陳玉佳，王瑛穎，董欣，孫麗敏，王浩

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 錦州 121000；2.西安楊森制藥有限公司，陜西 西安 710309；3.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

藥物的控制釋放一直是藥劑學(xué)的熱點問題，這其中，對藥物的緩釋是控制釋放的關(guān)鍵。在口服-腸道吸收、腔道/病灶部位局部給藥、微粒分散體系在靶部位釋放藥物等諸多情景下，藥物的緩慢釋放都有其意義，例如：在治療窗內(nèi)持續(xù)不斷的供給藥物、減少給藥次數(shù)、降低單劑量大量給藥時的毒性等等，這些都會改善藥物的治療指數(shù)、提高患者的適應(yīng)性[1-3]。

影響制劑中藥物釋放行為的因素很多，從制劑中所使用材料的角度看，主要有制劑的基本材料，添加材料和藥物本身。對于一些劑型，如片劑、顆粒劑、乳膏、栓劑等，基本材料和添加材料的比例有時可以十分接近，制劑中藥物本身的量亦較大，甚至可以接近和大于輔料的量。而對于微球、脂質(zhì)體、凝膠、電紡纖維等給藥體系，一般來說基本材料所占要大于添加材料，且藥物在制劑中的量則比輔料的量小很多[4-7]。在任何制劑中，基本材料-添加材料-藥物三者的性質(zhì)和含量比都會對制劑的性能產(chǎn)生明顯的影響。例如，基本材料為水不溶材料時，添加材料和復(fù)合材料在水中的分散和溶解行為將直接影響藥物從制劑中的溶出和釋放行為，水溶性的添加材料和水不溶基本材料質(zhì)量比的增減會導(dǎo)致體系親水性、浸潤性、崩解性、溶蝕性的變化[8-9]。

通過以往相關(guān)研究的啟發(fā)，本文采用水不溶高分子材料聚L-乳酸為基本材料制備膜劑，在其中復(fù)合水溶性的表面活性劑Poloxamer188?，通過其添加量的不同調(diào)節(jié)膜劑中藥物的釋放行為[10]。實驗中采用水溶性藥物塞克硝唑為模型藥物，發(fā)現(xiàn)其本身在膜劑中添加量的增減亦能夠影響其釋放行為。在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，本文考察了3種Poloxamer188?添加量和3種塞克硝唑添加量共9種膜劑，這9種樣品能夠體現(xiàn)藥物較完全釋放和釋放量較小等情形。

1 儀器與試藥

掃描電子顯微鏡(TM3000，日本Hitachi)；離子濺射儀(日本Hitachi，E-1010)；廣角X-射線衍射儀(D/MAX-2500，日本Rigaku)；差示熱分析儀(Pyris，美國Perkin Elmer)；高效液相色譜儀(日本Hitachi)；色譜柱：SinoChrom ODS-BP C18 (大連Elite，4.6 mm×200 mm，5 μm)，恒溫空氣浴搖床(THZ-82A型，浙江金壇天竟實驗儀器廠)。

塞克硝唑(純度99.4%，大連美侖生物技術(shù)有限公司，批號：A0125A)；Poloxamer188?(大連美侖生物技術(shù)有限公司，Basf進(jìn)口分裝)；聚L-乳酸(PLLA，Mw=153 300，PDI=1.31，以n-十二醇為引發(fā)劑丙交酯合成，首端基n-十二烷，末端基羥基，山東藥物研究院有限公司，批號：21042501)；二氯甲烷(分析純，天津天力化學(xué)試劑有限公司)；乙腈(色譜純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司)；磷酸二氫鉀(分析純，遼寧瑞泉試劑有限公司)；純凈水(杭州娃哈哈集團(tuán))。

2 方 法

2.1 載藥薄膜的制備

將處方量的塞克硝唑、Poloxamer188?、聚L-乳酸置于4 mL的二氯甲烷中磁力攪拌12 h至材料全部溶解，然后用二氯甲烷定容至5 mL，繼續(xù)磁力攪拌12 h使混合均勻，得到透明均一的溶液。見表1，根據(jù)塞克硝唑和Poloxamer188?添加量的不同，得到分別命名的共3個系列、9種待鋪膜溶液，以考察Poloxamer188?和塞克硝唑復(fù)合量對藥物釋放行為的影響。所有待鋪膜溶液中聚L-乳酸的添加量均為0.5 g。

