美國白蛾性信息素的合成研究進展

2022-08-10 01:55原超楠楊宇雄邊慶花馬曉東鐘江春

農(nóng)藥學學報 2022年4期

原超楠, 楊宇雄, 邊慶花, 馬曉東, 王敏, 鐘江春

(中國農(nóng)業(yè)大學理學院應(yīng)用化學系農(nóng)藥創(chuàng)新研究中心，北京 100193)

美國白蛾Hyphantria cunea屬于鱗翅目，燈蛾科，英文名稱為American white moth 或Fall webworm，是世界性檢疫害蟲[1-2]。美國白蛾原產(chǎn)于北美地區(qū)，1979 年入侵我國，目前已蔓延至北京、天津、上海、陜西、山東、河北等多個省市，且發(fā)生范圍仍在不斷擴大[3-4]。美國白蛾屬于雜食性害蟲，主要危害蘋果、梨、桃、核桃等果樹[5-6]，以及楊樹、榆樹、懸鈴木、白臘等林木[7-8]，嚴重威脅中國林果業(yè)的安全生產(chǎn)，已造成巨大的經(jīng)濟損失。美國白蛾性信息素是由雌性成蟲分泌并釋放，能引誘雄蟲的微量化學物質(zhì)[9-10]，可用于美國白蛾的誘捕[11-12]與種群監(jiān)測[13-14]，是極具應(yīng)用前景的綠色防控措施，然而這些性信息素在美國白蛾體內(nèi)含量很低，并且提取分離困難[9,15]，為此，各國學者對其化學合成方法進行了廣泛研究。本文在簡介美國白蛾性信息素主要成分結(jié)構(gòu)鑒定的基礎(chǔ)上，擬按照其主要活性成分烯醛類化合物的合成方法和環(huán)氧烯烴類化合物關(guān)鍵中間體的連接方式分類，系統(tǒng)綜述其合成方法的研究進展，旨在為美國白蛾的綠色防控發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。

1 美國白蛾性信息素的結(jié)構(gòu)鑒定

美國白蛾性信息素是由雌性成蟲分泌并釋放的微量化學物質(zhì)，其主要活性成分包括2 個烯醛類化合物與3 個環(huán)氧烯烴類化合物 (圖1)。1982年，Hill 課題組[9]從美國和前蘇聯(lián)的美國白蛾雌蟲性腺體中提取并鑒定出3 個活性組分：(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯醛 (1)、(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-十八碳三烯醛 (2) 與 (3Z,6Z,9S,10R)-9,10-環(huán)氧-3,6-二十一碳二烯 (3)。1989 年Arn 課題組[16]利用氣相色譜-觸角電位聯(lián)用儀 (GC-EAD)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀 (GC-MS) 在匈牙利的美國白蛾雌蟲性腺體中發(fā)現(xiàn)了兩個新的活性成分：(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-環(huán)氧-1,3,6-二十一碳三烯 (4) 與(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-環(huán)氧-1,3,6-二十碳三烯 (5)。隨后，El-Sayed 課題組[15]的研究表明，新西蘭的美國白蛾性信息素活性成分為1、2、3 和 4，其質(zhì)量比為0.6 : 6.6 : 27.9 :0.1。2008 年，張鐘寧課題組[17]報道了入侵我國的美國白蛾性信息素的活性組成為1、2、3 與4，其質(zhì)量比為2.0 : 33.6 : 58.4 : 6.0。

圖1 美國白蛾性信息素活性成分Fig. 1 The active components in the sex pheromone of Hyphantria cunea

2 美國白蛾性信息素的合成

2.1 烯醛類美國白蛾性信息素的合成

烯醛類美國白蛾性信息素的結(jié)構(gòu)中含有雙鍵與醛羰基，合成研究的關(guān)鍵是構(gòu)建順式雙鍵與醛羰基。經(jīng)典的合成方法是Bestmann 與Schafer 課題組[18]的方法，他們利用炔烴與格氏試劑偶聯(lián)延長碳鏈， Lindlar 催化氫化構(gòu)建順式雙鍵，以及Wittig 反應(yīng)延長碳鏈同時構(gòu)建順式雙鍵，完成了烯醛類美國白蛾性信息素的首次合成；但是該方法合成路線冗長，目標化合物純度較低。因此，目前的研究方法主要集中于將天然的亞油酸和亞麻酸及其衍生物直接還原或經(jīng)還原再氧化制備目標烯醛。該類方法合成路線簡短，目標醛的立體異構(gòu)體純度高，具有重要的應(yīng)用價值。按照合成醛的方法分類，主要包括仿生合成法、Weinreb 酰胺法、酶催化法與酯的硅氫化法。

