向科旭，汪真輝，瞿穎，王蓓茹，沈春輝，劉艷中，吳志鈺，王繼勇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸血管外科，廣東廣州 510405）

肺結(jié)節(jié)通常是指肺內(nèi)直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，可單發(fā)或多發(fā)，為邊界清晰或不清晰的病灶[1-2]。其中亞厘米肺結(jié)節(jié)（≤1 cm）因體積較小，實(shí)質(zhì)成分少，存在活檢困難、組織取樣少等特點(diǎn)，臨床難以確診[3]。

目前認(rèn)為亞厘米肺結(jié)節(jié)惡性病理類型主要為微浸潤性腺癌（MIA），浸潤性肺癌（IAC）較少，前驅(qū)腺體病變以非典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）為主，具有相應(yīng)腫瘤負(fù)荷。因病變中腫瘤惡性程度低，腫瘤進(jìn)展較早期，傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等不能準(zhǔn)確篩查出良惡性肺結(jié)節(jié)[4]，需要借助循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和腫瘤相關(guān)自身抗體等新型血清腫瘤標(biāo)志物來鑒別亞厘米肺結(jié)節(jié)的良惡性，但目前新型血清腫瘤標(biāo)志物特異性和敏感性一般，價(jià)格較為昂貴，較大程度地增加肺結(jié)節(jié)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。而腫瘤細(xì)胞含量少，代謝活性低，導(dǎo)致正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET-CT）對亞厘米肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷敏感性較低，無法準(zhǔn)確判斷微浸潤病變和浸潤前病變[6]。通過目前的檢測手段，對亞厘米肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性風(fēng)險(xiǎn)的判斷仍然具有一定挑戰(zhàn)。臨床中肺結(jié)節(jié)患者具有陽虛、氣郁、氣陰兩虛等證候[7]，也有少量患者無明顯臨床癥狀體征，亞厘米肺結(jié)節(jié)患者中醫(yī)證候的差異與病理類型的關(guān)系仍未知。目前，關(guān)于中醫(yī)證候類型與亞厘米肺結(jié)節(jié)病理關(guān)系的研究極少。因此，本研究旨在基于術(shù)前患者中醫(yī)證候和術(shù)后病理結(jié)果，探討亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者中醫(yī)證候類型與臨床病理的關(guān)系?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2021年1月至2021年12月期間，在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸血管外科接受手術(shù)治療的100例亞厘米肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行回顧性研究。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行胸部CT檢查；②通過對肺結(jié)節(jié)胸部CT影像測量，肺結(jié)節(jié)長軸直徑≤10 mm；③均行手術(shù)治療并有石蠟病理結(jié)果的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①手術(shù)后無石蠟病理結(jié)果或病理診斷不確切的患者；②胸部CT檢查表現(xiàn)偽影嚴(yán)重導(dǎo)致無法精確測量結(jié)節(jié)的患者。

1.3 資料搜集及中醫(yī)證型分類對納入研究的100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者進(jìn)行基本資料、中醫(yī)臨床癥狀、中醫(yī)證型以及病理結(jié)果等資料的搜集整理。中醫(yī)證型主要分為：陽虛氣郁型、氣郁痰瘀型、肝郁化火型、肺肝氣郁型、肺脾氣虛型、無法歸類型、多種證型等7類。無臨床癥狀體征以及不能歸入其余6種證型的患者列為無法歸類型。同一患者符合多種證型者歸入多種證型。

1.4 肺結(jié)節(jié)直徑測量方法掃描設(shè)備為GE64排128層螺旋CT，胸部CT掃描條件：肺尖至膈底，矩陣512×512，螺距0.984，層厚1.25，數(shù)據(jù)傳輸至PACS系統(tǒng)。通過PACS影像系統(tǒng)，測量亞厘米肺結(jié)節(jié)的直徑大小。具體測量方式根據(jù)Fleischner協(xié)會關(guān)于CT影像上肺結(jié)節(jié)測量方法的指南，直徑以結(jié)節(jié)長短軸直徑的平均值表示，測量結(jié)果和均值需記錄為最接近的整毫米數(shù)[8]。

