方翔宇王高岸邱世光吉貞料

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，海南 ?？?70311）

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥，以遠(yuǎn)端對稱性肢體感覺異常為主要表現(xiàn)，包括肢體疼痛、蟻行蟲咬、麻木，甚至可引起肌肉萎縮，隨著病情發(fā)展而出現(xiàn)夏科氏關(guān)節(jié)病、糖尿病足［1］。2 型糖尿病是糖尿病主要類型，其比例高達(dá)95%，近年來發(fā)病率逐年升高［2］。糖尿病周圍神經(jīng)病變的病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為炎性因子及氧化應(yīng)激失衡參與本病發(fā)生［3］，患者表現(xiàn)為TNF-α 等促炎性因子水平升高，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在時，可引起氧化應(yīng)激失衡，表現(xiàn)為SOD 活性降低，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)，故促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)平衡有助于阻斷惡性循環(huán)［4］。

2 型糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，而糖尿病周圍神經(jīng)病變依據(jù)其發(fā)病特點可歸屬于“痹病”范疇，患者大多為中老年人，正氣虧虛，加之2 型糖尿病病機(jī)關(guān)鍵為陰虛燥熱，疾病日久瘀血內(nèi)生，最終形成氣虛血瘀證［5］。加味當(dāng)歸芍藥散是由婦科名方當(dāng)歸芍藥散調(diào)整而來，方中加強(qiáng)了益氣化瘀藥物，符合相關(guān)治療需求，故本研究考察該方聯(lián)合常規(guī)治療對氣虛血瘀型2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效及其作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年5 月至2020 年6 月就診于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的126 例患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組63例，2 組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理會審核批準(zhǔn)。

表1 2 組一般資料比較（， n＝63）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n＝63）

表1 2 組一般資料比較（， n＝63）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n＝63）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變）參考文獻(xiàn)［6］報道，（1）多飲多食，口干，多尿，消瘦，空腹血糖≥7.0 mmol／L，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol／L；（2）合并下肢麻木、疼痛、肌肉萎縮；（3）查體顯示踝反射、腱反射減弱；（4）肌電圖顯示下肢周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，主側(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，MCV＜45 m／s，SCV＜40 m／s。

1.2.2 中醫(yī)（氣虛血瘀型）參考文獻(xiàn)［7］報道，主證乏力，下肢刺痛；次證麻木，灼熱感；舌淡紫可見瘀斑，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2”項下診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求住院治療；（2）初次接受治療；（3）不存在認(rèn)知障礙，告知研究風(fēng)險，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對研究受試藥物過敏；（2）合并下肢動脈硬化閉塞、糖尿病足；（3）谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2 倍正常上限；（4）合并精神障礙，不配合治療；（5）既往有腦卒中病史，導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙；（6）發(fā)展為糖尿病腎??；（7）妊娠期婦女。

1.5 治療手段 對照組采用常規(guī)治療，包括降血糖、控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動，并給予硫辛酸（江蘇萬禾制藥有限公司，0.1 g／片，國藥準(zhǔn)字H20100158，批號20170306、20180601、20191104）0.2 g，每天3次，飯前服用；觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用加味當(dāng)歸芍藥散，組方藥材炙黃芪30 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、白芍15 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、澤瀉10 g、丹參10 g、地龍6 g、炙甘草6 g，乏力明顯者，加人參6 g；腹瀉者，加淮山藥15 g；食欲降低者，加砂仁6 g；下肢麻木明顯加大者，白芍劑量加至30 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，每天1 劑。2 組均連續(xù)治療12 周。

