楊蕾 黎偉娟 聞海梅 胡學(xué)琴 陳曉云

HbA1c 是評估血糖控制情況的經(jīng)典指標(biāo),但本身存在一定的局限性,對于糖尿病患者的個體化管理仍存在不足；血糖波動是評價血糖控制效果的指標(biāo)之一,而且血糖波動與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系越來越受到重視［1］。因此,在實(shí)現(xiàn)患者HbA1c 達(dá)標(biāo)的同時,實(shí)現(xiàn)血糖精細(xì)化管理的重要手段之一就是對血糖波動進(jìn)行管理。我國老年糖尿病知曉率、診斷率和治療率不高,血糖總體控制水平不佳［2］。大理地區(qū)白族老年糖尿病的控制水平亦不理想,總體達(dá)標(biāo)率僅為26.06%［3］,低于全國平均水平［4］。進(jìn)入21 世紀(jì)以來我國人口老齡化快速進(jìn)展,2018 年國家統(tǒng)計局公布的數(shù)據(jù)顯示我國老年(≥60 歲)人口為2.4 億。高齡老人是多種慢性病的高風(fēng)險人群,據(jù)流行病學(xué)資料估計,糖代謝異常將影響我國1 億老年人的晚年健康。糖尿病導(dǎo)致的危害減少生存時間,部分老年患者的生活質(zhì)量還會因致殘、智能障礙等因素大幅下降,糖尿病直接和(或)間接造成的機(jī)體損傷,已成為目前我國居民死亡的主要危險因素之一。老年人多病共存,多重用藥情況不可避免且非常普遍,嚴(yán)重的不良藥物-藥物相互作用(ADI)可造成殘疾或死亡。因此,臨床上要密切關(guān)注老年人群多重用藥的風(fēng)險。老年2 型糖尿病的常規(guī)治療多數(shù)是對初診患者使用單獨(dú)降糖藥物治療或使用胰島素治療,本研究通過比較地特胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療對初診大理白族老年2 型糖尿病的臨床療效并觀察其對胰島功能的影響,并采用rt-CGMS 觀察血糖波動的變化,旨在探討更安全、簡單、有效的老年2 型糖尿病的治療方案?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1～12 月在本院住院治療的120 例初診大理白族老年2 型糖尿病患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組60 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)確診的2 型糖尿病患者；②年齡≥60 歲；③HbA1c 7.5%～9.0%；④既往未接受過口服降糖藥物或胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；②合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥患者；③近12 個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦梗死、嚴(yán)重的心律失常、心力衰竭、肝腎功能不全、甲狀腺疾病等疾病患者；④合并使用其他影響糖代謝藥物患者；⑤近期有嚴(yán)重感染患者；⑥惡性腫瘤、精神疾病患者。本研究獲得大理白族自治州人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)糖尿病健康宣教、飲食及運(yùn)動指導(dǎo)等生活方式干預(yù),對合并癥進(jìn)行常規(guī)治療,分別于入院時及治療4、8、12 周時進(jìn)行隨訪,必要時可增加隨訪次數(shù)。

對照組患者單用阿卡波糖(商品名：拜唐蘋,拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990205)進(jìn)行治療,首次劑量給予25 mg/次,以后逐漸增加劑量,最大劑量≤300 mg/d,持續(xù)治療3 個月,治療過程中根據(jù)患者復(fù)診病情具體調(diào)整用藥劑量。

觀察組患者采用地特胰島素［商品名：諾和平,諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20140107］聯(lián)合阿卡波糖進(jìn)行治療。阿卡波糖用法用量同對照組；地特胰島素起始劑量為0.1～0.2 IU/(kg·d),從第3 天開始根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量,每隔3 d 調(diào)整1 次,劑量增減幅度為2 IU/次,達(dá)到目標(biāo)值后維持劑量持續(xù)治療。

