路艷艷，楊 麗，孫小藝，金 燕*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 眼科，吉林 長(zhǎng)春130041; 2.山東省泰安市中心醫(yī)院 眼科，山東 泰安271000)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見(jiàn)的眼部并發(fā)癥，是全球?qū)е鹿ぷ髂挲g階段人群致盲的首要疾病[1]。傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，DR是高血糖引起的視網(wǎng)膜微血管病變。近年來(lái)，糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)組織病變逐漸被人們認(rèn)識(shí)，高血糖對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。研究表明[2-4]，在出現(xiàn)臨床可見(jiàn)的視網(wǎng)膜微血管病變之前，DM患者視網(wǎng)膜神經(jīng)組織在形態(tài)和功能上就已經(jīng)發(fā)生了一系列異常改變。目前關(guān)于血糖控制對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)組織影響的研究相對(duì)較少[3-4]。研究血糖控制對(duì)無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變(NDR)患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度的影響，以期早期控制糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，改善患者的視功能。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性研究。收集2020年1月至2020年10月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者，入院后即行統(tǒng)一的內(nèi)分泌科及眼底檢查，根據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)和糖尿病性視網(wǎng)膜病變國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(2002年版)選明確診斷為NDR期，餐后2小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥8%的患者38例，為NDR組。選取于吉林大學(xué)第二醫(yī)院行眼科查體并且年齡與NDR組匹配的健康成年人26例，為對(duì)照組。

NDR組及對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：1)屈光范圍在-2.0D～+2.0D之間；2)矯正視力≥0.8；3)眼軸在22-24 mm之間；4)眼壓在10-21 mmHg之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患有青光眼、嚴(yán)重白內(nèi)障等眼部其他疾?。?)合并糖尿病以外的可能引起視神經(jīng)病變的全身行疾??；3)進(jìn)行過(guò)眼底激光光凝術(shù)等其他眼科手術(shù)治療；4)NDR組患者隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)生血糖控制不良或進(jìn)展為糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料 NDR組患者記錄包括性別，年齡，糖尿病病程，目前治療方案等一般臨床資料，記錄入院行統(tǒng)一降糖治療前后的糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖等指標(biāo)的情況。對(duì)照組記錄性別、年齡等一般臨床資料。

1.2.2眼科檢查 NDR組和對(duì)照組均于初次就診及隨診時(shí)行詳細(xì)的眼科檢查，包括裸眼及最佳矯正視力、眼壓、眼前節(jié)檢查、裂隙燈前置鏡下散瞳眼底檢查、視盤(pán)周?chē)鶲CT檢查。

OCT檢查：對(duì)視盤(pán)周?chē)M(jìn)行RNFL測(cè)量，掃描模式為快速視盤(pán)容積掃描(圖像像素500×500，分辨率10 μm)，即以視盤(pán)為中心，作直徑為3.4 mm的環(huán)形快速逆時(shí)針?lè)较驋呙?，由軟件自?dòng)顯示視盤(pán)形態(tài)結(jié)構(gòu)和視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度的測(cè)量結(jié)果，選擇最佳的掃描圖像儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)內(nèi)。所有掃描由同一位操作熟練的醫(yī)師完成。

裂隙燈前置鏡下眼底檢查：所有研究對(duì)象經(jīng)裂隙燈下眼前節(jié)檢查及眼壓測(cè)量，排除散瞳禁忌后，用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(美多麗)進(jìn)行充分散瞳，使用前置鏡在裂隙燈顯微鏡下進(jìn)行眼底詳細(xì)檢查。所有眼底檢查由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。多組間計(jì)量資料采用單因素方差分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

本研究中，NDR組共38例76只眼，其中男性21例，女性17例，平均年齡為(48.42±10.12)歲，平均病程為(6.03±3.06)年，屈光范圍為-2.5D～+2.5D，眼壓范圍為11-21 mmHg。對(duì)照組共26例52只眼，其中男性14例，女性12例，平均年齡為(48.31±9.63)歲，屈光范圍為-2.5D～+2.0 D，眼壓范圍為10-21 mmHg。對(duì)兩組研究對(duì)象的年齡、性別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.964、P=0.911)。NDR組和對(duì)照組年齡分布符合正態(tài)分布，各年齡組比例相匹配。

本研究NDR組共納入41例糖尿病患者，9例僅接受口服降糖藥治療，7例患者僅接受飲食和運(yùn)動(dòng)療法，15例僅接受胰島素治療，10例接受胰島素和口服降糖藥治療。在隨訪(fǎng)期間，1例患者因隨訪(fǎng)過(guò)程中HbA1c>8%及2hPBG>11.1 mmol/L終止隨訪(fǎng)，2例患者因隨訪(fǎng)過(guò)程中餐后2 h血糖>11.1 mmol/L終止隨訪(fǎng)，38例患者在調(diào)整血糖水平后隨訪(fǎng)過(guò)程中糖化血紅蛋白<8%且餐后2 h血糖<11.1 mmol/L，可以進(jìn)行重復(fù)的RNFL檢查，眼底檢查均未顯示出視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。

