許硯秋　張瑩

【關(guān)鍵詞】 重疊綜合征;抗Ku抗體;多發(fā)性肌炎;系統(tǒng)性硬化;病案;文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

重疊綜合征是指患者同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種或兩種以上明確診斷的結(jié)締組織病，一般為多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（sj?gren's syndrome，SS）、系統(tǒng)性硬化（systemicsclerosis，SSc）中的兩種或兩種以上的疾病重疊?？筀u抗體最早于1981年首次在硬皮病多發(fā)性肌炎重疊綜合征患者中少量被檢測到[1]?？筀u抗體對重疊綜合征，特別是系統(tǒng)性硬化多發(fā)性肌炎（SSc-PM）重疊綜合征具有高度特異性?？筀u抗體陽性的SSc具有四肢局限性皮膚硬化和肌炎并發(fā)癥的特點(diǎn)，對類固醇反應(yīng)良好。現(xiàn)就本院收治的1例抗Ku抗體陽性SSc合并PM、RA的重疊綜合征進(jìn)行報(bào)道，以探討抗Ku抗體檢測在重疊綜合征患者中的重要性，并指導(dǎo)相關(guān)治療及預(yù)后判斷。

1 病例資料

患者，女，30歲，以“多關(guān)節(jié)腫痛1個(gè)月余，加重伴四肢乏力4 d”為主訴于2019年5月5日入院?；颊?個(gè)多月前無明顯誘因出現(xiàn)雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，伴雙手晨僵，持續(xù)時(shí)間1 h以上，同時(shí)伴面部、雙手指及雙下肢皮膚變硬，面部皮膚瘙癢，雙下肢腫脹，偶有脫發(fā)，雙手遇冷變白變紫，無過敏，無皮疹，無口干眼干，無口腔潰瘍，于外院查ANA陽性，ENA譜示抗著絲點(diǎn)抗體（+++），抗U1RNP抗體（+），抗Ku抗體（+++），類風(fēng)濕因子（-），診斷為混合性結(jié)締組織病，對癥治療（具體用藥不詳）后關(guān)節(jié)腫痛有所好轉(zhuǎn)，但面部、雙手指、雙下肢皮膚仍緊繃。4 d前，患者無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，以雙上肢上舉無力為主，伴胸痛，呈持續(xù)性刺痛，同時(shí)出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)、左腕關(guān)節(jié)疼痛，右手第3近端指間關(guān)節(jié)腫脹、疼痛。入院查體：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，面部、雙手指及雙下肢皮膚變硬，右手第3近端指間關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，左腕關(guān)節(jié)壓痛，左下肺可聞及少許濕啰音，心律齊，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力正常。入院查血常規(guī)白細(xì)胞5.63×10·L，紅細(xì)胞5.05×10·L，血紅蛋白113 g·L，血小板484×10·L;心肌酶譜示肌酸激酶（CK）1296 U·L，α羥丁酸脫氫酶331 U·L;心肌標(biāo)志物示超敏肌鈣蛋白<0.006 ng·ml，肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）41.83 ng·mL，肌紅蛋白503.6 ng·mL;免疫球蛋白IgG 23.01 g·L，IgA、IgM均正常;紅細(xì)胞沉降率10 mm·h，C反應(yīng)蛋白0.7 mg·L;肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶58 U·L，谷草轉(zhuǎn)氨酶87 U·L，乳酸脫氫酶402 U·L;補(bǔ)體、腎功能、血脂、電解質(zhì)、甲狀腺功能、D二聚體、凝血功能、丙肝、乙肝、梅毒、HIV、腫瘤標(biāo)志物、小便常規(guī)、大便常規(guī)正常;ANA（1：1000，核顆粒型）;類風(fēng)濕抗體譜示抗RA33抗體247.02 U·mL-1，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體7.97 RU·mL，類風(fēng)濕因子IgM分型76.92 RU·mL;抗心磷脂抗體（-）;ENA譜示U1RNP（+++），抗著絲點(diǎn)抗體（++），抗線粒體抗體M2（++）;心電圖示竇性心律，T波輕度異常;腹部彩超提示肝膽胰脾腎未見明顯異常;心臟彩超未見明顯異常;子宮附件彩超提示宮頸納氏囊腫，子宮直腸陷凹積液，功能節(jié)育器位置正常;胸部CT提示左肺下葉少許炎癥并左側(cè)胸腔少許積液，雙側(cè)后下胸膜增厚;肺動(dòng)脈CTA未見明顯異常;肌電圖提示雙側(cè)正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降，余鎖車神經(jīng)傳導(dǎo)、H反射未見明顯異常;肌肉活檢（三角?。┨崾炯∪饨M織內(nèi)見淋巴細(xì)胞浸潤，局灶肌纖維萎縮。初步診斷：重疊綜合征（SSc、PM）。治療上給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉每日160 mg，治療5日，后逐漸減量，同時(shí)配合甲氨蝶呤每周10 mg，青霉胺片0.25 g、每日2次治療，患者皮膚變硬逐漸恢復(fù)，關(guān)節(jié)腫痛消失，四肢乏力消失。2021年4月10日檢查肌酶均恢復(fù)正常，目前患者已減停激素，以甲氨蝶呤每周10 mg，青霉胺片0.25 g、每日2次維持治療至今，病情穩(wěn)定。