1.6 指標(biāo)檢測 （1）抽取患者空腹肘部靜脈血，采用ELISA 法檢測血清TNF-α 水平及SOD、CAT活性，其中TNF-α、SOD 檢測試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供（批號20170302、20190403、20200106），CAT 檢測試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供（批 號20170304、20181105、20191106）；（2）采用ELISA 法檢測血清BDNF、IL-23 水平，相關(guān)檢測試劑盒由南京建成生物工程研究所提供（批 號 20170205、20190602、20200204）；（3）采用葡萄糖氧化酶法檢測血清FBG、2 hPBG 水平；（4）檢測中醫(yī)證候評分［7］，主證乏力（2分，偶有乏力，但程度輕，可自行緩解；4分，乏力反復(fù)發(fā)作，充分休息后可暫時緩解；6分，持續(xù)存在，充分休息后仍無法緩解）、下肢刺痛（2分，偶有發(fā)作；4分，反復(fù)發(fā)作，藥物干預(yù)后可緩解；6分，持續(xù)存在，藥物干預(yù)后仍不緩解，次證麻木（1分，感覺下肢麻木，可自行緩解，程度輕；2分，下肢麻木，程度較重，影響日常功能；3分，下肢麻木，程度嚴(yán)重，不可自行緩解）、灼熱感（1分，偶有發(fā)作；2分，下肢皮膚燒灼感明顯，日常生活不受影響；3分，燒灼感持續(xù)存在，日常生活受到影響）；（5）采用肌電圖儀（型號NMD0066，重慶康如來科技有限公司）檢測腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNCV；（6）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效評價 參考文獻(xiàn)［7］報道，（1）顯效，治療后臨床癥狀明顯改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高程度≥10%，中醫(yī)證候評分降低程度≥70%但＜95%；（2）有效，治療后臨床癥狀有所改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高程度≥5%但＜10%，中醫(yī)證候評分降低程度≥30%但＜70%；（3）無效，治療后臨床癥狀、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、中醫(yī)證候評分未明顯改善。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗（雙側(cè)檢驗）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清TNF-α 水平及SOD、CAT 活性 由表2可知，治療后，2 組TNF-α 水平降低（P＜0.05），SOD、CAT 活性升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組血清TNF-α 水平及SOD、CAT 活性比較（， n＝63）Tab.2 Comparison of serum TNF-α levels and SOD，CAT activities between the two groups（， n＝63）

表2 2 組血清TNF-α 水平及SOD、CAT 活性比較（， n＝63）Tab.2 Comparison of serum TNF-α levels and SOD，CAT activities between the two groups（， n＝63）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.2 血清BDNF、IL-23 水平 由表3 可知，治療后，2 組BDNF 水平升高（P＜0.05），IL-23 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組血清BDNF、IL-23 水平比較（， n＝63）Tab.3 Comparison of serum BDNF and IL-23 levels between the two groups（， n＝63）

表3 2 組血清BDNF、IL-23 水平比較（， n＝63）Tab.3 Comparison of serum BDNF and IL-23 levels between the two groups（， n＝63）

注：與同組治療前比較，＃ P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.3 血清FBG、2 hPBG 水平 由表4 可知，治療后，2 組FBG、2 hPBG 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組血清FBG、2 hPBG 水平比較（， n＝63）Tab.4 Comparison of serum FBG and 2 hPBG levels between the two groups（， n＝63）

表4 2 組血清FBG、2 hPBG 水平比較（， n＝63）Tab.4 Comparison of serum FBG and 2 hPBG levels between the two groups（， n＝63）

注：與同組治療前比較，＃ P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.4 MNCV 由表5 可知，治療后，2 組MNCV 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組MNCV 比較（m／s，， n＝63）Tab.5 Comparison of MNCVs between the two groups（m／s，， n＝63）

表5 2 組MNCV 比較（m／s，， n＝63）Tab.5 Comparison of MNCVs between the two groups（m／s，， n＝63）

注：與同組治療前比較，＃ P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.5 中醫(yī)證候評分 由表6 可知，治療后，2 組中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表6 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，， n＝63）Tab.6 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（score，， n＝63）

表6 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，， n＝63）Tab.6 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（score，， n＝63）

注：與同組治療前比較，＃ P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.6 臨床療效 由表7 可知，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表7 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝63］Tab.7 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝63］

