岳園芳 劉建井 尹國(guó) 濤 戴東 徐文貴,

1 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，天津 300308；2 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子影像與核醫(yī)學(xué)診療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

近年來(lái)，DTC 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，雖然其預(yù)后相對(duì)較好，但仍有30%左右的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其病死率也呈上升態(tài)勢(shì)，因此，給予患者及時(shí)且規(guī)范的治療十分必要[1]。TSH 抑制治療是DTC 治療方案中不可或缺的環(huán)節(jié)，其可以有效地降低患者復(fù)發(fā)和病死的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率、改善生存質(zhì)量[2]。國(guó)內(nèi)外指南皆推薦TSH 抑制治療藥物首選左甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）口服制劑，推薦劑量為1.5～2.5 μg/（kg·d），并指出起始劑量視年齡及伴隨疾病而異[3-4]。由于指南對(duì)L-T4最佳初始劑量并沒(méi)有較為明確的標(biāo)準(zhǔn)，在臨床工作中，醫(yī)師往往根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)決定，這導(dǎo)致很多患者經(jīng)歷較長(zhǎng)的調(diào)藥周期后TSH 水平才能達(dá)標(biāo)。調(diào)藥周期過(guò)長(zhǎng)會(huì)給患者帶來(lái)一定的不良反應(yīng)，如L-T4劑量不足會(huì)導(dǎo)致患者的甲狀腺功能減退，造成患者乏力、嗜睡、水腫、血脂異常，甚至?xí)黾幽[瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等[5-6]；L-T4 劑量過(guò)大會(huì)加重患者心血管系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，引起心絞痛或心律失常，加重絕經(jīng)期女性的骨質(zhì)疏松，進(jìn)而增加其骨折風(fēng)險(xiǎn)等[7-8]。綜上，構(gòu)建DTC 患者131I 治療后L-T4 最佳初始劑量的預(yù)測(cè)模型，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后都具有重要的臨床意義。然而，截至目前尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有相關(guān)研究和文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法為131I 治療后的DTC 患者構(gòu)建預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)）的最佳初始劑量模型，提高首次達(dá)標(biāo)率，有效縮短調(diào)藥周期，以期減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高其生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年11 月至2020 年11 月天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的266 例DTC 患者的臨床資料，其中男性78 例（男性組）、女性188 例（女性組），年齡18～70（40.0±11.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受131I 治療并行TSH 抑制治療且最終達(dá)標(biāo)的患者。依據(jù)2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南，131I 治療后TSH 抑制治療的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：TSH＜0.1 mU/L（高?；颊撸?、TSH 0.1～0.5 mU/L（中?；颊撸?，且游離T3、T4在正常范圍即為達(dá)標(biāo)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)的轉(zhuǎn)移病灶；年齡＜18 周歲；術(shù)后一年內(nèi)妊娠；合并嚴(yán)重心腦血管疾病或嚴(yán)重肝腎功能損害。

所有患者均于治療前簽署了知情同意書(shū)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 資料收集

收集臨床、生化指標(biāo)共16 項(xiàng)，包括年齡、性別、身高、體重、體表面積（body surface area，BSA）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、是否合并消化系統(tǒng)疾病（慢性胃炎或肝膽疾病等）、是否絕經(jīng)、收縮壓/舒張壓、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、術(shù)后甲狀旁腺激素水平、是否合并橋本氏甲狀腺炎、是否合并心腦血管疾病、是否有腫瘤家族史、是否合并其他腫瘤病史。所有患者TSH 抑制治療選擇的藥物均為左甲狀腺素鈉片，左甲狀腺素鈉片初始劑量的制定采取經(jīng)驗(yàn)性給藥的方式，即BMI 在正常范圍內(nèi)按100 μg/d 給藥；超出正常范圍即按1.5～2.2 μg/（kg·d）給藥，老年患者適當(dāng)減量。出院后患者按照推薦劑量規(guī)律服藥4～6 周后復(fù)查甲狀腺功能，醫(yī)師根據(jù)復(fù)查結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直至TSH 水平達(dá)標(biāo)。隨訪的相關(guān)信息通過(guò)查閱患者門(mén)診病歷及電話隨訪的方式收集。