1.5 病理診斷及分類術(shù)中肺病灶切除后立即送冰凍病理檢測，余病灶組織用福爾馬林固定，石蠟包埋及HE染色。病理類型依據(jù)WHO（2021）第5版胸部腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，其中非典型腺瘤性增生及原位腺癌第5版中均調(diào)整至前驅(qū)腺體病變中[9]，具有低腫瘤負(fù)荷特性，但經(jīng)手術(shù)治療可以達(dá)到根治目的，預(yù)后較佳，對生存率無明顯影響，故本研究在良惡性分類統(tǒng)計(jì)時將原位腺癌、非典型腺瘤樣增生歸類為良性范圍。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或百分比（占比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者病理類型分布100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者病理中，前驅(qū)腺體病變40例，占40.0%；良性結(jié)節(jié)16例，占16.0%；惡性結(jié)節(jié)44例，占44.0%，所占比例較多者為微浸潤腺癌、原位腺癌、非典型腺瘤樣增生。結(jié)果見表1。

表1 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者病理類型分布Table1 Distribution of pathological types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.2 亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者中醫(yī)證型及癥狀分布為了更準(zhǔn)確地體現(xiàn)各證型的分布情況，在進(jìn)行中醫(yī)證型分布統(tǒng)計(jì)時，同時也將多種證型患者的各證型分別提取出來一并計(jì)算，故總頻數(shù)超出100例，達(dá)117例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者的中醫(yī)證型分布分別為：無法歸類型41例，陽虛氣郁型28例，氣郁痰瘀型12例，肝郁化火型16例，肺肝氣郁型4例，肺脾氣虛型7例，多種證型9例，其中以無法歸類型占比最高。在中醫(yī)癥狀分布方面，患者常見的中醫(yī)癥狀有焦慮、胸悶、口干、口苦、畏寒喜暖等。結(jié)果見表2和表3。

表2 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者中醫(yī)證型分布Table 2 Distribution of TCM syndrome types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

表3 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者中醫(yī)癥狀分布Table 3 Distribution of TCM symptoms in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.3 亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者臨床資料病理分析本研究通過分析亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，患者年齡、結(jié)節(jié)密度、結(jié)節(jié)數(shù)目在良惡性組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），惡性組較良性組的平均年齡較大，混合磨玻璃結(jié)節(jié)比例較高，多發(fā)肺結(jié)節(jié)比例較高。而患者的結(jié)節(jié)大小、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常與否、肺結(jié)節(jié)所在部位在良惡性組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。其中，多發(fā)肺結(jié)節(jié)為結(jié)節(jié)數(shù)量≥2個；BMI：18.5~23.9 kg/m2為正常，＜18.5 kg/m2或＞23.9 kg/m2均為異常。

表4 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者臨床資料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

表4 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者臨床資料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

①P＜0.05，良性組與惡性組比較

臨床資料年齡/歲①結(jié)節(jié)大小/mm性別男女年齡≤40歲＞40歲BMI正常異常密度①純磨混磨實(shí)性部位上肺中下肺數(shù)目①單發(fā)多發(fā)良性組（56例）48.79±11.76 7.86±1.65 21（37.5）35（62.5）12（21.4）44（78.6）37（66.1）19（33.9）40（71.4）7（12.5）9（16.1）29（51.8）27（48.2）30（53.6）26（46.4）惡性組（44例）53.91±12.40 8.32±1.44 9（20.5）35（79.5）8（18.2）36（81.8）27（61.4）17（38.6）22（50.0）15（34.1）7（15.9）31（70.5）13（29.5）14（31.8）30（68.2）P值0.037 0.145 0.104 0.880 0.782 0.030 0.092 0.049

2.4 亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者中醫(yī)證型病理分析在進(jìn)行中醫(yī)證型的病理分析時，將多種證型者的各證型分別提取出來進(jìn)行計(jì)算，故合計(jì)頻數(shù)超出100例，共108例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者良惡性組間的中醫(yī)證型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中，良性組的無法歸類型、陽虛氣郁型占比高于惡性組，氣郁痰瘀型、肝郁化火型占比低于惡性組，結(jié)果見表5。將所有可歸類的證型分為一大類，并與不可歸類的證型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者在良惡性組中的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表6。

表5 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者的中醫(yī)證型與病理關(guān)系Table 5 Relationship between TCM syndrome types and pathologicalclassification of 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery [例（%）]