表1 待鋪膜溶液中Poloxamer188?和塞克硝唑的添加量/百分占比及相應(yīng)產(chǎn)品命名

載藥薄膜制備在空氣氛中進(jìn)行，空氣溫度為(20±5)℃，相對濕度為(60±5)%。過程為：在玻璃板上倒上配制好的溶液，用玻璃棒推趕液流直至在玻璃板上形成均勻的溶液層，保持溶液層在平板上連續(xù)即沒有液膜上有玻璃板露出的現(xiàn)象，也避免氣泡存在的現(xiàn)象。用手術(shù)刀片揭開干薄膜的一角并順勢將其剝離玻璃板，并在(20±5)℃下真空干燥24 h。將干燥后的薄膜層疊100層后形成厚多層膜，用游標(biāo)卡尺卡住厚多層膜聽見輕微的“噔”聲后讀數(shù)，除以100即得膜的厚度，測量3次結(jié)果取平均值。

2.2 儀器表征

將系列薄膜剪切成2 mm×5 mm小片后用導(dǎo)電膠固定在金屬臺上并用金真空蒸鍍后置于掃描電子顯微鏡下觀察。差示熱分析測試條件：稱量10 mg薄膜置于差示熱分析儀，氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下溫度量程從25～450 ℃，升溫速率：5 ℃/min。廣角X-射線衍射測試條件：剪下5 cm×5 cm薄膜固定在鏤空的金屬片上并置于廣角X-射線衍射儀。掃描范圍：5°～80°，掃描速率：8°/min，室溫下測試。

2.3 塞克硝唑釋放曲線的繪制

采用HPLC-UV方法測定釋放介質(zhì)中塞克硝唑的含量，按參考文獻(xiàn)的方法，色譜條件如下[11-12]。色譜柱：Dikma Diamonsil C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流動相：磷酸二氫鉀0.05 mol/L溶液(pH=5.4)-乙腈(v/v=85/15)，檢測波長：311 nm，流速1.0 mL/min，柱溫：30 ℃，進(jìn)樣量：20 μL[10]。

將樣品剪切成約5 cm×5 cm正方形條，使得每片的質(zhì)量約為100 mg，浸入25 mL純水釋放介質(zhì)中。置于恒溫空氣浴搖床)中在37 ℃，100 r/min條件下振搖釋放。在設(shè)定的時間點取出全部釋放介質(zhì)進(jìn)行塞克硝唑的含量測定。并在釋放介質(zhì)中重新添加25 mL新的釋放介質(zhì)。繪制塞克硝唑的經(jīng)時累計質(zhì)量釋放量和百分釋放率曲線，由于藥物的釋放在溶液中進(jìn)行，故質(zhì)量釋放量采用濃度表示。

塞克硝唑的百分釋放率計算公式為：

釋放百分率(R%) =釋放介質(zhì)中塞克硝唑濃度×釋放介質(zhì)體積/纖維中的塞克硝唑質(zhì)量×100%。

對所得百分釋放率曲線采用適當(dāng)?shù)姆匠淌竭M(jìn)行擬合。

3 結(jié) 果

3.1 薄膜形態(tài)

所制得的產(chǎn)品在外觀上的肉眼觀察結(jié)果均為連續(xù)的有一定機(jī)械強(qiáng)度的薄膜。純聚L-乳酸薄膜(F-0%-0%)透明；當(dāng)其中復(fù)合有Poloxamer188?而無塞克硝唑時(F-3.75%-0%、F-7.5%-0%、F-15%-0%)透明度稍有下降；當(dāng)其中載有塞克硝唑而無Poloxamer188?時(F-0%-7.5%、F-0%-15%、F-0%-30%)，隨著載藥量的升高薄膜逐漸泛白，由透明變?yōu)榘胪该鳌．?dāng)薄膜中即有Poloxamer188?又有塞克硝唑時，均為隨著塞克硝唑載量的升高，薄膜逐漸泛白，由透明變?yōu)榘胪该鳌Ｍ瑫r，也可發(fā)現(xiàn)當(dāng)塞克硝唑載量相同時，隨著Poloxamer188?量的增高，薄膜的透明度逐漸降低，見圖1。