2.1.1 仿生合成法仿生合成是依據(jù)天然產(chǎn)物的生源合成，通過化學方法模擬這些反應(yīng)，實現(xiàn)目標化合物的合成，具有簡捷、高效、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢[19-20]。Hill[9]與Ando 課題組[21]提出了美國白蛾性信息素1 和2 的生源合成，認為美國白蛾通過食用植物獲得亞油酸 (6) 和亞麻酸 (8)，然后在性腺體中還原為醇7 與9，最后在氧化酶的催化下生成性信息素1 和2。張鐘寧課題組[22]采用仿生合成法完成了性信息素1 和2 的合成 (圖式1)。他們以亞油酸 (6) 和亞麻酸 (8) 為原料，先利用四氫鋁鋰還原為相應(yīng)的醇7 與9，然后經(jīng)聚乙烯吡啶氯鉻酸樹脂 (PVPCC)氧化，得到美國白蛾性信息素1 和2。該方法具有產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。

圖式1 仿生合成法合成性信息素1 和2[22]Scheme 1 Synthesis of pheromones 1 and 2 via biomimetic synthesis[22]

2.1.2 Weinreb 酰胺法 Weinreb 酰胺，即N-甲氧基-N-甲基酰胺，是由Weinreb 和Nahm 兩位科學家發(fā)現(xiàn)的[23]，可作為酰化試劑，也可與金屬試劑反應(yīng)得到酮，還可還原為醛或參與Wittig 反應(yīng)，在有機合成中具有重要的作用[24-25]。2006 年，Kangani 課題組[26]采用Weinreb 酰胺法合成了性信息素1 (圖式2)。他們將脫氧氟試劑滴加到亞油酸(6) 和N,O-二甲基羥胺的混合物中，原位生成Weinreb 酰胺10，然后再加入二異丁基氫化鋁進行還原，以79%的產(chǎn)率得到性信息素1。該方法具有操作簡單、無需分離中間體、總產(chǎn)率高等優(yōu)點。

圖式2 Weinreb 酰胺法合成性信息素1[26]Scheme 2 Synthesis of pheromone 1 via Weinreb amide[26]

2.1.3 酶催化法酶催化法具有反應(yīng)條件溫和、可直接得到目標產(chǎn)物、更符合綠色化學理念等優(yōu)勢[27]，已成為目前有機合成領(lǐng)域的熱點[28-29]。2015 年，Wu 與Zhu 課題組[30]利用羧酸還原酶全酶 (holo-CAR) 直接將亞油酸還原為美國白蛾性信息素1(圖式3)，雖然產(chǎn)率很低，只有14%，但開創(chuàng)了酶催化法合成美國白蛾性信息素的先河。

圖式3 酶催化法合成性信息素1[30]Scheme 3 Synthesis of sex pheromone 1 via enzyme catalyzed reaction[30]

2.1.4 酯的硅氫化法酯硅氫化是利用硅烷作為還原劑，在過渡金屬或路易斯酸催化下，將酯轉(zhuǎn)化為醛的方法[31-32]。2016 年，Agbossou-Niedercorn與Michon 課題組[33]研究了在銥與三羰基鉻形成的金屬環(huán)cat.1 催化下，亞油酸乙酯 (11) 被還原為美國白蛾性信息素1 (圖式4) 的反應(yīng)，該反應(yīng)的核磁產(chǎn)率高達100%，但是分離產(chǎn)率僅為40%，還需進一步優(yōu)化分離提純條件。

圖式4 銥催化的酯硅氫化法合成性信息素1[33]Scheme 4 Synthesis of sex pheromone 1 via iridium-catalyzed hydrosilylation of esters[33]