2.2 NDR組初始RNFL厚度與對(duì)照組RNFL厚度的比較

用OCT測(cè)量對(duì)照組和NDR組初始雙眼各方位RNFL，得到視盤(pán)全周平均(G)、上方(S)、顳側(cè)(T)下方(I)及鼻側(cè)(N)厚度。兩組右眼RNFL厚度比較，NDR組上方(S)、下方(I)、平均(G)RNFL厚度低于對(duì)照組(P=0.007；P=0.043；P=0.041)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的顳側(cè)(T)、鼻側(cè)(N)RNFL厚度值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組左眼RNFL厚度比較，NDR組上方(S)、下方(I)、平均(G)RNFL厚度低于對(duì)照組(P=0.004；P=0.029；P=0.035)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的顳側(cè)(T)、鼻側(cè)(N)RNFL厚度值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果顯示，NDR組與對(duì)照組相比，NDR組雙眼上方、下方及全周RNFL 厚度較對(duì)照組明顯變薄，詳見(jiàn)表1。

表1 NDR組患者初始RNFL厚度與對(duì)照組比較

2.3 NDR組RNFL厚度與糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖的關(guān)系

2.3.1NDR組糖化血紅蛋白和餐后2 h血糖分析

NDR組患者中，4次檢測(cè)糖化血紅蛋白值：初始(9.18±0.99)%、1個(gè)月(7.19±0.40)%、3個(gè)月(6.70±0.39)%、6個(gè)月(6.01±0.54)%，初始、血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月糖化血紅蛋白呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月糖化血紅蛋白分別對(duì)比初始值，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。4次檢測(cè)餐后2 h血糖值：初始(12.46±1.08)mmol/L、1個(gè)月(10.43±0.37)mmol/L、3個(gè)月(9.56±0.58)mmol/L、6個(gè)月(9.47±0.58)mmol/L，初始、血糖控制后 1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月餐后2 h血糖呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月餐后2 h血糖分別對(duì)比初始值，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。糖化血紅蛋白和餐后2小時(shí)血糖的變化表明，患者在6個(gè)月內(nèi)血糖控制良好。

2.3.2NDR組RNFL厚度的分析 NDR組中，右眼測(cè)量初始，血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月4次視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度并進(jìn)行比較。RNFL在上方(S)、顳側(cè)(T)、下方(I)、鼻側(cè)(N)和全周平均(G)均呈現(xiàn)出逐漸變薄趨勢(shì)，所有方向初始與血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組間總P值>0.05)。左眼測(cè)量初始，血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月4次視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度并進(jìn)行比較。RNFL在上方(S)、顳側(cè)(T)、下方(I)、鼻側(cè)(N)和全周平均(G)均呈現(xiàn)出逐漸變薄趨勢(shì)，所有方向初始與血糖控制后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組間總P值>0.05)，詳見(jiàn)表2，表3。

表2 NDR組右眼RNFL厚度的變化

表3 NDR組左眼RNFL厚度的變化

3 討論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致不可逆性致盲的DM眼部并發(fā)癥，是全球?qū)е鹿ぷ髂挲g階段人群致盲的首要疾病[1]。國(guó)內(nèi)外研究表明[2-4]，在出現(xiàn)臨床可見(jiàn)的視網(wǎng)膜微血管病變之前，DM患者視網(wǎng)膜神經(jīng)組織就已經(jīng)發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能上的一系列異常改變。OCT可以精確測(cè)量視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度，是早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)組織病變的有效手段。研究表明，糖尿病患者在臨床上可檢測(cè)到的視網(wǎng)膜血管病變發(fā)生之前，即可檢測(cè)到RNFL厚度顯著降低[5-6]，血糖水平較高的2型糖尿病患者RNFL 厚度明顯變薄[7]，而早期的血糖控制在一定程度上影響RNFL厚度的變化[3]。

近年來(lái)的幾項(xiàng)研究表明，NDR期糖尿病患者與健康人群相比，視盤(pán)RNFL厚度顯著降低[6，8]。本研究結(jié)果顯示，和對(duì)照組相比，除顳側(cè)及鼻側(cè)外NDR組在上方、下方和全周平均RNFL厚度明顯變薄。這與臨床報(bào)道的結(jié)果相當(dāng)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者馬進(jìn)、范圍、Vujosevic和Shahidi等[9-12]人發(fā)現(xiàn)了NDR患者下方RNFL 的顯著變薄。也有報(bào)道RNFL厚度的明顯變薄發(fā)生在視盤(pán)上方[2，13-14]。葉丹[14]等研究表明，NDR組視盤(pán)平均、下象限和上象限的RNFL厚度較對(duì)照組變薄，與本研究結(jié)果一致。Chen等人的Meta分析[6]表明，與基于SD-OCT測(cè)量的非糖尿病對(duì)照組相比，糖尿病組的視乳頭周?chē)骄鵕NFL厚度顯著減少。他們還指出，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的減少依次在上象限、下象限更顯著。而馬進(jìn)[10]和Chen[6]發(fā)現(xiàn)NDR組RNFL厚度在鼻側(cè)亦出現(xiàn)了減少，不同研究結(jié)果有差異，可能與樣本量的大小有關(guān)，另外，各組不同年齡段的分布是否相匹配也是影響研究結(jié)果的因素之一。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突組成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維丟失被認(rèn)為與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡有關(guān)[6]。在糖尿病動(dòng)物模型中，已證實(shí)高血糖會(huì)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和Müller細(xì)胞的活化，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維橫截面的尺寸減小[15-19]。研究表明，DM患者視盤(pán)處視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞順向和逆向的軸突漿流阻滯，可能與DM導(dǎo)致的多元醇代謝通路異常以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞線(xiàn)粒體功能受損有關(guān)[18，20]。此外，Chen[21]等認(rèn)為糖基化終產(chǎn)物在DM時(shí)堆積在視盤(pán)篩板及神經(jīng)血管周?chē)?，造成了其結(jié)構(gòu)的損害。神經(jīng)血管單元概念的出現(xiàn)進(jìn)一步聯(lián)系了DM神經(jīng)損傷與血管損傷之間的相互作用，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷破壞了視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，加速了神經(jīng)纖維的損失[22]。