系列薄膜在掃描電子顯微鏡下經(jīng)50和500倍放大后的微觀形態(tài)，可知薄膜表面光滑，沒有結(jié)晶、團(tuán)塊、分相結(jié)構(gòu)等存在。這提示薄膜中各種材料復(fù)合良好，見圖1。

注：#為50倍，標(biāo)尺2 mm；##為500倍，標(biāo)尺200 μm圖1 Poloxamer188?復(fù)合聚L-乳酸載藥薄膜掃描電子顯微鏡下形態(tài)

3.2 材料復(fù)合與載藥

塞克硝唑的熔點峰和分解峰的峰值分別在78.58 ℃和215.54 ℃處，Poloxamer188?的熔點峰和分解峰的峰值分別在56.27 ℃和385.53 ℃處，聚L-乳酸的熔點峰和分解峰的峰值分別在180.67 ℃和337.63 ℃處。成膜后，塞克硝唑和Poloxamer188?的熔點峰和分解峰均體現(xiàn)不明顯，但是聚L-乳酸的熔點峰和分解峰均有所體現(xiàn)，且根據(jù)塞克硝唑和Poloxamer188?的載量不同而有變化，可以作為薄膜中3種材料復(fù)合狀態(tài)的指征峰。

聚L-乳酸成膜后的差示熱分析曲線相比于聚L-乳酸原料，其熔點峰位置變化不明顯，分解峰的位置稍向高溫移動，還有一個明顯的放熱峰，這可能是由于成膜時高分子鏈發(fā)生規(guī)則排列后所蓄積的能量。3個有Poloxamer188?復(fù)合但是未載塞克硝唑的薄膜(F-3.75%-0%、F-7.5%-0%、F-15%-0%)的熱分析曲線上聚L-乳酸的熔點峰和分解峰位置相對于聚L-乳酸原料和聚L-乳酸薄膜均幾乎無變化，這提示Poloxamer188?的復(fù)合對聚L-乳酸影響甚微。當(dāng)聚L-乳酸薄膜中復(fù)合有Poloxamer188?且后者載量較高時(如F-7.5%-0%、F-15%-0%)，Poloxamer188?的吸熱峰有所顯現(xiàn)，且向高溫移動約5 ℃，這也是成膜后Poloxamer188?有序取向所導(dǎo)致的。

當(dāng)薄膜中載有塞克硝唑而無Poloxamer188?，且塞克硝唑載量較低時(F-0%-7.5%、F-0%-15%)，聚L-乳酸的熔點峰位置幾乎無變化，這說明此時小分子藥物在聚L-乳酸中的復(fù)合雖然對其結(jié)構(gòu)有序-無序轉(zhuǎn)化影響較小。但當(dāng)塞克硝唑載量較高(F-0%-30%)時，聚L-乳酸的熔點峰幾乎消失，說明此時聚L-乳酸的有序結(jié)構(gòu)幾乎被破壞。而且，此時聚L-乳酸分解峰的位置向低溫移動約5 ℃，同時隨著塞克硝唑載量的升高，聚L-乳酸的熔點峰和分解峰發(fā)生了聯(lián)合，在曲線上形成一個“高原”形態(tài)，范圍在(170～360)℃，塞克硝唑的分解峰也在此范圍內(nèi)，這些都說明塞克硝唑在薄膜中的包裹促進(jìn)了聚L-乳酸的熱分解。

當(dāng)薄膜中既載有塞克硝唑又復(fù)合有Poloxamer188?，且Poloxamer188?復(fù)合量較少時(F-3.75%-7.5%、F-3.75%-15%、F-3.75%-30%、F-7.5%-7.5%、F-7.5%-15%、F-7.5%-30%)，熱分析曲線的形狀與有Poloxamer188?復(fù)合但是未有塞克硝唑載藥時的情況類似。表現(xiàn)在曲線上能見到聚L-乳酸的熔點峰和熱分解峰，且兩者的位置與聚L-乳酸原料差別不大，提示此時薄膜中聚L-乳酸的有序性受到影響的程度不明顯。當(dāng)薄膜中塞克硝唑和Poloxamer188?載量均較高時(F-7.5%-7.5%、F-7.5%-15%、F-7.5%-30%)，熱分析曲線上聚L-乳酸的熔點峰和分解峰均較為明顯，且兩者均向低溫移動約5 ℃，說明此時薄膜中聚L-乳酸的有序性受到明顯影響。根據(jù)理論和以往的同類型研究的結(jié)果，均相分散型體系中，基質(zhì)高分子的有序性會因為小分子的復(fù)合而受到影響，并且同時會有利于小分子在體系中的移動，進(jìn)而有利于小分子的釋放[8]，見圖2。