2018 年，Agbossou-Niedercorn 與Michon 課題組[34]又實現(xiàn)了鈷催化的酯硅氫化反應(yīng)合成醛，當?shù)孜餅閬営退嵋阴?(11) 時，產(chǎn)物為美國白蛾性信息素1 (圖式5)，產(chǎn)率為70%。該方法不需額外配體，反應(yīng)條件溫和。

圖式5 鈷催化的酯硅氫化法合成性信息素1[34]Scheme 5 Synthesis of sex pheromone 1 via cobalt-catalyzed hydrosilylation of esters[34]

2.2 環(huán)氧烯烴類美國白蛾性信息素的合成

合成環(huán)氧烯烴類美國白蛾性信息素的關(guān)鍵是構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)以及兩個關(guān)鍵片段的連接方式。以下按關(guān)鍵中間體的連接方式：異硫氰酸銅試劑法、Wittig 偶聯(lián)法、炔基鋰試劑取代法、Gilman 試劑取代法與烷基環(huán)氧重排法分別介紹。

2.2.1 異硫氰酸銅試劑法異硫氰酸銅試劑可以由鋰試劑與異硫氰酸銅反應(yīng)得到，可用于構(gòu)建碳碳鍵[35-36]。1987 年， Rollin 課題組[37]利用環(huán)氧碘代物與正癸基異硫氰酸銅鋰試劑的反應(yīng)連接關(guān)鍵片段，完成了美國白蛾性信息素3 的合成 (圖式6)。他們以D-木糖 (12) 為手性原料，經(jīng)與乙硫醇反應(yīng)、保護鄰二羥基，合成了縮酮硫醚14；用叔丁醇鉀處理14 生成烯基硫醚15，再經(jīng)四氫鋁鋰還原、氧化汞處理，得到縮酮醛17[38]；17 與Wittig試劑反應(yīng)，生成二烯縮酮18，然后經(jīng)甲磺?；⒚撊ム彾急Ｗo基與環(huán)氧化，得到手性環(huán)氧伯醇20；利用Mitsunobu 反應(yīng)將 20 轉(zhuǎn)化為環(huán)氧碘代物21，最后與正癸基異硫氰酸銅鋰試劑反應(yīng)，得到美國白蛾性信息素3。該方法雖然手性原料價格低廉，但合成路線冗長，不易進行放大合成。

圖式6 異硫氰酸銅試劑法合成性信息素3[37]Scheme 6 Synthesis of sex pheromone 3 via thiocyanatocuprate[37]

2.2.2 Wittig 偶聯(lián)法 Wittig 偶聯(lián)反應(yīng)是指醛或酮與鏻葉立德，在堿性條件下生成烯烴的反應(yīng)，是構(gòu)建碳碳雙鍵的主要方法，也是連接中間體的重要手段[39-40]。1982 年，Hill 課題組[9]利用順式烯醇的環(huán)氧化反應(yīng)構(gòu)建環(huán)氧結(jié)構(gòu)，利用Wittig 偶聯(lián)反應(yīng)連接 (3,4)-環(huán)氧十五醛與(Z)-1-溴-3-己烯兩個關(guān)鍵片段，首次合成了外消旋美國白蛾性信息素3。

1993 年，林國強課題組[41]利用環(huán)氧醛與溴化3-己烯基三苯基鏻的Wittig 反應(yīng)構(gòu)建碳碳雙鍵，實現(xiàn)了美國白蛾性信息素3 的合成 (圖式7)。他們以雙乙烯甲醇 (22) 為起始原料，經(jīng)Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧醇23，然后與三甲基氯硅烷反應(yīng)制得環(huán)氧硅醚24[42]；24 與正癸基銅鋰試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)對甲苯磺酸 (PTS) 處理，脫去保護基制得烯基二醇25，再經(jīng)保護雙羥基、硼氫化-氧化得到伯醇27；27 經(jīng)苯甲?；杀郊姿狨?8，再用PTS 處理脫去保護基，得到二醇酯29；用40% HBr-HOAc 處理29，得到溴代二酯30 與31 的混合物，二者與 KOH 反應(yīng)，生成相同立體構(gòu)型的環(huán)氧伯醇32；利用二氯鉻酸吡啶(PDC) 氧化32，得到關(guān)鍵中間體手性環(huán)氧醛33，最后與溴化3-己烯基三苯基鏻發(fā)生Wittig 反應(yīng)，制得美國白蛾性信息素3。該方法總產(chǎn)率為17%，關(guān)鍵手性中間體的對映異構(gòu)體過量 (ee) 值高達99%，然而該反應(yīng)路線較長且耗時較多，僅關(guān)鍵步驟Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)就需時12 d。