1.3 rt-CGMS 監(jiān)測 監(jiān)測系統(tǒng)由一次性血糖傳感器(MQ-GS 型)、血糖發(fā)射器(MQ-TS 型)、血糖接收器(MQ-RS 型)、用戶分析軟件(MQ-RGMS 型)組成。血糖監(jiān)測儀來自湖州美奇醫(yī)療器械有限公司(產(chǎn)品型號：RGMS-1,國械準(zhǔn)注20173400694)。每3 分鐘記錄1 次血糖值,血糖值通過皮下傳感電極傳送至血糖接收器,連續(xù)監(jiān)測 72 h,共 1440 個血糖檢測結(jié)果,當(dāng)血糖＜3.9 mmol/L 或＞11.1 mmol/L 時自動報警,操作方法為醫(yī)務(wù)人員在患者上臂(三角肌下緣兩橫指)或腹壁(肚臍周圍5 cm 外) 皮下植入一次性血糖傳感器微型葡萄糖傳感電極,有效接收距離為10 m,每日晨起及睡前測末梢微量血糖(參比血糖)輸入血糖接收器。監(jiān)測滿72 h 后關(guān)閉并拆除傳感器,通過血糖接收器的USB 口下載血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后體格及生化指標(biāo)、胰島功能指標(biāo)、血糖波動指標(biāo)及不良事件發(fā)生情況。

1.4.1 體格及生化指標(biāo) 分別于基線及治療12 周后進(jìn)行各項檢查,體格檢查：身高、體重、BMI；生化檢查：FPG、2 h PG、HbA1c。

1.4.2 胰島功能指標(biāo) 采用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、胰島素及C 肽釋放試驗(yàn),計算HOMA-β、HOMA-IR,HOMA-IR=空腹胰島素(FINS)×FPG/22.5,HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。

1.4.3 血糖波動指標(biāo) 包括SDBG、LAGE、MAGE、MBG、PT11.1、PT3.9。其中,MAGE、SDBG 可由rt-CGMS 分析計算軟件得出,MAGE 為去除所有幅度未超過1 個SDBG 的上幅波動后,根據(jù)第1 個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值；PT11.1、PT3.9、LAGE、MBG 可由rt-CGMS 軟件直接得出。

1.4.4 不良事件 統(tǒng)計所有患者在臨床研究期間發(fā)生的不良事件：①胃腸道反應(yīng)、生命體征異常、心血管事件、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果出現(xiàn)的異常；②低血糖事件：有自覺癥狀、有低血糖反應(yīng)且血糖低于正常值下限；③嚴(yán)重低血糖：血糖值＜2.8 mmol/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后體格及生化指標(biāo)比較 治療前,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 均較本組治療前下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者FPG、2 h PG、HbA1c 低于對照組,但BMI 高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后體格及生化指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后體格及生化指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 治療期間,對照組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)15 例(25.00%),未予特殊處理,隨著用藥時間的延長,癥狀逐漸減輕；觀察組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)4 例(6.67%)。觀察組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組中2 例(3.33%)患者晚餐前出現(xiàn)低血糖,表現(xiàn)為頭昏、乏力、輕微出汗,進(jìn)食后癥狀緩解；對照組未出現(xiàn)低血糖。兩組患者低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者無嚴(yán)重低血糖事件、胰島素過敏以及其他不良事件發(fā)生。

2.3 兩組患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較 治療前后,兩組患者HOMA-β 組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者HOMA-β 均高于本組治療前,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者HOMA-IR 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者HOMA-IR 均較本組治療前降低,且觀察組患者低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組患者治療前后血糖波動指標(biāo)比較 治療前,兩組患者M(jìn)AGE、SDBG、LAGE、MBG、PT11.1、PT3.9 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者M(jìn)AGE、SDBG、LAGE、MBG、PT11.1 均低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者PT3.9 與本組治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者M(jìn)AGE、SDBG、LAGE 均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者M(jìn)BG、PT11.1、PT3.9 與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血糖波動指標(biāo)比較()