圖2 樣品差示熱分析曲線

由熱重分析曲線可見塞克硝唑質(zhì)量減少開始于約140 ℃，在240 ℃幾乎分解完畢；聚L-乳酸質(zhì)量減少開始于約250 ℃，在350 ℃幾乎分解完畢；Poloxamer188?質(zhì)量減少時開始于約170 ℃，在約400 ℃幾乎分解完畢。對于載藥膜劑，藥物載量變化時熱重曲線變化明顯且呈現(xiàn)規(guī)律性，以F-15%-7.5%、F-15%-15%、F-15%-30%為例，質(zhì)量減少均開始于約140 ℃。且隨著樣品溫度的升高，當(dāng)載藥量從7.5%升高至15%、30%時，熱重曲線下降量隨之增大。提示在復(fù)合薄膜中，塞克硝唑的熱穩(wěn)定性并未受到高分子基質(zhì)的保護(hù)。熱重曲線佐證了差示熱分析曲線[8]，見圖3。

圖3 樣品熱重分析曲線

塞克硝唑、Poloxamer188?和聚L-乳酸均有明顯的特征峰，其他樣品的X-射線衍射圖譜均相似。均相溶液-鋪膜后，純聚L-乳酸薄膜即F-0%-0%在21.38°、23.74°、26.62°這3個2θ有明顯但衍射強(qiáng)度較低的峰。其他復(fù)合膜的X-射線衍射圖譜均在此位置有衍射峰，且衍射強(qiáng)度相近，這說明聚L-乳酸基質(zhì)是薄膜表面復(fù)合狀態(tài)的決定性因素。Poloxamer188?載量的變化對衍射圖譜無影響，但是塞克硝唑載量對圖譜影響明顯，體現(xiàn)在當(dāng)其載量為30%時即F-3.75%-30%、F-7.5%-30%、F-15%-30%的圖譜上在2θ為7.16°和14.4°有明顯但衍射強(qiáng)度較低的峰，但前者的衍射強(qiáng)度要大于后者；當(dāng)塞克硝唑載量為15%時，即F-3.75%-15%、F-7.5%-15%、F-15%-15%的圖譜上在2θ為7.16°處的衍射峰依然存在，但14.4°處的不存在；當(dāng)塞克硝唑載量為7.5%時，這兩個峰均不存在。塞克硝唑的圖譜上衍射強(qiáng)度最大的峰在2θ為7.08°處，其在2θ為14.3°處亦有強(qiáng)度較大的衍射峰，所以載藥薄膜上隨著塞克硝唑有無和增減而出現(xiàn)和消失的兩個衍射峰與塞克硝唑相關(guān)。這說明藥物的增加雖未影響薄膜表面的基本復(fù)合狀態(tài)，但藥物特征峰的出現(xiàn)提示此時藥物在薄膜表面存在狀態(tài)的變化，即可能一部分藥物以結(jié)晶狀態(tài)存在[8]，見圖4。

圖4 原料及薄膜樣品X-射線衍射圖譜

3.3 塞克硝唑釋放行為

圖5A和圖5B分別為無Poloxamer188?復(fù)合載塞克硝唑膜劑中塞克硝唑的質(zhì)量釋放量曲線和換算后的百分釋放率曲線，可見，聚L-乳酸薄膜中無Poloxamer188?復(fù)合時，其百分釋放率均較少，三者分別為8.23%、8.79%和10.28%，但是已經(jīng)呈現(xiàn)出隨著塞克硝唑載量升高其本身的百分釋放率逐漸升高的趨勢。塞克硝唑水溶性較好，所以其在基質(zhì)中載量的升高不但可以提高體系的親水性，而且其在釋放時能夠提供更多的孔道以利于其本身的釋放。若使塞克硝唑從水不溶聚L-乳酸薄膜中更多的釋放顯然需要在其中復(fù)合水溶性分子。