圖式7 Wittig 偶聯(lián)法合成性信息素3[41]Scheme 7 Synthesis of sex pheromone 3 via Wittig coupling[41]

2.2.3 炔基鋰試劑取代法炔基鋰試劑與鹵代烴或其類似物的親核取代反應(yīng)，是延長碳鏈的重要手段，也是連接兩個關(guān)鍵片段的常用工具[43-44]。2010 年，Huang 課題組[45]利用環(huán)氧醇的三氟甲磺酸酯與炔基鋰的親核取代反應(yīng)延長碳鏈，完成了美國白蛾性信息素3 與4 的合成研究 (圖式8)。他們以丙炔醇 (34) 為起始原料，先與正丁基鋰反應(yīng)原位生成炔基鋰試劑，然后與1-溴十一烷發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到碳鏈延長的炔丙醇35，再經(jīng)Lindlar 催化氫化還原得到順式烯丙醇36；對36 進行不對稱Sharpless 環(huán)氧化反應(yīng)，制得手性環(huán)氧伯醇37，然后經(jīng)三氟甲磺酰化，再與TMS 保護的炔丙醇鋰反應(yīng)，得到環(huán)氧炔丙醇39；39 再經(jīng)溴代，與炔丁醇偶聯(lián)得到環(huán)氧二炔醇41，然后利用Lindlar 催化氫化還原三鍵為順式雙鍵，制得環(huán)氧二烯醇42；42 在PPh3存在下，與CBr4反應(yīng)，得到環(huán)氧二烯溴43；最后用K2CO3處理43，制得美國白蛾性信息素4。用Zn-Cu 與NH4Cl 處理43，得到美國白蛾性信息素3。該方法雖然合成路線較短，但不對稱環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)物ee 只有85%，需要重結(jié)晶提高手性環(huán)氧醇37 的光學純度。

圖式8 炔基鋰試劑取代反應(yīng)法合成性信息素3 與4[45]Scheme 8 Synthesis of sex pheromones 3 and 4 via the reaction of alkynyl lithium reagent[45]

2.2.4 Gilman 試劑取代法 Gilman 試劑即烷基銅鋰試劑，可以與鹵代烴及其類似物發(fā)生親核取代反應(yīng)，是構(gòu)建碳碳鍵的重要方法，也是連接關(guān)鍵中間體的常用工具[46-47]。1986 年，Mori 課題組[48]利用環(huán)氧二烯醇的對甲苯磺酸酯與正癸基銅鋰試劑的親核取代反應(yīng)連接關(guān)鍵中間體，完成了美國白蛾性信息素3 的合成研究 (圖式9)。他們以1-溴-2-戊炔 (44) 為原料，通過兩次格氏試劑偶聯(lián)得到三炔醚47，然后經(jīng)催化加氫還原得到 (2Z,5Z, 8Z)-十一碳三烯-1-醇 (48)；48 經(jīng)Sharpless 不對稱環(huán)氧化得到手性環(huán)氧醇20，光學純度為81%ee；將20 與3,5-二硝基苯甲酰氯反應(yīng)得到環(huán)氧二烯酯49，對其進行重結(jié)晶，然后用K2CO3處理，得到＞99% ee 值的環(huán)氧醇20；最后將20 經(jīng)對甲苯磺?；笈c正癸基銅鋰試劑反應(yīng)得到美國白蛾性信息素3。該方法雖然路線較短，但其關(guān)鍵步驟不對稱Sharpless 環(huán)氧化的對映選擇性僅為81%，需要將產(chǎn)物環(huán)氧醇20 轉(zhuǎn)化為3,5-二硝基苯甲酸酯49，利用重結(jié)晶法提高光學純度，損失較大，不易進行放大合成。