表6 100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者可歸類證型與無法歸類證型的良惡性比較Table 6 Distribution of benign cases and malignant cases in the 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery with non-classified syndrome type and classified syndrome type [例（%）]

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率無論是在城市或鄉(xiāng)村均居癌癥死亡的首位[10]。肺癌預(yù)后極差，主要原因是發(fā)現(xiàn)時大多已經(jīng)是晚期，失去手術(shù)的機(jī)會，故我國肺癌患者的總體5年生存率僅為16.1%[11]。只有早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療才能提高肺癌患者的總體生存率。隨著人民群眾生活水平的提高，健康意識的增強(qiáng)，體檢的普及，以及低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT，LDCT）檢查的廣泛使用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，從而顯著降低了肺癌死亡率[12]。隨著肺結(jié)節(jié)的檢出率不斷升高，其良惡性的評估給臨床、影像醫(yī)生帶來挑戰(zhàn)，肺癌假陽性率隨之增高，從而導(dǎo)致過度診斷、過度醫(yī)療，以及醫(yī)療資源的浪費(fèi)，并增加了患者個人的醫(yī)療消費(fèi)。其中亞厘米肺結(jié)節(jié)因體積較小、實(shí)質(zhì)成分少等特點(diǎn)，良惡性評估更加困難，因此鑒別亞厘米肺結(jié)節(jié)的良惡性，減少不必要的手術(shù)已成為醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

亞厘米肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷可以通過血清腫瘤標(biāo)志物、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、PET-CT檢查等進(jìn)行鑒別，但都有其局限性。臨床上還可以對肺結(jié)節(jié)胸部CT的影像學(xué)特征進(jìn)行分析，如毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜凹陷征等，但也有研究顯示影像學(xué)特征在良惡性組中出現(xiàn)的概率相當(dāng)[13]，考慮可能與樣本數(shù)量較少，以及病變處于早期惡性征象未出現(xiàn)等因素有關(guān)。本研究旨在基于術(shù)前患者中醫(yī)證候和術(shù)后病理結(jié)果，探討中醫(yī)證型與亞厘米肺結(jié)節(jié)臨床病理的關(guān)系，以期能為臨床對亞厘米肺結(jié)節(jié)的良惡性風(fēng)險(xiǎn)評估提供新的鑒別思路。

本研究100例亞厘米肺結(jié)節(jié)手術(shù)患者的病理分類中，前驅(qū)腺體病變占40.0%，良性結(jié)節(jié)占16.0%，惡性結(jié)節(jié)占44.0%。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]的亞厘米肺結(jié)節(jié)中良性結(jié)節(jié)比例大約在40%~46%，本研究良性結(jié)節(jié)所占比例低于文獻(xiàn)報(bào)道。其中，良性結(jié)節(jié)病理分類主要包括錯構(gòu)瘤3例，炎性結(jié)節(jié)伴纖維組織增生5例，硬化性血管瘤1例，淋巴結(jié)1例，細(xì)支氣管腺瘤1例，隱球菌感染伴肉芽腫形成1例等。100例亞厘米肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證型中，無法歸類型有41例，占41.0%?？蓺w類的亞厘米肺結(jié)節(jié)患者以陽虛氣郁型、肝郁化火型、氣郁痰瘀型較多，肺肝氣郁型、肺脾氣虛型以及多種證型的患者數(shù)量相對較少。

