韓菁婕，胡悅育，婁月芬

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院藥劑科，上海 200434； 2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200434)

急性缺血性腦卒中指腦供血動脈突然發(fā)生狹窄或閉塞，造成血流灌注減少或完全中斷，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織局部因停止供氧、供血和供糖而發(fā)生崩解破壞[1]。目前指南推薦的主要治療方法包括溶栓取栓治療、抗血小板和抗凝治療及穩(wěn)定斑塊治療等[2]。硫酸氫氯吡格雷片是急性缺血性腦卒中的一線用藥，具有良好的抗血小板作用，在臨床使用者得到了較好的治療效果[3]。中藥三七具有消腫散瘀、止血定痛的功效，對腦卒中后的相關(guān)癥狀有較好的改善作用，常用于急性腦卒中的輔助治療[4]。注射用血栓通(凍干)為三七總皂苷提取物，是臨床常用的活血化瘀類中成藥，在腦梗死、冠心病和靜脈血栓等疾病中應(yīng)用廣泛，常經(jīng)驗性與抗血小板藥、抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用。本研究通過整理分析我院急性缺血性腦卒中患者治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)的變化情況，旨在明確與硫酸氫氯吡格雷片單藥治療相比，注射用血栓通(凍干)聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療的臨床優(yōu)勢，為臨床用藥方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2020年10月至2021年10月于我院住院接受治療，發(fā)病時間在72 h以內(nèi)，符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)且未溶栓的急性缺血性腦卒中患者60例(包括發(fā)病6 h以內(nèi)拒絕溶栓治療的患者)，年齡52～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有顱腦影像學(xué)檢查；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～18分；在我院神經(jīng)內(nèi)科或急診治療2周，治療前后相關(guān)檢查資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血史、凝血功能異常等對抗血小板治療有影響因素者；嚴(yán)重肝功能、腎功能不全者；基礎(chǔ)患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)及自身免疫性疾病者；對三七類制劑或氯吡格雷過敏者；精神障礙者。以簡單隨機(jī)抽樣的方法從使用注射用血栓通(凍干)+硫酸氫氯吡格雷片治療的患者中選取30例患者作為研究組，從使用硫酸氫氯吡格雷片單藥治療的患者中選取30例患者作為對照組。研究組和對照組的基本資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后包括入院當(dāng)日開始，均采取指南推薦的一線治療，包括保護(hù)腦神經(jīng)、調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、調(diào)脂固斑和維持水、電解質(zhì)平衡等對癥治療，此外，住院患者常規(guī)給予吸氧、監(jiān)測生命體征等。對照組患者給予硫酸氫氯吡格雷片[規(guī)格：75 mg(按C16H16ClNO2S計)]口服進(jìn)行抗血小板治療，首次用藥為負(fù)荷劑量300 mg，隨后給予75 mg，1日1次，口服，療程2周。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用注射用血栓通(凍干)(規(guī)格：每支裝150 mg)450 mg溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，1日1次，靜脈滴注，療程2周。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后血漿纖維蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。神經(jīng)系統(tǒng)功能采用NIHSS評分評估，評分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重，每增加1分，患者預(yù)后良好的可能性降低17%。觀察藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，藥品不良反應(yīng)(ADR)根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》進(jìn)行判斷。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

臨床有效性評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)指南[2]分為顯效(治療后NIHSS評分降低>45%)、有效(治療后NIHSS評分降低18%～45%)和無效(治療后NIHSS評分降低<18%，甚至升高)；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較

入院時，研究組、對照組患者的NIHSS評分分別為(14.93±1.73)、(15.02±1.82)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.842，P=0.541)。治療后，研究組患者NIHSS評分降低為(7.63±1.99)分，對照組降低為(10.95±1.72)分；組間比較顯示，研究組降低幅度顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.124，P<0.001)。表明聯(lián)合應(yīng)用注射用血栓通(凍干)方案的神經(jīng)功能改善效果優(yōu)于硫酸氫氯吡格雷片單藥治療，可有效降低急性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能受損癥狀。