本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，NDR患者上方RNFL厚度比其他象限變薄更顯著。應(yīng)用DM動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)研究顯示，視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜上象限的微動(dòng)脈瘤和多孔狀的毛細(xì)血管數(shù)量是視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜下象限的兩倍，認(rèn)為上方視網(wǎng)膜和視神經(jīng)處的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對(duì)高糖狀態(tài)下組織病理改變更加敏感，在結(jié)構(gòu)上更易受到損害[23]。

本研究中，NDR組患者血糖控制6個(gè)月后，RNFL厚度在全周平均及其各個(gè)方向均呈現(xiàn)逐漸變薄的趨勢(shì)，但與初始相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Sugimoto[3]對(duì)接受血糖調(diào)節(jié)的2型糖尿病患者在初診后進(jìn)行了為期4個(gè)月的隨訪(fǎng)觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)在4個(gè)月后視盤(pán)的上方區(qū)域RNFL厚度顯著下降。趙洋[4]也做了相似的研究，結(jié)果顯示在血糖控制6個(gè)月后視盤(pán)周?chē)邢笙藓推骄鵕NFL厚度均有所減少，上方的減少尤其明顯。Fahmy[7]比較了不同HbA1c水平下的RNFL，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白≥7%的NDR患者上方RNFL厚度較其他方位變薄程度更大，認(rèn)為血糖控制是主要影響上方視盤(pán)周?chē)鶵NFL的因素。上述研究和本研究均說(shuō)明，在血糖控制下，RNFL厚度依然呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢(shì)，這可能是NDR期強(qiáng)化血糖控制下早期“代謝記憶”有關(guān)?！按x記憶”是DM患者體內(nèi)靶器官可以記憶早期的高血糖狀態(tài)，在血糖恢復(fù)至正常水平后其并發(fā)癥依然發(fā)生不可逆進(jìn)展的現(xiàn)象。Casson[24]在強(qiáng)化血糖控制的早期觀(guān)察到糖尿病性視網(wǎng)膜病變的惡化現(xiàn)象，造成缺血性視網(wǎng)膜病變。表觀(guān)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)即使短暫暴露于高葡萄糖水平也會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞纖維化和炎癥基因失調(diào)[25]。Funatsu[26]等強(qiáng)調(diào)HbA1c降低2%或更多會(huì)加速DR進(jìn)展。推測(cè)由于血管、神經(jīng)及其交互作用導(dǎo)致了RNFL的變薄。早期的高血糖水平導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的持續(xù)炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞激活，VEGF、TNF-α等細(xì)胞因子水平升高，血視網(wǎng)膜屏障破壞，加劇視網(wǎng)膜神經(jīng)組織的進(jìn)一步損傷[27-28]。此外，Sugimoto[3]認(rèn)為高血糖狀態(tài)下的軸漿部分阻滯造成視神經(jīng)纖維層腫脹，較高的RNFL厚度有可能是視網(wǎng)膜損傷的指標(biāo)，因此，本研究中血糖控制6個(gè)月后RNFL厚度有變薄的趨勢(shì)，可能是血糖控制的結(jié)果，而并不意味著視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維的損傷。

日本的一項(xiàng)研究對(duì)38例DM患者進(jìn)行為期4個(gè)月的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)血糖控制4個(gè)月時(shí)在上方、顳側(cè)和下方RNFL變化值與HbA1c變化值之間都存在顯著負(fù)相關(guān)[3]，證實(shí)血糖控制對(duì)RNFL具有積極影響。在HbA1c升高時(shí)RNFL易受損害，在HbA1c調(diào)節(jié)后RNFL更趨于正常，提示良好的血糖控制可以使RNFL厚度變薄的趨勢(shì)變小。本研究結(jié)果明確了血糖控制下RNFL厚度的變化規(guī)律，為早期控制血糖，延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)組織病變的進(jìn)展提供理論依據(jù)。