圖式9 Gilman 試劑取代法合成性信息素3[48]Scheme 9 Synthesis of sex pheromone 3 via Gilman reagent[48]

此后，Mori 課題組[49]還利用Gilman 試劑與環(huán)氧三烯酯59 的親核取代反應(yīng)，完成了美國白蛾性信息素4 與5 的合成研究 (圖式10)。他們以1,4-二氯-2-丁炔 (50) 為原料，經(jīng)2 次格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)，得到三炔醇52，然后經(jīng)催化加氫還原為三烯醇53；53 經(jīng)甲磺?；c溴代，得到三烯溴代物54，再經(jīng)過堿催化消除、脫四氫吡喃 (THP) 保護基生成四烯醇56；56 經(jīng) Sharpless 不對稱環(huán)氧化，得到三烯環(huán)氧醇58，ee 值為89%，再與3,5-二硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到三烯環(huán)氧酯57，將其重結(jié)晶，再用K2CO3處理，得到＞99% ee 的三烯環(huán)氧醇58；將58 與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到三烯環(huán)氧酯59；最后將59 與正癸基銅鋰試劑反應(yīng)得到美國白蛾性信息素4；將59 與正壬基銅鋰試劑反應(yīng)得到美國白蛾性信息素5。該方法合成路線較長，而且關(guān)鍵步驟不對稱Sharpless 環(huán)氧化的對映選擇性僅為89%，需要將產(chǎn)物環(huán)氧醇58 轉(zhuǎn)化為3,5-二硝基苯甲酸酯57，利用重結(jié)晶法提高光學純度，產(chǎn)率僅為20%，不易進行放大合成。

圖式10 Gilman 試劑取代法合成性信息素4 與5[49]Scheme 10 Synthesis of sex pheromone 4 and 5 via Gilman reagent[49]

2005 年，Nakanisi 課題組[50]將酶催化的不對稱乙?；磻?yīng)與Gilman 試劑取代反應(yīng)結(jié)合，完成了美國白蛾性信息素3 的合成研究 (圖式11)。他們以(Z)-2-丁烯-1,4-二醇 (60) 為原料，先用叔丁基二甲基氯硅烷 (TBSCl) 將一個羥基保護，然后利用間氯過氧苯甲酸 (MCPBA) 環(huán)氧化，得到外消旋的環(huán)氧醇61；將61 利用PS-C 酶催化的不對稱乙?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化為手性環(huán)氧酯62，然后去乙?；檬中原h(huán)氧醇63；63 與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到環(huán)氧酯64，然后與原位生成的二炔基鋰反應(yīng)，生成環(huán)氧二炔65；65 經(jīng)Lindlar 催化氫化，得到環(huán)氧二烯66，然后用四丁基氟化銨 (TBAF) 處理，去除TBS 保護基，得到環(huán)氧二烯醇20；20 經(jīng)對甲苯磺酰化生成相應(yīng)的酯，最后與正癸基銅鋰反應(yīng)，得到美國白蛾性信息素3。該方法路線比較簡捷，總收率為12%，關(guān)鍵步驟酶催化反應(yīng)為克級反應(yīng)，值得進一步研究。

圖式11 Gilman 試劑取代法與酶催化不對稱乙?；铣尚孕畔⑺?[50]Scheme 11 Synthesis of sex pheromone 3 via Gilman reagent and lipase-catalyzed asymmetric acetylation[50]

Nakanisi 課題組[50]還將酶催化的不對稱乙?；磻?yīng)與Gilman 試劑取代反應(yīng)結(jié)合，完成了美國白蛾性信息素4 的合成研究 (圖式12)。他們以PS-C 酶催化的不對稱乙?；磻?yīng)為關(guān)鍵步驟，首先制得了手性環(huán)氧酯64，然后在正丁基鋰的存在下，與二炔67 發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)K2CO3處理，脫去TBS 保護基，得到環(huán)氧二炔醇68；68 經(jīng)Lindlar催化氫化，得到環(huán)氧二烯醇69，然后經(jīng)溴代，生成環(huán)氧二烯溴代物70；用叔丁醇鉀處理70，發(fā)生消除反應(yīng)得到環(huán)氧三烯71，再經(jīng)TBAF 脫保護基得到環(huán)氧三烯醇72；最后用對甲苯磺酰氯處理72，再與正癸基銅鋰試劑反應(yīng)，制得目標性信息素4。該方法路線比較簡捷，關(guān)鍵步驟酶催化反應(yīng)為克級反應(yīng)，具有良好的應(yīng)用前景。