1.3 特征篩選

首先，通過(guò)隨機(jī)森林模型確定每個(gè)基線臨床特征的重要度（數(shù)值越大，重要度越高）；然后以整個(gè)數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)，構(gòu)建并訓(xùn)練另一個(gè)包含所有基線臨床特征的隨機(jī)森林模型，記錄袋外均方誤差；之后每次剔除重要度最低的基線臨床特征，重新訓(xùn)練模型，記錄袋外均方誤差；最后，選擇袋外均方誤差最小的基線臨床特征組合。由于隨機(jī)森林模型構(gòu)建過(guò)程中具有一定的隨機(jī)性，我們進(jìn)行了10 次篩選，將10 次篩選中均出現(xiàn)的基線臨床特征用于回歸模型的構(gòu)建。

1.4 篩選最佳回歸模型

以篩選出的指標(biāo)為自變量，以左甲狀腺素鈉片達(dá)標(biāo)劑量為因變量構(gòu)建多種回歸模型，包括線性回歸、泊松回歸、隨機(jī)森林回歸、使用徑向基核的支持向量回歸（support vector regression, SVR）、嶺回歸、套索回歸、K 近鄰回歸、伽馬回歸。由于數(shù)據(jù)量有限，構(gòu)建回歸模型采用5 折交叉驗(yàn)證。規(guī)定左甲狀腺素鈉片預(yù)測(cè)劑量與達(dá)標(biāo)時(shí)劑量差值的絕對(duì)值＜12.5 μg 為預(yù)測(cè)正確，然后通過(guò)交叉訓(xùn)練驗(yàn)證選取預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率最高的回歸模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用獨(dú)立樣本的卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有臨床特征的篩選及回歸模型的構(gòu)建均使用基于Python 3.7.6 的scikit-learn 0.23.2 軟件（https://scikit-learn.org/stable）。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料分析

266 例DTC 患者中，絕經(jīng)女性45 例（16.9%）；合并橋本氏甲狀腺炎71 例（26.7%）；合并心腦血管疾病27 例（10.2%），主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心律失常等；存在慢性胃炎或肝炎等19 例（7.1%）；合并其他腫瘤病史5 例（1.9%），分別為乳腺癌2 例、腎癌1 例、肺癌1 例、子宮內(nèi)膜癌1 例；存在腫瘤家族史22 例（8.3%），其中存在甲狀腺癌家族史6 例（2.3%）。此外，266 例患者的體重、身高、BMI、BSA、HB、MCV、收縮壓/舒張壓、術(shù)后甲狀旁腺激素、達(dá)標(biāo)時(shí)左甲狀腺素鈉片劑量分別為（68.4±12.9） kg、（165.8±12.8） cm、24.6±3.5、（1.9±0.2） m2、（140.1±19.1） g/L、（88.6±5.5） fl、（125.7±18.9） mm Hg/（82.7±12.4） mm Hg、（4.1±2.2） pmol/L、（117.0±30.1） μg/d。隨訪時(shí)間為（4.79±3.09）個(gè)月，無(wú)失訪者。通過(guò)查閱門(mén)診復(fù)查信息及電話隨訪結(jié)果，采取經(jīng)驗(yàn)給藥的266 例患者出院后第1 次復(fù)查結(jié)果顯示，僅有40 例無(wú)需調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，即首次達(dá)標(biāo)率為15.0%。

2.2 篩選重要臨床特征

經(jīng)過(guò)特征篩選發(fā)現(xiàn)，重要度排在前6 位的臨床特征依次為BSA、體重、HB、身高、BMI、年齡。其重要度均數(shù)依次為0.2805、0.1951、0.1315、0.1252、0.1080、0.0819。

2.3 不同回歸模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量準(zhǔn)確率的比較

套索回歸、K 近鄰回歸、嶺回歸、隨機(jī)森林回歸、伽馬回歸、泊松回歸、線性回歸、SVR 模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量的準(zhǔn)確率依次為35.3%（94/266）、44.0%（117/266）、46.6%（124/266）、47.7%（127/266）、48.1%（128/266）、48.5%（129/266）、48.9%（130/266）、53.4%（142/266）。SVR 模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量與真實(shí)劑量的分布如圖1 所示，灰色區(qū)域內(nèi)為預(yù)測(cè)正確者。

