趙嬌 肖麗

藥物性肝損傷DILI是導致肝損傷的常見因素，可表現為急性和慢性肝病的所有特征，由于缺乏客觀的有診斷意義的檢查方法以及發(fā)病率低，確診DILI往往較困難[1]。中國的DILI發(fā)病率約為24/10萬[2]。亞太、美國和歐洲指南推薦使用Roussel Uclaf因果關系評估(RUCAM)量表評估藥物與肝損傷的因果關系[1,3,4]。本研究回顧性分析170例DILI患者的臨床特征，以期提高對DILI的認識，幫助臨床工作人員管理DILI患者的藥物使用。

資料與方法

一、研究對象

2015年7月至2020年7月泰州市人民醫(yī)院收治的DILI患者170例，RUCAM量表評分均≥6分。同時選取健康體檢者50名，做為健康對照組。

排除標準：①重疊肝炎病毒感染；②合并艾滋病病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染；③合并其他慢性肝?。喝缱陨砻庖咝愿尾?、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等；④用藥前因合并基礎疾病存在肝功能異?；颊撸缂谞钕俟δ芸哼M癥、心功能不全等。

診斷標準符合2021年《藥物性肝損傷：亞太肝病學會共識指南》，依據R值將急性DILI分組：R≥5提示肝細胞損傷型，R≤2提示膽汁淤積型，2

二、研究方法

收集DILI患者年齡、性別、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史、基礎疾病史、用藥史，以及實驗室指標：TBil、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)；病因學檢查：抗-HAV-IgM、抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG、抗-HIV、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、肝病自身抗體、IgM、IgA、IgG、甲狀腺功能等。腹部B超或CT或MRI來排除膽道梗阻性疾病。

肝病理組織學檢查：行肝穿刺活檢的患者于術前簽署知情同意書，在穿刺前囑其排尿，平臥位，監(jiān)測生命體征，在B超引導下選擇穿刺點，采用TSK 16 G肝穿刺針于呼氣末進針穿刺，標本至少包含8個完整的匯管區(qū)。

三、統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。計數資料以例數(%)表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法，非正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗。單因素和多因素logistic分析DILI的風險因素。ROC曲線下面積(AUC)分析相關指標的敏感度、特異度以及cut-off值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料分析

發(fā)病率較高的職業(yè)以農民52例(30.59%)和職員50例(29.41%)為主。合并其他疾病包括高血壓19例、肺結核7例、冠心病1例、2型糖尿病6例、甲狀腺功能減退2例、高脂血癥1例、血小板減少癥3例、白血病2例。170例DILI患者年齡為(46.7±13.5)歲，男性45例，女性125例，年齡≤20歲6例(3.5%)，21～40歲40例(23.5%)，41～60歲94例(55.3%)，年齡≥60歲30例(17.7%)。

根據患者入院時臨床生化指標計算R值，170例患者中肝細胞損傷型118例(69.41%)，膽汁淤積型29例(17.06%)，混合型23例(13.53%)。年齡和職業(yè)分布差異有統計學意義。3種臨床分型患者的一般資料比較見表1。

表1 不同臨床分型DILI患者一般資料比較[例(%)]

二、導致肝損傷的可疑藥物

170例患者服用中草藥(何首烏、雷公藤、土三七、三七、魚腥草、蒲公英、黑骨藤、癩寶草等)和膳食補充劑(減肥代餐劑、酵素、維生素復合劑、減肥劑)102例(60.0%)，服用抗菌藥物28例(16.5%)，服用非甾體抗炎藥14例(8.2%)，服用降壓藥8例(4.7%)，服用降血脂藥6例(3.5%)，服用抗結核藥3例(1.8%)，服用激素3例(1.8%)，服用免疫抑制劑2例(1.2%)，服用降糖藥2例(1.2%)，服用甲狀腺藥1例(0.6%)，服用精神藥物1例(0.6%)。

三、各組研究對象肝功能指標比較

將3種臨床分型組與健康組進行Kruskal-WallisH檢驗。4組ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TP比較差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 DILI各臨床分型患者與健康組肝功能指標比較[M(P25,P75)]

將上述差異有統計學意義的指標納入多元logistic回歸分析，以健康組為參照。結果顯示，3組臨床分型的ALT與健康組差異有統計學意義(P<0.05)，肝細胞損傷型、膽汁淤積型組的ALP與健康組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床分型肝功能指標的多元logistic回歸分析