圖式12 Gilman 試劑取代法與酶催化不對稱乙?；铣尚孕畔⑺?[50]Scheme 12 Synthesis of sex pheromone 4 via Gilman reagent and lipase-catalyzed asymmetric acetylation[50]

2.2.5 烷基環(huán)氧重排法烷基環(huán)氧重排是1,2-環(huán)氧-3-烷醇重排為2,3-環(huán)氧化合物，可用于連接2 個中間體，已應(yīng)用于多種含環(huán)氧結(jié)構(gòu)的昆蟲信息素的合成[51-52]。1988 年，Bell 課題組[53]利用1,2-環(huán)氧-3-烷醇的對甲苯磺酸酯的烷基環(huán)氧重排，實現(xiàn)了外消旋美國白蛾性信息素3 的合成。1998年，Yadav 課題組[54]利用烷基環(huán)氧重排實現(xiàn)了美國白蛾性信息素4 的不對稱合成 (圖式13)。他們以反式烯丙醇73 為原料，先經(jīng)Sharpless 不對稱環(huán)氧化，制得手性環(huán)氧醇74，然后用環(huán)戊二烯鈦處理得到手性端烯醇75；75 經(jīng)MCPBA 氧化得到1,2-環(huán)氧-3-烷醇76，然后與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成環(huán)氧酯77 與78 的混合物，二者可通過柱色譜分離；在n-BuLi 與BF3? Et2O 存在下，77 與正己炔反應(yīng)，得到炔醇酯79，再經(jīng)乙?；cLindlar 催化氫化得到烯基二酯81；81 經(jīng)臭氧化為甲?；?2，最后與碘化1,3-己二烯基三苯鏻發(fā)生Wittig反應(yīng)，得到美國白蛾性信息素4。此后，該研究組采用相同的合成策略，將82 與碘化3-己烯基三苯鏻發(fā)生Wittig 反應(yīng)，完成了美國白蛾性信息素3 的不對稱合成[55]。該方法合成路線較短，關(guān)鍵手性中間體的光學純度高達98%，值得進一步研究。

圖式13 Yadav 烷基環(huán)氧重排法合成性信息素4[54]Scheme 13 Synthesis of sex pheromone 4 via alkylative epoxide rearrangement by Yadav[54]

1999 年，Wang 與Shi 課題組[56]研究了一種更加簡短的利用環(huán)氧重排合成美國白蛾性信息素3 的方法 (圖式14)。他們以2-十四炔-1-醇 (35) 為原料，先經(jīng)四氫鋁鋰還原為反式烯丙醇73，然后利用 Sharpless 不對稱二羥基化應(yīng)，得到三醇83；83 用NaH 與對甲苯磺酸咪唑 (Tos-Im) 處理制得關(guān)鍵中間體手性環(huán)氧酯77，再在 BF3? Et2O 與n-BuLi存在下，與1,4-庚二炔反應(yīng)，得到二炔醇酯84，然后經(jīng)K2CO3關(guān)環(huán)得到環(huán)氧二炔85；最后經(jīng)Lindlar催化氫化還原得到美國白蛾性信息素3。該方法利用Sharpless 不對稱二羥基化代替Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，簡化了合成路線，而且手性中間體三醇83 的ee 值高達96%，具有良好的應(yīng)用前景。

圖式14 Wang 與Shi 烷基環(huán)氧重排法合成性信息素3[56]Scheme 14 Synthesis of sex pheromone 3 via alkyl epoxide rearrangement by Wang and Shi[56]