表4 兩組患者治療前后血糖波動指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

老年2 型糖尿病有老年前診斷糖尿病和老年后新診斷糖尿病兩種情況,后者占大多數(shù),與前者比較,老年后新診斷糖尿病多表現(xiàn)為明顯胰島素抵抗及胰島素代償性高分泌,更多伴有心血管病風(fēng)險因素［2］。老年2 型糖尿病以餐后血糖升高常見,特別是新診斷的患者。根據(jù)調(diào)查顯示［5］,大理地區(qū)白族老年2 型糖尿病年齡≥60 歲診斷為糖尿病的患者占68.48%,單純糖耐量受損(IGT)占51.88%,空腹血糖受損(IFG)+IGT 占38.17%。在老年2 型糖尿病的治療中,英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)的后續(xù)研究給予早期強(qiáng)化血糖控制獲得“代謝記憶”的啟示,多個研究均顯示在糖尿病早期進(jìn)行良好的血糖控制對患者有明顯的后期獲益［6,7］。因老年糖尿病患者多伴存更多心血管危險,因此早期更好的控制血糖,可以減少多重危害相疊加后給老年生活造成的負(fù)面影響。云南大理白族老年糖尿病流行狀況嚴(yán)峻［5］,發(fā)病率高達(dá)18.90%,而且90.00%的患者處于共病狀態(tài),常見的共病有腦梗死、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等,處于共病狀態(tài)的白族老年糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率僅為14.61%［5］,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于大理地區(qū)總體達(dá)標(biāo)率26.06%以及全國平均水平39.70%［4］因此,探討大理地區(qū)新發(fā)白族老年糖尿病的安全并有益于控制多種代謝異常所致?lián)p害的治療方案有重大臨床意義。

在探討老年糖尿病患者血糖控制的同時,“低血糖風(fēng)險”備受關(guān)注。2018 版中國老年2 型糖尿病診療措施專家共識指出,新診斷或病程短的老年2 型糖尿病患者應(yīng)首選α-糖苷酶抑制劑等6 類降糖藥,單用或聯(lián)用有條件控制血糖到正常水平也不發(fā)生嚴(yán)重低血糖；阿卡波糖作用機(jī)制是通過抑制腸道糖苷酶的活性,延緩對糖類食物的吸收,從而降低餐后血糖,且能改善其他降糖藥的低血糖風(fēng)險,對于中國老年2 型糖尿病患者更為適用［8］。阿卡波糖心血管評價(ACE)研究顯示,阿卡波糖治療糖尿病可一定程度地降低心血管風(fēng)險［9］；中國新診斷2 型糖尿病患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究顯示［10］,阿卡波糖組HbA1c 降幅并不低于二甲雙胍組?？刂撇秃蟾哐菍τ贖bA1c 達(dá)標(biāo)非常重要,其與糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān),具有重要的臨床意義。胰島素是最強(qiáng)效的降血糖藥物,胰島素抵抗的2 型糖尿病患者往往需要大劑量胰島素,但需關(guān)注到其引發(fā)的低血糖和長期過量應(yīng)用增加體重的副作用,特別是在老年人群當(dāng)中應(yīng)用時。也有研究顯示［11,12］,老年2 型糖尿病患者加用長效胰島素可以得到同樣的HbA1c 達(dá)標(biāo)率,且不會增加低血糖的發(fā)生。與人胰島素相比,胰島素類似物發(fā)生低血糖的風(fēng)險性相對低,同時有研究顯示［13］,口服藥物療效不佳是起始胰島素治療的主要原因,適時起始胰島素治療,對控制血糖有一定臨床意義。該項研究通過單用阿卡波糖以及阿卡波糖聯(lián)合地特胰島素對新發(fā)大理白族老年2 型糖尿病進(jìn)行對照試驗(yàn),結(jié)果顯示,治療后,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 均較本組治療前下降,且能夠改善患者的胰島功能與血糖波動情況,治療有效,與國內(nèi)的研究結(jié)果一致［11,14,15］。但該項研究同時發(fā)現(xiàn),阿卡波糖聯(lián)合地特胰島素組改善胰島功能及血糖波動更為明顯。