圖1 266 例分化型甲狀腺癌患者支持向量回歸模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量與真實(shí)劑量分布圖Figure 1 The distribution of actual and predicted levothyroxine sodium tablet dose by support vector regression model in 266 differentiated thyroid cancer patients

2.4 不同性別組SVR 模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量準(zhǔn)確率的比較

SVR 模型在男性組和女性組中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為35.9%（28/78）和60.6%（114/188），且兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.51，P＜0.001）。這提示該模型對(duì)女性患者的預(yù)測(cè)效能更好。SVR 模型在男性組、女性組中預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量與真實(shí)劑量分布情況如圖2 所示，灰色區(qū)域內(nèi)為預(yù)測(cè)正確者。

圖2 不同性別分化型甲狀腺癌患者支持向量回歸模型預(yù)測(cè)左甲狀腺素鈉片劑量與真實(shí)劑量分布圖Figure 2 The distribution of actual and predicted levothyroxine sodium tablet dose by support vector regression model in different gender group of differentiated thyroid cancer patients

3 討論

相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，許多因素與甲狀腺疾病患者術(shù)后所需的L-T4 劑量相關(guān)，如年齡、體重、去脂體重、身高、藥物的吸收情況、雌激素水平等[9-13]。上述大部分指標(biāo)反映了機(jī)體的代謝水平，影響給予患者的L-T4 劑量。Liwanpo 和Hershman[13]指出，所有影響胃酸分泌的消化功能障礙疾?。ㄈ缏晕秆谆蚋文懠膊。┚鶗?huì)降低機(jī)體對(duì)L-T4 的吸收率。女性是否絕經(jīng)即雌激素水平也會(huì)影響L-T4 在體內(nèi)的代謝情況[12]。從以上研究結(jié)果可知，患者所需L-T4 劑量與多種因素相關(guān)，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南推薦的僅基于體重確定的劑量參考區(qū)間在臨床實(shí)踐中的指導(dǎo)意義不足。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)的迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的機(jī)器學(xué)習(xí)算法開(kāi)始被應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域中，機(jī)器學(xué)習(xí)在處理較為復(fù)雜的問(wèn)題上有較好的準(zhǔn)確率和泛化能力。機(jī)器學(xué)習(xí)是通過(guò)一些可以讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)“學(xué)習(xí)”的算法，從我們提供的數(shù)據(jù)中分析獲得規(guī)律，然后利用規(guī)律對(duì)新樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)。因此，我們可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法從回顧性數(shù)據(jù)中尋找與L-T4 劑量相關(guān)的指標(biāo)，建立并訓(xùn)練回歸模型，通過(guò)交叉訓(xùn)練驗(yàn)證其準(zhǔn)確率。其實(shí)，國(guó)外已有多篇關(guān)于預(yù)測(cè)TSH 替代治療的L-T4 初始劑量的公式或模型的報(bào)道[14-16]。Zaborek 等[15]曾篩選出7 項(xiàng)相關(guān)因素（年齡、性別、體重、BMI、術(shù)前TSH 水平、是否服用鐵劑、是否服用復(fù)合維生素）并運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法為甲狀腺全切患者構(gòu)建多種回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)L-T4 的最佳初始劑量，該研究得出泊松回歸模型的準(zhǔn)確率最高（64.8%），并證實(shí)與既往文獻(xiàn)報(bào)道的只基于年齡、體重或BMI 計(jì)算出的準(zhǔn)確率相比，其準(zhǔn)確率顯著提高；但遺憾的是，該研究的對(duì)象是良性甲狀腺疾病患者，這些患者甲狀腺全切術(shù)后僅需要TSH 替代治療，而替代治療所需的L-T4劑量明顯低于DTC 患者TSH 抑制治療所需的劑量，并且由于人種差異，此模型并不適用于中國(guó)人。而國(guó)內(nèi)目前僅有1 項(xiàng)針對(duì)DTC 患者術(shù)后初始L-T4 劑量的研究[17]，但其主要研究對(duì)象是DTC 術(shù)后患者，并非131I 治療后的患者。由于131I治療進(jìn)一步清除了DTC 患者術(shù)后少量殘存甲狀腺組織，因此患者對(duì)L-T4 的需求量也相應(yīng)增加，故該研究的模型不適合接受過(guò)131I 治療的DTC 患者；其次，該研究納入的病例數(shù)及篩選出的相關(guān)指標(biāo)較少（只有年齡和BMI），應(yīng)用的左甲狀腺素鈉片（雷替斯）在臨床中的使用率明顯低于本研究使用的左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)），采用的數(shù)據(jù)分析方法是單一的Logistic 回歸，因此該研究對(duì)臨床的應(yīng)用價(jià)值也比較局限。