2005 年，Zhang 課題組[57]發(fā)展了一種新的利用環(huán)氧重排合成美國白蛾性信息素4 的方法 (圖式15)。他們以外消旋的烯丙醇86 為原料，先利用Sharpless環(huán)氧化動力學拆分，得到手性烯丙醇75 與1,2-環(huán)氧-3 烷醇87 的混合物，經(jīng)柱色譜分離與MCPBA氧化，得到手性環(huán)氧醇76；76 經(jīng)對甲苯磺?；c柱色譜純化，制得環(huán)氧酯77，然后在BF3? Et2O與n-BuLi 存在下，與THP 保護的庚二炔醇88 反應(yīng)，得到開環(huán)產(chǎn)物二炔醇酯89；89 經(jīng)PTSA 脫保護基與碳酸鉀關(guān)環(huán)，得到環(huán)氧二炔醇41，再經(jīng)Lindlar 催化氫化為環(huán)氧二烯醇42；42 經(jīng)甲磺?；c溴代，制得環(huán)氧二烯溴代物43，最后經(jīng)K2CO3處理，發(fā)生消除反應(yīng)生成美國白蛾性信息素4。另外，該課題組利用與Wang 與Shi 課題組類似的合成策略，在 BF3? Et2O 與n-BuLi 存在下，將77 與1,4-庚二炔反應(yīng)，然后經(jīng)K2CO3關(guān)環(huán)與Lindlar 催化氫化，合成了美國白蛾性信息素3[58]。該方法雖然將環(huán)氧醇87 通過系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為77，克服了動力學拆分產(chǎn)率上限為50% 的缺點，然而合成路線仍然較長，不易進行放大合成，還需研發(fā)更加簡捷的合成方法。

最近，我們課題組[59-60]也利用環(huán)氧重排連接關(guān)鍵片段，發(fā)展了一種新的不對稱合成美國白蛾性信息素3 的方法 (圖式16)。我們以炔丙醇35 為原料，先經(jīng)醋酸鎳/硼氫化鈉催化氫化，得到順式烯丙醇36，再在L-(+)-酒石酸二異丙酯與四異丙基氧化鈦的催化下，發(fā)生Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，得到手性環(huán)氧醇37；37 經(jīng)對甲苯磺酰化與高氯酸開環(huán)，得到二醇酯92，然后經(jīng)碳酸鉀關(guān)環(huán)與對甲苯磺?；?，得到環(huán)氧酯77；在BF3? Et2O與n-BuLi 存在下，77 與三甲基硅基乙炔反應(yīng)，發(fā)生環(huán)氧開環(huán)，再經(jīng)碳酸鉀處理關(guān)環(huán)與脫TMS，制得環(huán)氧炔93；在碘化亞銅催化下，93 與1-溴-2-戊炔反應(yīng)生成環(huán)氧二炔86；最后經(jīng)醋酸鎳/硼氫化鈉催化氫化得到美國白蛾性信息素3。該方法利用醋酸鎳/硼氫化鈉催化氫化構(gòu)建Z-型碳碳雙鍵，具有較好的立體選擇性，但合成路線較長，還需進一步優(yōu)化。

圖式16 Zhong 烷基環(huán)氧重排法合成性信息素3[59]Scheme 16 Synthesis of sex pheromone 3 via alkylative epoxide rearrangement by Zhong[59]

3 結(jié)論與展望

美國白蛾是危害林果業(yè)的世界檢疫性害蟲。美國白蛾性信息素具有引誘雄蛾的生物活性，在綠色防控美國白蛾中極具應(yīng)用前景。美國白蛾性信息素包括烯醛類與環(huán)氧烯烴類兩類化合物。合成烯醛類美國白蛾性信息素的關(guān)鍵是構(gòu)建順式雙鍵與醛羰基，主要包括仿生合成法、Weinreb 酰胺法、酶催化法與酯的硅氫化法。合成環(huán)氧烯烴類美國白蛾性信息素的關(guān)鍵是構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)，以及兩個關(guān)鍵片段的連接方式，其合成策略主要有：異硫氰酸銅試劑法、Wittig 偶聯(lián)法、炔基鋰試劑取代法、Gilman 試劑取代法與烷基環(huán)氧重排法。