A：無Poloxamer188?復(fù)合系列載藥薄膜質(zhì)量釋放量；B：無Poloxamer188?復(fù)合系列載藥薄膜百分釋放率；C：有Poloxamer188?復(fù)合系列載藥薄膜質(zhì)量釋放量；D：有Poloxamer188?復(fù)合系列載藥薄膜百分釋放率圖5 膜劑中塞克硝唑的經(jīng)時釋放曲線

圖5C為系列復(fù)合有Poloxamer188?的膜劑中塞克硝唑的質(zhì)量釋放量曲線，可知F-15%-30%釋放了最多的藥物，突釋量和最終釋放量分別為397.09 μg/mL和544.72 μg/mL，而F-3.75%-7.5%釋放了最少的藥物，突釋量和最終釋放量分別為5.15 μg/mL和21.06 μg/mL。

為了具體考察Poloxamer188?載量和塞克硝唑載量對藥物釋放行為的影響，將絕對釋放量換算成百分釋放量，見圖5D，可知Poloxamer188?載量3.75%組釋放的藥物量占膜劑中總藥物的量最少，隨著Poloxamer188?的載量升高至7.5%和15%，兩組膜劑中藥物的百分釋放量逐漸增高。例如，當(dāng)塞克硝唑的載量為7.5%時，Poloxamer188?的載量從3.75%升高至7.5%和15%后，相應(yīng)的突釋量和平臺期釋放量的增加值分別為2.75%、8.60%、44.26%和11.25%、57.15%、74.76%。以往一些研究提示，以聚L-乳酸為基質(zhì)材料的藥物釋放系統(tǒng)中，表面活性劑的存在會影響藥物的釋放行為一般，當(dāng)表面活性劑的復(fù)合量增高時，藥物的釋放速率和百分釋放率會明顯增高。表面活性劑增加藥物釋放速率的機(jī)理有很多。主要原因有：表面活性劑較好的水溶性為整個體系提供了較好的親水性，且表面活性劑載量越多，體系的親水性會越好；表面活性劑亦會從體系中釋放，其釋放后會在基質(zhì)內(nèi)留下空隙有利于藥物的釋放；表面活性劑也會增溶藥物，其與藥物的質(zhì)量比逐漸增加時會促進(jìn)藥物溶出、釋放會逐漸加快。

本實驗還發(fā)現(xiàn)當(dāng)Poloxamer188?載量相同時，隨著塞克硝唑載量從7.5%升高至15%和30%，其百分釋放量也會逐漸增加。以Poloxamer188?的載量為15%為例，當(dāng)塞克硝唑的突釋量和平臺期釋放量的增加值分別為44.26%，54.04%，69.09%和74.76%，88.28%，94.78%，塞克硝唑的載量也會影響其本身的釋放行為，這是因為塞克硝唑在水中溶解度較高，其在體系中的存在與表面活性劑在體系中存在時提高體系的親水性和致空隙特性進(jìn)而增加藥物釋放的機(jī)理相似。顯然，Poloxamer188?和塞克硝唑均可以增加藥物的釋放。

但是，Poloxamer188?對增加藥物釋放的作用較塞克硝唑更強(qiáng)。當(dāng)塞克硝唑載量從7.5%升高至15%和30%時，Poloxamer188?的載量為3.75%時,藥物的百分釋放率增量分別為6.16%和3.23%；Poloxamer188?的載量為7.5%時，藥物的百分釋放率增量分別為11.68%和4.90%；Poloxamer188?的載量為15%時，藥物的百分釋放率增量分別為13.52%和6.50%。另一方面，當(dāng)Poloxamer188?的載量從3.75%升高至7.5%和15%時，塞克硝唑的載量為7.5%時，其百分釋放率增量分別為45.90%和17.62%；塞克硝唑的載量為15%時，其百分釋放率增量分別為51.42%和19.46%；塞克硝唑的載量為30%時，其百分釋放率增量分別為53.09%和21.05%。當(dāng)增量相同時，相比于塞克硝唑，Poloxamer188?使得藥物釋放百分率增加的量更大。例如，載量從7.5%升高至15%時，另一者載量相同時，Poloxamer188?對藥物的百分釋放率增量影響更大，這可以從F-7.5%-7.5%、F-7.5%-15%、F-15%-7.5%三者的釋放曲線比較得出。

