周颋

2型糖尿病的病因目前仍然不是很清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為不同程度的胰島素抵抗、胰島素相對(duì)缺乏。目前治療糖尿病主要還是針對(duì)血糖，無論是使用促進(jìn)胰島素分泌、延緩葡萄糖吸收、促進(jìn)葡萄糖排泄的藥物，還是使用增加胰島素敏感性的藥物，都是通過降低血糖來延緩糖尿病的進(jìn)展。

近年來，隨著臨床對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的深入，認(rèn)為肥胖在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。因?yàn)?0%以上的2型糖尿病患者存在體重超標(biāo)或肥胖的問題，通過減重可以改善胰島素抵抗，降低血糖，甚至使糖尿病得到緩解。但筆者個(gè)人認(rèn)為，肥胖和胰島素抵抗孰因孰果還沒有定論，類似先有雞還是先有蛋，我傾向于先有胰島素抵抗后有肥胖，而肥胖又加重了胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。但不論怎么說，肥胖確實(shí)是影響糖尿病的重要因素，對(duì)于減重來防治糖尿病，學(xué)界已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，飲食控制、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、藥物、手術(shù)等減重方法，目的都是為了提高胰島素的敏感性，降低血糖。

近期的研究把減重放到更高的位置上，根據(jù)國際糖尿病學(xué)家發(fā)表的一項(xiàng)研究，認(rèn)為體重減輕15%以上，應(yīng)該成為2型糖尿病患者的“初始主要治療目標(biāo)”（當(dāng)然這主要是針對(duì)肥胖的2型糖尿病患者）。因此，對(duì)降低體重有幫助的降糖藥物也受到大家的青睞，如二甲雙胍、GLP-1類似物、替西帕肽、SGLT-2抑制劑等。以往的文章對(duì)二甲雙胍介紹的比較多，下面就著重介紹后三種藥。

GLP-1類似物

GLP-1類似物屬于一種腸促胰島素。腸促胰島素顧名思義就是由腸道分泌的、能促進(jìn)胰島素分泌的激素。此激素1932年就被描述，當(dāng)時(shí)人們通過實(shí)驗(yàn)觀察到與靜脈給予葡萄糖相比，口服葡萄糖負(fù)荷后血漿胰島素升高更明顯也更持久，說明腸促胰島素可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)膳食的反應(yīng)，這種現(xiàn)象后來被稱為“腸促胰島素效應(yīng)”。進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)，餐后胰島素的分泌有65%是由腸促胰島素引起。目前發(fā)現(xiàn)有兩種主要的腸促胰島素，即胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。

GLP-1是一種由30個(gè)氨基酸組成的多肽，在腸道的L細(xì)胞中合成，半衰期短（1～2 分鐘），由DPP-4 酶代謝。GLP-1能與特定的 GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，除了促胰島素分泌，還具有抑制胰高血糖素的作用，在高血糖和正常血糖狀態(tài)下抑制胰高血糖素分泌，但在低血糖期間不抑制胰高血糖素分泌。GLP-1的胰外特性包括減緩胃排空、促進(jìn)飽腹感和減少食物攝入。GIP是一種是由43個(gè)氨基酸組成的直鏈肽，由腸道K細(xì)胞產(chǎn)生，主要位于十二指腸和近端空腸。GIP 與 GLP-1 一樣，半衰期短（4～7分鐘），在釋放后不久就被DPP-4 酶代謝掉。GIP和GLP-1的一個(gè)區(qū)別就是對(duì)胰高血糖素分泌的影響，GIP對(duì)胰高血糖素具有雙重功能，在血糖正常和低血糖狀態(tài)下均具有促胰高血糖素特性，在高血糖狀態(tài)下具能夠抑制胰高血糖素分泌。

由于內(nèi)源性GLP-1半衰期短，很快就代謝掉，不能起到藥理作用，因此，制藥公司合成了GLP-1類似物，它半衰期長，能起到降低血糖的藥物作用，同時(shí)還可以減輕體重。目前臨床上這類藥的應(yīng)用也比較多，如利拉魯肽、司美格魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽等，它們的分子結(jié)構(gòu)不同，作用時(shí)間有長有短，但作用機(jī)理基本相當(dāng)，副作用也類似。目前，美國食藥監(jiān)局（FDA）已批準(zhǔn)GLP-1類似物用于減重治療。其能發(fā)揮減重作用的原因，一是可抑制食欲，延緩胃排空，二是該藥具有胃腸道副作用，如惡心、嘔吐等。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，在健康個(gè)體中，同時(shí)給 GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑具有累加效應(yīng)，與單獨(dú)給藥相比會(huì)產(chǎn)生更顯著的胰島素刺激作用。替西帕肽就是基于此發(fā)現(xiàn)而誕生的，它是一種新型雙GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑，根據(jù)天然GIP序列配制，半衰期長達(dá)5天，因此可以每周給藥1次。

根據(jù)臨床前試驗(yàn)和1期、2期臨床試驗(yàn)，替西帕肽可使糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）下降達(dá)2.4%，體重下降高達(dá)11.3 kg，具有劑量依賴性。它的副作用與GLP-1受體激動(dòng)劑相當(dāng)，主要為胃腸道反應(yīng)。

2022年5月13日它被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，但沒有被批準(zhǔn)用于減重治療。

很多糖尿病口服藥主要是通過促進(jìn)胰島素分泌、延緩葡萄糖吸收、增加組織對(duì)葡萄糖的利用、抑制肝糖原的輸出、抑制胰高糖素的分泌等來發(fā)揮降糖作用，但沒有解決糖尿病患者腎糖閾升高和葡萄糖排泄失衡的問題。一般人群，每天有160～180克葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，超過99%的葡萄糖被腎小管重吸收，僅不到1%的葡萄糖通過尿液排出體外；而糖尿病患者每天約有280克葡萄糖通過腎小球?yàn)V過。位于腎小管上皮的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）具有低親和力和高轉(zhuǎn)運(yùn)力。糖尿病的SGLT-2表達(dá)上調(diào)，重吸收糖能力增加，使血糖進(jìn)一步升高，也就是腎糖閾增高。而SGLT-2抑制劑恰好可以解決這個(gè)問題，其糖苷配基能夠和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競爭性結(jié)合，抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使更多的葡萄糖通過尿液排出體外，從而降低血糖。這種降糖機(jī)制不依賴胰島素的分泌，可作為治療各種類型糖尿病的支持或補(bǔ)充方法。

現(xiàn)在，在我國有多種SGLT-2抑制劑上市，其中比較有代表性的有達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈。研究顯示，SGLT-2抑制劑擁有較好的降糖效果和代謝穩(wěn)定性，可使患者的糖化血紅蛋白、空腹及餐后血糖水平均顯著下降。此外，SGLT-2抑制劑還可以有效降低體重和血壓：它一方面通過促進(jìn)尿糖、尿鈉的排出，使細(xì)胞外液容量減少，從而促進(jìn)體重減輕；另一方面隨著葡萄糖水平下降，促進(jìn)脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化，從而減輕體重。

講了這么多，其實(shí)不僅是在介紹這幾類藥物，同時(shí)也是向大家說明，現(xiàn)在糖尿病的治療理念又向前邁了一步，我們不僅要關(guān)注血糖，還要關(guān)注體重。雖然我們以前也常常告訴糖尿病患者要控制飲食、減輕體重，但那是作為基礎(chǔ)治療、輔助治療措施在強(qiáng)調(diào)?，F(xiàn)在我們認(rèn)為，體重的顯著下降應(yīng)該被視為治療2型糖尿病的治療目標(biāo)之一。