非典型腺瘤樣增生及原位腺癌屬于前驅(qū)腺體病變，具有低腫瘤負(fù)荷特性，但經(jīng)手術(shù)治療可以達(dá)到根治目的，預(yù)后較佳，對生存率無明顯影響，故本研究在進(jìn)行良惡性分類統(tǒng)計(jì)時將前驅(qū)腺體病變歸類為良性組。對良惡性組肺結(jié)節(jié)的臨床資料進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，兩組的發(fā)病年齡、結(jié)節(jié)密度、結(jié)節(jié)數(shù)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與Jemal A等[16]研究發(fā)現(xiàn)的肺癌隨著年齡增高發(fā)病率增高一致。年齡是肺癌獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但將年齡進(jìn)行分層探究其在良惡性結(jié)節(jié)中的分布時卻發(fā)現(xiàn)，≤40歲和＞40歲患者在良惡性結(jié)節(jié)的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究的年輕患者樣本量較小有關(guān)。不同密度的亞厘米肺結(jié)節(jié)惡性可能性不同。本研究中，良惡性組中均以純磨玻璃結(jié)節(jié)所占比例最高，可能與亞厘米肺結(jié)節(jié)中純磨玻璃結(jié)節(jié)所占比例較大有關(guān)，其中混合磨玻璃結(jié)節(jié)惡性比例明顯高于良性比例，與廖美琳[17]研究認(rèn)為的混合磨玻璃結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)最大，純磨玻璃結(jié)節(jié)次之，實(shí)性結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)最小的結(jié)論較為符合。良性組中單發(fā)結(jié)節(jié)占多數(shù)，惡性組中多發(fā)結(jié)節(jié)（肺結(jié)節(jié)數(shù)量≥2個）占多數(shù)，所占比例達(dá)68.2%，與武強(qiáng)等[18]研究結(jié)果基本一致。本研究中良惡性組間性別分布、結(jié)節(jié)大小、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常與否、結(jié)節(jié)所在部位的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。良惡性組間性別分布與近年來我國非吸煙女性群體肺癌發(fā)病率越來越高的趨勢存在差異。惡性結(jié)節(jié)的直徑均值大于良性結(jié)節(jié)，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但不排除樣本量較少的原因。良惡性組間BMI正常與否的分布基本一致，可能與腫瘤在早期階段增長緩慢，未過多消耗體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)有關(guān)。Webb WR等[19]研究認(rèn)為2/3的肺癌好發(fā)于雙肺上葉，與本研究惡性組中結(jié)節(jié)位于雙上肺者占70.5%的結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，良惡性組的中醫(yī)證型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。亞厘米肺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證型中以無法歸類型所占比例最大，陽虛氣郁型、肝郁化火型、氣郁痰瘀型次之，肺肝氣郁型、肺脾氣虛型較少。其中，氣郁痰瘀型、肝郁化火型惡性比例大于良性，此兩種證型的亞厘米肺結(jié)節(jié)惡性可能性更大。無法歸類型、陽虛氣郁型、肺脾氣虛型、肺肝氣郁型中良性比例大于惡性，表明此4種類型的亞厘米肺結(jié)節(jié)良性可能性更大。大多數(shù)亞厘米肺結(jié)節(jié)患者發(fā)病時無明顯臨床中醫(yī)癥狀，僅表現(xiàn)為胸部CT的影像學(xué)特征，因此包括胸部CT的體檢對肺癌的早診早治十分重要。單獨(dú)將良惡性組間無法歸類型與可歸類型進(jìn)行比較分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中，可歸類型良惡性比例基本相同，無法歸類型良性組結(jié)節(jié)與惡性組結(jié)節(jié)比例為27/14，良性組結(jié)節(jié)所占比重更大，而惡性組中可歸類型與無法歸類型比例為30/14，不排除可歸類型較無法歸類型惡性可能性大，疑因樣本量較少導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究100例亞厘米肺結(jié)節(jié)（≤10 mm）手術(shù)患者中，病理以前驅(qū)腺體病變及惡性結(jié)節(jié)居多。多數(shù)患者無明顯癥狀體征。亞厘米肺結(jié)節(jié)中屬于氣郁痰瘀型、肝郁化火型者惡性可能性較大，無法歸類型、陽虛氣郁型、肺脾氣虛型、肺肝氣郁型屬良性及前驅(qū)腺體病變可能性大。不排除可歸類型較無法歸類型惡性可能性大，結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

亞厘米肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別對臨床醫(yī)生具有較大挑戰(zhàn)，除通過血清腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)特征等進(jìn)行鑒別外，還可以適當(dāng)依據(jù)中醫(yī)證型特點(diǎn)進(jìn)行鑒別判斷，以提高亞厘米肺結(jié)節(jié)良惡性判斷的準(zhǔn)確性，在不增加隨訪風(fēng)險(xiǎn)的前提下，減少不必要的外科干預(yù)，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，避免手術(shù)創(chuàng)傷。但由于本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較少，可能存在一定程度的偏倚，故確切的結(jié)論有待進(jìn)一步深入研究，以便更客觀準(zhǔn)確地反映中醫(yī)證型與病理之間的關(guān)系，從而為亞厘米肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別提供中醫(yī)學(xué)的智慧與力量。