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 由表8 可知，2 組不良反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹為主，觀察組其發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。

表8 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n＝63］Tab.8 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝63］

3 討論

2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，目前認(rèn)為其主要機(jī)制［8-9］如下：（1）免疫機(jī)制，長期高血糖狀態(tài)可抑制髓鞘蛋白分泌，可引起免疫損傷；（2）遺傳因素；（3）多元醇-氧化應(yīng)激通路激活，Na＋-K＋-ATP 酶活性減退。

炎性因子與本病的關(guān)系已得到證實，其中IL-23 可刺激T 細(xì)胞產(chǎn)生，促使內(nèi)皮細(xì)胞“捕獲”中性粒細(xì)胞，還可導(dǎo)致血小板功能活化，誘發(fā)微血栓形成［10-11］；TNF-α 由單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可通過內(nèi)分泌、旁分泌等途徑參與調(diào)節(jié)胰島素調(diào)控，并可引發(fā)胰島素抵抗，增加糖尿病治療難度［12-14］?；謴?fù)氧化應(yīng)激平衡已成為治療炎癥性疾病的重要思路，SOD 是關(guān)鍵的抗氧化因子，其活性降低與衰老關(guān)系密切［15-17］；CAT 也具有較強(qiáng)的抗氧化活性，其活性降低也是促使自由基堆積的重要原因，并與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［17］；BDNF 可影響神經(jīng)元發(fā)育分化，患者由于神經(jīng)損傷，其水平會代償性提高［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清SOD、CAT 活性及BDNF 水平高于對照組，TNF-α、IL-23水平更低。

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，陰虛燥熱是其重要機(jī)制，患者大多為中老年人，正虛是發(fā)病基礎(chǔ)，并與勞欲過度、飲食不節(jié)等因素相關(guān)；陰虛則陽氣無以制約，虛熱內(nèi)生，熱邪不去可耗傷陰液，使血液黏稠；燥熱亦可傷津，血液粘稠則運(yùn)行不暢，故而瘀血內(nèi)生。糖尿病周圍神經(jīng)病變患者大多已經(jīng)歷較長病程，正氣日漸虧虛，最終形成氣虛血瘀證。加味當(dāng)歸芍藥散中炙黃芪入肺脾經(jīng)，具有補(bǔ)益肺脾功效，肺氣充足則宗氣足，脾氣充足則氣血生化有源，為君藥；茯苓健脾滲濕，利尿安神，而白術(shù)燥濕健脾，兩者合用則化濕之力增，川芎祛風(fēng)通絡(luò)，化瘀止痛，而丹參活血化瘀，通絡(luò)消腫，并且性偏寒，可清血分熱邪，避免瘀血郁久化熱，兩者合用氣血同調(diào)，上述4 味藥物合為臣藥；白芍入肝經(jīng)，具有養(yǎng)血補(bǔ)肝、柔肝止痛功效，肝血充足則肝疏泄功能得以恢復(fù)，澤瀉利水滲濕，消腫，當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血，散瘀止痛，可加強(qiáng)全方補(bǔ)益之力，并且具有化瘀功效，地龍具有搜風(fēng)通絡(luò)、化瘀功效，上述4 味藥物合為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。研究表明，茯苓、白術(shù)提取物有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［20］，地龍中提取的吲激酶有較強(qiáng)的抗血栓功效［21］，川芎中的川芎嗪可抑制炎性滲出［22］；白芍中的白芍苷有鎮(zhèn)痛作用，而且可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)［23］。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清FBG、2 hPBG水平，中醫(yī)證候評分，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)MNCV，總有效率更高，其機(jī)制［24-27］主要包括（1）抑制TNF-α 活化，阻斷炎性風(fēng)暴，減輕炎癥反應(yīng)；（2）促進(jìn)氧化應(yīng)激平衡恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。

綜上所述，加味當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合常規(guī)治療可減輕氣虛血瘀型2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者炎癥反應(yīng)，提高抗氧化能力，具有重要臨床意義。