復(fù)合量高和載藥量大時，均有利于藥物的快速釋放，并且會導(dǎo)致較大的突釋。降低后，藥物釋放變慢，逐漸呈現(xiàn)較長的緩釋相。因此，本實驗提出了一種調(diào)節(jié)聚L-乳酸電紡纖維中藥物釋放的方法。當(dāng)Poloxamer188?和塞克硝唑載量在恰當(dāng)值時，藥物的釋放曲線呈現(xiàn)明顯的緩釋相，這可以作為Poloxamer188?復(fù)合聚L-乳酸薄膜對藥物釋放行為調(diào)節(jié)的一種手段繼續(xù)研究。

為了進(jìn)一步研究藥物的釋放機(jī)理，對系列薄膜的百分釋放率曲線對多種常見藥物釋放擬合方程式進(jìn)行了擬合，發(fā)現(xiàn)按照Peppas方程式lgQt/Q∞=lgk+nlgt擬合后的回歸系數(shù)較高，見圖6。

圖6 塞克硝唑的百分釋放率曲線Peppas方程式lgQt/QT=lgk+nlgt擬合結(jié)果

隨著膜劑中塞克硝唑載量的增加，n值逐漸減??；隨著Poloxamer188?載量的增加，n值變化無規(guī)律。n可能反映釋放的機(jī)理，但具體的意義尚待明確。由圖4可知，當(dāng)Poloxamer188?載量相同時，最終釋放百分率減去突釋點的釋放百分率的差值有逐漸減小的趨勢。突釋點釋放的藥物一般聚集于薄膜的表面且與基質(zhì)材料結(jié)合的不緊密，最終釋放量為從薄膜深處至外部能夠釋放的藥物總量，又知較多的塞克硝唑會使得基質(zhì)中親水性和孔道密度增多，那么n值可能反映的是該因素，其能指示非突釋部分藥物的釋放能力。

差示熱分析曲線提示了當(dāng)薄膜中塞克硝唑載量較高時，其降低聚L-乳酸的有序性，可能有助于藥物的釋放。X-射線衍射圖譜提示了較高載藥量時薄膜表面結(jié)晶態(tài)藥物的存在，藥物釋放曲線提示了此時突釋量和最終釋放量的增加。這都在藥物釋放結(jié)果中得到了證明。

4 結(jié) 論

本文通過共溶劑-鋪膜法制備了載有塞克硝唑的Poloxamer188?復(fù)合聚L-乳酸薄膜，發(fā)現(xiàn)Poloxamer188?載量和塞克硝唑的載量的增加均可以使得藥物的百分釋放率增加，后者比前者的影響更大。當(dāng)Poloxamer188?和塞克硝唑載量在恰當(dāng)值時，藥物的釋放曲線呈現(xiàn)明顯的緩釋特征，這可以作為Poloxamer188?復(fù)合聚L-乳酸薄膜對藥物釋放行為調(diào)節(jié)的一種手段繼續(xù)研究。

基于高分子的膜劑是一種較為“古老”的劑型，國內(nèi)外研究的均較少，且一般用于藥物的速釋。部分原因在于非速釋型膜劑采用的成膜材料為水不溶高分子，用其載藥后缺少調(diào)節(jié)藥物釋放的手段，且藥物的釋放往往不完全。本文為水不溶藥物高分子膜劑的藥物釋放調(diào)控提供了一個參考。實際上，膜劑是一種快速制備手段，其工業(yè)化和自動化程度高，產(chǎn)品重現(xiàn)性好、且單位時間產(chǎn)量大。膜劑本身作為皮膚和粘膜給藥系統(tǒng)也十分合適。本文最終得到了釋放行為理想的塞克硝唑膜劑，可以作為口腔和陰道微生物感染時的藥劑進(jìn)一步進(jìn)行研究開發(fā)[11-12]。

掃描電子顯微鏡對藥物的包裹和材料復(fù)合評價能力有限，輔助X-射線衍射和差示熱分析等手段可以進(jìn)一步地考察藥物的包裹情況。且儀器表征可以通過藥物的釋放行為相互佐證。