2 討 論

抗Ku抗體其靶抗原Ku（p70/p80）抗原是一種DNA結(jié)合蛋白，參與DNA修復(fù)和許多核蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)，包括酶和轉(zhuǎn)錄因子，也在V（D）J基因重排、免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換、端粒保護(hù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面發(fā)揮作用[2]?？筀u抗體在結(jié)締組織疾病中的流行率各不相同，這取決于自身免疫性病的類型、患者的系列以及由此產(chǎn)生的遺傳背景。此外，在某些報(bào)告中，這些自身抗體的較高頻率也取決于檢測方法，不同的技術(shù)可以檢測抗Ku抗體，重疊性自身免疫性肌炎患者血清抗Ku抗體的檢出率從使用高特異性IPP法時(shí)的2%到免疫印跡法的16%～33%不等[3]。

抗Ku抗體在SSc中的發(fā)生率為1.5%～16%[4]。其中，38%分離到抗Ku-p70，10%分離到抗Ku-p80，43%同時(shí)分離到這兩種抗體[5]。國外一項(xiàng)2140例SSc受試者的國際多中心隊(duì)列單特異性抗Ku抗體與臨床相關(guān)性研究中，只有24例（1.1%）有抗Ku抗體，13例（0.6%）有單一特異性抗Ku抗體，部分SLE患者中偶爾也可查到抗Ku抗體，但是與SLE的其他抗體有關(guān)，報(bào)道中還指出，針對Ku自身抗原的抗體存在于SSc中，并與肌炎重疊和間質(zhì)性肺?。↖LD）有關(guān)[6]。國外有病例報(bào)道，合并急進(jìn)性ILD的無肌病性皮肌炎也出現(xiàn)了抗Ku抗體陽性[7]。除此以外，三叉神經(jīng)炎也在抗Ku抗體陽性的肌炎患者中發(fā)現(xiàn)[8]?？筀u抗體與血管病變有關(guān)，如指端潰瘍或毛細(xì)血管擴(kuò)張[9]。在SSc中肺動(dòng)脈高壓與抗Ku抗體有關(guān)，RODRIGUEZ-REYNA等[10]發(fā)現(xiàn)，73%抗Ku抗體陽性的SSc受試者患有肺動(dòng)脈高壓。

許多抗Ku抗體陽性和診斷為炎性肌病的受試者可能表現(xiàn)出SSc較溫和的臨床特征，例如硬化性指關(guān)節(jié)炎、手指腫脹、雷諾現(xiàn)象或食道運(yùn)動(dòng)障礙，這些都提示與SSc有重疊疾病。CAVAZZANA等[11]從7239份抗ENA抗體陽性血清中檢測到147份抗Ku抗體（2%），其中47%的病例檢測到單一的抗Ku抗體，抗Ku抗體陽性患者多為未分化結(jié)締組織病或重疊綜合征，包括PM和SSc。在最近的一篇綜述中，55%的PM/SS重疊綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了抗Ku抗體[12]。KUWANA等[13]報(bào)道7例日本受試者有SSc和單一特異性抗Ku抗體，他們的發(fā)病年齡比抗Ku抗體陰性受試者年輕，均為重疊型SSc綜合征，均與骨骼肌受累有關(guān)，無一例出現(xiàn)指端缺血。KAJI等[14]比較了44例SSc受試者（來自2個(gè)日本機(jī)構(gòu)和匹茲堡大學(xué)）的抗Ku抗體與抗uvbl1/2抗體和抗PM-Scl抗體陽性受試者，這些都被認(rèn)為與SSc/肌炎重疊有關(guān);50%患有炎癥性肌炎，43%患有ILD。有個(gè)案報(bào)道血小板減少性紫癜可能繼發(fā)于抗Ku抗體陽性的硬皮病多發(fā)性肌炎重疊綜合征[15]。

抗Ku抗體陽性患者的肺受累很少被發(fā)現(xiàn)，AUDE等[16]報(bào)道30例患者中有11例（37%）發(fā)現(xiàn)ILD，CT表現(xiàn)多樣，表現(xiàn)為非特異性ILD，常見ILD和類結(jié)節(jié)病。目前還沒有與抗Ku抗體相關(guān)間質(zhì)性肺病的病理學(xué)研究報(bào)道，最近有國外學(xué)者報(bào)道了1例通過病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗Ku抗體陽性患者出現(xiàn)脫屑性ILD[17]。臨床中發(fā)現(xiàn)CK升高的抗Ku抗體患者有較高的ILD風(fēng)險(xiǎn)，這也反應(yīng)了為什么SSc出現(xiàn)抗Ku抗體陽性的患者多合并肌炎[18]。

抗Ku抗體陽性的患者發(fā)病年齡通常< 40歲，有典型的雷諾現(xiàn)象，硬皮病樣皮膚改變，肌肉炎癥，關(guān)節(jié)腫痛，血小板減少性紫癜，肺部受累如ILD、肺動(dòng)脈高壓等，與PM患者相比，吞咽困難和心臟受累更常見，與單純SSc相比，更易出現(xiàn)多臟器受累，包括食管、心臟、腎臟等?？筀u抗體除了與SSc、PM相關(guān)抗體有關(guān)外，經(jīng)常與抗Ro/SSA抗體和其他抗核抗體相關(guān)，包括SLE的相關(guān)抗體，但具體相關(guān)性仍缺乏大規(guī)模的研究統(tǒng)計(jì)[19]。在治療上，抗Ku抗體滴度與疾病活動(dòng)性無關(guān)，經(jīng)治療后可改變，但在病程中不呈陰性?？筀u抗體陽性的SSc具有四肢局限性皮膚硬化和肌炎并發(fā)癥的特點(diǎn)，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[20]。

作為一名臨床醫(yī)生，如果面對皮膚、血管和可能是肌肉疾病表現(xiàn)型較溫和的SSc患者，且其ANA呈強(qiáng)陽性斑點(diǎn)，伴有或不伴有核仁模式，但在其他方面呈陰性，我們尤其需要檢測抗Ku抗體，提高肌炎及ILD篩查的臨床警惕性。

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