2.2 治療效果比較

研究組和對照組的治療總有效率分別為86.67%(26/30)、63.33%(19/30)。對數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗，提示兩組的治療總有效率有顯著差異(χ2=4.356，P=0.037)，見表2。結(jié)果顯示,聯(lián)合給藥的方案可以顯著提升治療有效率，有助于減少患者預(yù)后的后遺癥狀。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后血漿FIB和Hcy水平比較

兩組患者治療前血漿FIB和Hcy水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后上述指標(biāo)均有不同程度的降低，組間比較顯示研究組患者降低幅度顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。表明在降低血漿FIB和Hcy水平方面，聯(lián)合用藥方案具有顯著優(yōu)勢。

表3 兩組患者治療前后血漿FIB和Hcy水平比較

2.4 ADR發(fā)生情況比較

治療期間，共發(fā)現(xiàn)4例ADR，關(guān)聯(lián)性判斷為很可能。其中，對照組1例患者用藥3 d后出現(xiàn)胃腸道不適，表現(xiàn)為脹氣、腸鳴音重；研究組2例患者分別在用藥5、11 d后尿常規(guī)檢查可見少量紅細(xì)胞，1例患者用藥7 d后出現(xiàn)牙齦出血。以上ADR均由臨床醫(yī)生和臨床藥師共同判讀，發(fā)現(xiàn)后及時給予在對癥處理，處理后1～3 d癥狀消失，對后續(xù)的治療和恢復(fù)未產(chǎn)生明顯影響。研究組ADR發(fā)生率為10.00%(3/30)，略高于對照組的3.33%(1/30)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.30)?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合用藥未導(dǎo)致ADR發(fā)生風(fēng)險顯著升高。

3 討論

急性缺血性腦卒中的發(fā)病率高，同時具有較高的致死率、致殘率，常伴有神經(jīng)功能損傷，目前多采用NIHSS評分評估患者的神經(jīng)功能缺損情況，以初步判斷患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后[5-6]。FIB可在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，增加血液黏稠度[7]。研究結(jié)果表明，F(xiàn)IB水平與急性缺血性腦血管病變存在顯著的線性關(guān)系[8]。FIB水平對缺血性腦卒中的治療及預(yù)防有重要意義。Hcy為蛋氨酸代謝過程中合成的反應(yīng)性氨基酸，可誘發(fā)血小板對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，同時增強(qiáng)凝血功能[9]。研究結(jié)果表明，在白種人和亞洲急性缺血性腦卒中患者中，較高水平的Hcy與較差的生存結(jié)果相關(guān)，Hcy可作為急性缺血性腦卒中后不良生存結(jié)果的獨立預(yù)測因子[10-13]。

硫酸氫氯吡格雷片是目前指南推薦的治療缺腦卒中的一線抗血小板藥物，被臨床廣泛使用，并得到了較好的療效。但在部分患者中，單藥治療的效果并不十分顯著，患者仍有較高概率留下后遺癥影響生活質(zhì)量。注射用血栓通(凍干)是活血化瘀類中成藥，主要成分為三七總皂苷，臨床前研究結(jié)果顯示，其具有減輕血管內(nèi)皮炎癥損傷、改善血管通透性、減輕血腦屏障的破壞、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等作用[14-18]；體內(nèi)研究結(jié)果也提示，其可增加體內(nèi)抗炎因子，顯著降低白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α水平[16,19]。針對我國人群的多中心研究結(jié)果顯示，注射用血栓通(凍干)對非輕微急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能具有良好的改善作用[20-22]。

本研究結(jié)果顯示，相比于硫酸氫氯吡格雷片單藥治療，注射用血栓通(凍干)聯(lián)合給藥的治療方案可以給急性缺血性腦卒中患者帶來更多獲益，更能有效改善患者神經(jīng)功能損傷，降低患者血漿FIB、Hcy水平，且相關(guān)ADR發(fā)生風(fēng)險無明顯增加，對于血漿FIB和Hcy水平顯著升高的急性缺血性腦卒中患者，是一種安全、有效的治療方案。