本研究共納入16 項(xiàng)臨床、生化指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算隨機(jī)森林特征重要度篩選出6 項(xiàng)較為重要的特征，依次為BSA、體重、HB、身高、BMI、年齡。其中BSA、體重、身高、BMI 及年齡均反映了患者的基礎(chǔ)代謝率，這與先前多篇文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)容一致[12-15]，但關(guān)于HB 這項(xiàng)指標(biāo)尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。Di 等[14]發(fā)現(xiàn)，MCV 與L-T4 劑量呈負(fù)相關(guān)，其基于Liwanpo 和Hershman[13]的觀點(diǎn)（L-T4 的吸收依賴(lài)于機(jī)體的胃酸水平）猜測(cè)鐵的吸收同樣依賴(lài)于胃酸水平，而MCV 間接反映了體內(nèi)鐵的水平，因此兩者存在相關(guān)性。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)HB 的重要度明顯高于MCV，這其中的原因并不清楚，仍需進(jìn)一步探究。本研究構(gòu)建并訓(xùn)練出8 種回歸預(yù)測(cè)模型，通過(guò)交叉訓(xùn)練的方式驗(yàn)證出SVR模型的準(zhǔn)確率最高。SVR 模型采用結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則和核函數(shù)思想，將低維空間的非線性問(wèn)題轉(zhuǎn)化成高維空間的線性問(wèn)題，能夠較好地解決小樣本、高維數(shù)、非線性等問(wèn)題。本研究在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)266 例患者出院后第1 次復(fù)查（4～6 周）左甲狀腺素鈉片劑量達(dá)標(biāo)的僅有40 例，顯然經(jīng)驗(yàn)給藥的達(dá)標(biāo)率明顯低于SVR 模型的準(zhǔn)確率（15.0%對(duì)53.4%）。隨后，我們根據(jù)患者性別進(jìn)行比較，結(jié)果顯示女性組的準(zhǔn)確率明顯高于男性組（60.6%對(duì)35.9%），這提示該模型對(duì)女性患者更適用。分析原因可能與本研究納入的女性患者例數(shù)明顯多于男性，因此構(gòu)建的模型準(zhǔn)確率更偏倚于女性患者有關(guān)，這需要我們進(jìn)一步去研究。

本研究為回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，且由于影響左甲狀腺素鈉片最佳劑量的因素比較龐雜，本研究納入的臨床指標(biāo)可能不夠全面，雖然通過(guò)交叉驗(yàn)證初步證實(shí)了SVR 模型的準(zhǔn)確率明顯高于經(jīng)驗(yàn)給藥，但我們目前尚缺乏前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證，可能有一定的誤差或偏倚。下一步我們將對(duì)此模型進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，若首次達(dá)標(biāo)率明顯高于經(jīng)驗(yàn)給藥，即可在此基礎(chǔ)上開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行外部驗(yàn)證，若研究結(jié)果理想可將此模型加以推廣，甚至形成行業(yè)共識(shí)，進(jìn)而使廣大的甲狀腺癌患者獲益。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 岳園芳負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計(jì)、論文的撰寫(xiě)；劉建井負(fù)責(zé)命題的完善、數(shù)據(jù)的分析、論文的修訂；尹國(guó)濤負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析；戴東負(fù)責(zé)論文的修訂；徐文貴負(fù)責(zé)命題的提出、論文的審閱