胰島素抵抗常見于老年人,很多老年人因共病狀態(tài)還長期服用噻嗪類利尿劑等藥物,都會導(dǎo)致、加重胰島素抵抗,促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。另外,持續(xù)性高血糖狀態(tài)對心血管及靶器官造成的損害已被大家普遍認(rèn)同。近年有研究發(fā)現(xiàn)波動性高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥存在密切關(guān)聯(lián),發(fā)生機(jī)制考慮為血糖波動可激活氧化應(yīng)激反應(yīng),損傷內(nèi)皮細(xì)胞,致使血管功能失調(diào),提示干預(yù)血糖波動可減輕氧化應(yīng)激與血管損傷；同時血糖波動可增加重癥患者的不良結(jié)局［16］。因此,實(shí)現(xiàn)患者HbA1c 達(dá)標(biāo)的同時應(yīng)加強(qiáng)對血糖波動的管理,這也是實(shí)現(xiàn)血糖精細(xì)化管理的重要手段［1］,臨床上應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注餐后高血糖、胰島功能差、使用胰島素、低血糖風(fēng)險高、老年2 型糖尿病人群。盡管自我血糖監(jiān)測(SMBG)在一定程度上能夠輔助糖尿病的管理,但是這種方法仍然有明顯的局限性；而rt-CGMS 由生物傳感技術(shù)和微電子技術(shù)組合用來連續(xù)監(jiān)測組織液中葡萄糖濃度的儀器,由一次性血糖傳感器、血糖發(fā)射器、血糖接收器及用戶分析軟件組成,通過葡萄糖感應(yīng)器來間接反映血糖水平,可提供連續(xù)且可靠的全天血糖信息,了解血糖波動的趨勢,發(fā)現(xiàn)隱匿性的高血糖和低血糖,并且可以實(shí)時顯示即時血糖水平及血糖變化方向或速率的實(shí)時數(shù)值和圖譜信息,同時具有高/低血糖警報/預(yù)警功能,有助于預(yù)防和及時處理高/低血糖；因此,將rt-CGMS 應(yīng)用在使用胰島素治療的糖尿病患者中,可以降低HbA1c 水平,同時可以減少患者血糖波動,縮短患者處于低血糖和高血糖的時間,減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生［17］。

該項研究發(fā)現(xiàn),單用阿卡波糖較阿卡波糖聯(lián)合地特胰島素患者降低體重更為明顯。人體進(jìn)入老年時期后,一些老年患者能量攝入超標(biāo),表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪增多,肌肉存量減少型肥胖；另有一些老年患者合并食欲減退、吞咽困難、各種失能影響食物消化過程,導(dǎo)致營養(yǎng)不良、衰弱及肌少癥的發(fā)生。而以上情況為影響老年患者結(jié)局的主要負(fù)面因素,均可增加患者病死率、延長平均住院日、增加醫(yī)療耗費(fèi)［18］,本研究發(fā)現(xiàn),單用阿卡波糖患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)15 例,明顯多于阿卡波糖聯(lián)合地特胰島素患者,BMI 的下降也更為明顯,考慮與患者需要血糖達(dá)標(biāo)所需阿卡波糖劑量較大有關(guān)。因此臨床上要盡早識別患者是否存在營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險,選擇治療方案前要進(jìn)行衰弱以及肌少癥的評估。

對患者的情況進(jìn)行綜合評估是制定老年2 型糖尿病個體化治療方案的基礎(chǔ)［19］,包括了解患者的血糖控制水平、自身糖調(diào)節(jié)能力、是否有合并癥、評估并發(fā)癥和器官功能、自我管理水平,因此,有條件時應(yīng)對患者進(jìn)行胰島功能以及血糖波動情況的檢查,綜合評估后為患者量身制定個體化治療方案,基層醫(yī)療單位可根據(jù)自身實(shí)際條件進(jìn)行部分評估,盡可能全面了解患者情況,才能有效實(shí)施個體化的治療。在對患者總體管理策略和血糖控制目標(biāo)值時,不僅要考慮老年患者的長期獲益,更要關(guān)注老年患者的老年綜合征等問題；同時,醫(yī)生、藥師、患者及其家屬均應(yīng)提高對安全用藥的認(rèn)識,最大限度減少多藥聯(lián)合治療的藥源性傷害。