四、ALT、ALP和ALT+ALP診斷肝細胞損傷型和膽汁淤積型DILI的價值

ALT、ALT+ALP診斷肝細胞損傷型DILI的價值均大于ALP，見表4。ALP、ALP+ALT診斷膽汁淤積型DILI的價值均大于ALT，表5。

表4 ALT、ALP及ALT+ALP診斷肝細胞損傷型DILI的敏感性和特異性

表5 ALT、ALP及ALT+ALP診斷膽汁淤積型DILI的敏感度和特異度

五、肝病理組織學分析

170例患者中有18例進行了肝活組織檢查，結果點灶狀壞死11例、橋接壞死5例、匯管區(qū)淋巴細胞/漿細胞/中性粒細胞浸潤15例、纖維組織增生9例、水樣變/氣球樣變13例、脂肪變性6例、肝細胞內淤膽/膽栓形成5例、玫瑰花結1例。

六、DILI危險因素分析

二元logistic單因素分析DILI組和健康組的年齡、性別、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等，結果差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表6。二元logistic多因素分析結果顯示，只有年齡、飲酒、合并糖尿病為DILI發(fā)生的危險因素，見表7。

表6 單因素二元Logistic分析的DILI危險因素

表7 多因素logistic回歸分析DILI的危險因素

七、治療與預后

停用可疑藥物并予以保肝治療后，大部分患者預后良好，有5例患者接受了人工肝支持治療，其中3例存活，2例死亡患者服用了自行裝入膠囊中的土三七粉，每日服用，時間大于1個月。

討 論

本研究中男女比例為1∶2.78，這一結果與相關文獻報道一致，DILI導致暴發(fā)性肝衰竭的絕大多數是女性，女性也是藥物引起急性肝損傷的獨立危險因素[2,5]。因此，在接診女性肝損傷患者時應該仔細詢問藥物使用史。本研究中DILI好發(fā)人群以中年為主，這可能與中年人用藥需求增加、個體代謝紊亂、免疫調節(jié)功能下降等有關[6]。此外，60歲以上患者膽汁淤積型DILI發(fā)生率高于肝細胞損傷型和混合型，這可能與老年患者肝血流量減少，肝臟代謝、解毒能力下降、腎臟功能受損有關[5]。本組170例患者中有102例使用過中草藥和膳食補充劑，其次是抗菌藥物，與相關文獻報道一致[7-10]。

本研究發(fā)現ALT、ALP對肝細胞損傷型、膽汁淤積型DILI具有較好的鑒別價值。但是，ALT和ALP不只存在于肝細胞中，在胰腺炎、腎疾病、胃腸疾病、骨疾病中也會升高。近幾年，有文獻報道了新的DILI生物標志物，比如高遷移率族蛋白B1、谷氨酸脫氫酶、細胞角蛋白 K18和miR-122，這些指標有望成為肝臟特異性候選生物標志物[11]。

肝活組織檢查可支持臨床疑似DILI的診斷，提供疾病嚴重程度的重要信息，也有助于排除需要進行鑒別的其他肝損傷病因。本研究中18例患者的病理改變主要包括肝細胞水樣及氣球樣變性、點灶狀及橋接壞死，淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，膽汁淤積、膽栓形成及肝細胞的花環(huán)排列等表現，與文獻報道相似[12]。但是本研究中臨床分型和病理分型之間的一致性并不理想(K值=0.04)；由“R值”所得的肝細胞損傷型DILI患者顯著多于膽汁淤積型和混合型，這與已報道的文獻一致[13]。而病理分型中混合型患者明顯多于肝細胞型和膽汁淤積型。因此，由R值所得的臨床分型并不一定能準確反映肝細胞損傷的嚴重程度。2021年美國胃腸病學會的相關指南提出，依據肝活檢進行確診的DILI比例較低，肝活檢通常作為常規(guī)檢查的補充，可提示其他診斷或排除競爭性病因，而非揭示教科書級的典型DILI病理學表現[3]。本研究結果也可能與納入的病理資料較少有關，后續(xù)如果進一步研究臨床分型和病理分型之間的關系，需要更多的病理資料。

文獻報道，2型糖尿病、超重和大量飲酒可能會導致服用甲氨蝶呤者增加肝纖維化/肝硬化的風險[14,15]。有研究顯示，重度飲酒者的ALT顯著高于不飲酒者，但重度飲酒者與不飲酒者之間的肝臟相關死亡或肝移植差異無統計學意義[16]。本研究對DILI危險因素分析顯示，年齡≥40歲、飲酒和糖尿病是DILI發(fā)生的獨立危險因素。

綜上，DILI患者發(fā)病年齡多在41～60歲，女性居多，服用中草藥和膳食補充劑是DILI的主要致病因素，肝細胞損傷型是DILI的主要臨床分型。肝活檢有助于診斷，但并非DILI的必要診斷方法。因此在臨床工作中，加強對患者宣教，戒酒，盡量避免不需服用的藥品尤其是中草藥及保健品。