野生型膠質(zhì)瘤中的次全切除與腫瘤總生存期相關(guān)，而IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中完全切除則有益于提高患者的生存率。在同組織學(xué)分級中，IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后優(yōu)于IDH野生型[1-2]。IDH突變型膠質(zhì)瘤對替莫唑胺的反應(yīng)優(yōu)于IDH野生型，提示新輔助化療更適用于不能行手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤患者。而大多數(shù)低級別IDH野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤在臨床表現(xiàn)上與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似。

MRI是腦腫瘤成像的首選方法，其組織對比度清晰，可評估腦腫瘤惡性程度，但無法有效判斷IDH基因型。紋理分析是一種圖像后處理技術(shù)，可通過對圖像灰度值的變化規(guī)律、特征和分布模式進(jìn)行量化，從而獲取信息[11]。臨床常用紋理特征包括相關(guān)性、能量、逆差矩、慣性和熵。此外，與既往ROI放置方法相比，全瘤ROI勾畫可提供客觀、全面的影像學(xué)信息[7]。已有研究顯示，基于MRI常規(guī)序列(如T2WI等)的紋理分析，能夠為膠質(zhì)瘤WHO分級[12]、1p19q聯(lián)合缺失[13]、MGMT啟動子甲基化[14]等方面提供幫助。本研究結(jié)果顯示，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組，提示膠質(zhì)瘤中IDH突變型的內(nèi)部組織異質(zhì)性較小。這與Qi等[15]的報道相一致，認(rèn)為IDH突變型膠質(zhì)瘤的邊界更為清晰，這種異質(zhì)性的差異能夠反映腫瘤細(xì)胞的排列方式。熵是目前臨床較為廣泛的影像學(xué)紋理特征，在多種惡性腫瘤的診治過程中均發(fā)揮重要作用。另外，本研究結(jié)果顯示，在腫瘤實質(zhì)區(qū)，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組，提示IDH突變型膠質(zhì)瘤的逆差矩顯著大于IDH野生型，高級別IDH突變型膠質(zhì)瘤內(nèi)部組織的局部均勻度相對較高。Raja等[16]利用DCE-MRI紋理分析對膠質(zhì)瘤分級進(jìn)行研究，亦發(fā)現(xiàn)DCE-MRI紋理分析中逆差矩在不同級別膠質(zhì)瘤的鑒別上具有臨床意義。本研究在腫瘤實質(zhì)區(qū)，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組。同時，在EntKtrans、EntVe與IDMKtrans、IDMVe的紋理參數(shù)中，IDMVe的逆差矩對于鑒別膠質(zhì)瘤不同基因型的特異度最高[17]。

綜上所述，DEC-MRI影像學(xué)紋理分析對于膠質(zhì)瘤級別和IDH基因表型的臨床鑒別具有積極意義。