王海波 李旭峰 繆東初

【摘要】 慢性創(chuàng)面具有病因復(fù)雜、治療難度大、致殘率及病死率高等特點(diǎn)，中醫(yī)藥治療方案具有療效確切、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。尤其是祛腐中藥在治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。外用膏劑及洗劑可局部針對(duì)性給藥、副作用小、祛腐生肌作用明顯的優(yōu)點(diǎn)，其作用機(jī)理可能與增強(qiáng)機(jī)體及局部巨噬細(xì)胞溶酶體活性、加強(qiáng)創(chuàng)面免疫細(xì)胞活性細(xì)胞氧代謝、改善創(chuàng)面微循環(huán)、調(diào)節(jié)創(chuàng)面pH值調(diào)節(jié)創(chuàng)面P物質(zhì)代謝、調(diào)控cAMP信號(hào)通路、調(diào)控PPAR信號(hào)通路等諸多途徑有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 祛腐中藥 慢性創(chuàng)面 外用

Application and Thinking of Remove Rot of Chinese Medicine in Treating Chronic Wounds/WANG Haibo， LI Xufeng， MIAO Dongchu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -180

[Abstract] Chronic wounds have the characteristics of complex etiology， difficult treatment， disability rate and high mortality. Traditional Chinese medicine treatment has the advantages of exact curative effect， safe and reliable. In particular， Chinese medicine for removing corruption plays an important role in the treatment process. External ointments and lotions can be locally targeted administration， side effects are small， the obvious advantages of the role of anti-corruption muscle， it’s mechanism may be related to the enhancement of the lysosome activity of the body and local macrophages， the enhancement of oxygen metabolism of active cells of wound immune cells， the improvement of wound microcirculation， the regulation of wound pH to regulate substance P metabolism， the regulation of cAMP signaling pathway， and the regulation of PPAR signaling pathway.

[Key words] Chinese medicine for dispelling rot Chronic wounds External use

First-author’s address： Jilin People’s Hospital， Jilin Province， Jilin 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.042

慢性創(chuàng)面，又稱慢性難愈性創(chuàng)面，是指因外界或內(nèi)在因素導(dǎo)致創(chuàng)面在1個(gè)月內(nèi)不能通過(guò)正常有序的愈合程序修復(fù)而愈合的創(chuàng)面，主要包括糖尿病足潰瘍、壓力性損傷、動(dòng)靜脈性潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍、感染性潰瘍等[1]。創(chuàng)面愈合過(guò)程包括連續(xù)動(dòng)態(tài)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及重塑三個(gè)階段，受多種因素影響[2]。

慢性創(chuàng)面具有病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制不明、治療難度大、致殘率及病死率高等特點(diǎn)，給患者帶來(lái)極大經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)[2]，慢性創(chuàng)面因愈合過(guò)程中炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞重塑受到多種因素影響而不能進(jìn)入正常正常愈合程序，其中包括感染、壞死組織附著、血運(yùn)情況等。清創(chuàng)、抗感染治療、手術(shù)修復(fù)治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療等治療方案是治療慢性創(chuàng)面的主要策略，但由于細(xì)菌耐藥性、壞死組織清除率、正常組織損傷等情況，臨床療效并不令人滿意。

中醫(yī)藥治療本病歷史悠久，療效確切，具有祛除壞死組織、抑制細(xì)菌、創(chuàng)建利于創(chuàng)面修復(fù)的微環(huán)境、提高愈合能力的作用，舒筋通絡(luò)、扶正驅(qū)邪，具有多成分協(xié)同起效的作用特點(diǎn)。

本文從慢性創(chuàng)面的中醫(yī)認(rèn)識(shí)、中藥及復(fù)方制劑祛腐作用、中藥外用治療機(jī)制3個(gè)方面綜述了中藥外用制劑治療慢性創(chuàng)面的最新進(jìn)展，以及臨床應(yīng)用中遇到的問(wèn)題及解決方案。

1 慢性創(chuàng)面的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并無(wú)慢性創(chuàng)面、慢性難愈性創(chuàng)面的病名，綜合總結(jié)其病因、癥狀、臨床特點(diǎn)等因素，屬于中醫(yī)學(xué)中“瘡瘍”“潰瘍”“席瘡”“頑瘡”和“臁瘡”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，慢性創(chuàng)面的主要病機(jī)是久病正虛，正氣不足不能正常運(yùn)行氣血，致使經(jīng)絡(luò)不通，氣血瘀滯，進(jìn)而發(fā)生肌膚失養(yǎng)，化腐致?lián)p;或診療不當(dāng)，復(fù)染邪毒，邪氣亢勝，正不御邪，致使機(jī)體難以生肌長(zhǎng)肉、推陳出新而遷延不愈[3-5]。如《醫(yī)學(xué)入門(mén)·癰疽總論》記載：“瘡口不斂，由于肌肉不生;肌肉不生，由于腐肉不去”，創(chuàng)面是否生長(zhǎng)于腐肉關(guān)系密切，此處腐肉與臨床中壞死組織關(guān)系密切，壞死組織是否能安全、有效、及時(shí)清除是創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵;《外科理例》也對(duì)脾胃、氣血與生肌的作用進(jìn)行了闡述：“生肌之法，當(dāng)先理脾胃……助氣血為主，則肌肉自生”。“脾胃”為后天之本，脾胃功能正常，氣血充足，是創(chuàng)面生長(zhǎng)的必要因素之一。

對(duì)于中藥外用治療創(chuàng)面的使用機(jī)理，中醫(yī)有“祛腐生肌”“偎膿長(zhǎng)肉”之說(shuō)，如《薛己醫(yī)案》所講“大凡癰疽潰后，腐肉凝滯必取之，乃推陳致新之意”;《醫(yī)宗金鑒》中提及“腐者，壞肉也。諸書(shū)云：腐不去則新肉不生，蓋以腐能浸淫好肉也;……蓋去腐之藥，乃瘍科之要藥也”?！案奔磯乃阑蚴Щ罱M織，“肌”是新生組織及肉芽組織，“膿”是細(xì)菌感染的產(chǎn)物，含有大量白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞和各種生長(zhǎng)因子。臨床可結(jié)合外用藥抑制細(xì)菌感染和生長(zhǎng)，為創(chuàng)面愈合提供濕潤(rùn)的生長(zhǎng)環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織重塑[2]。

2 外用中藥復(fù)方

2.1 祛腐生肌膏 祛腐生肌膏藥方源自《圣濟(jì)總錄》，主要成分包括當(dāng)歸，生地，白芷，紫草，血竭，爐甘石，乳香，沒(méi)藥，麻油等，上藥制成細(xì)末，合以麻油制成膏劑。朱曦[6]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，祛腐生肌膏結(jié)合清創(chuàng)術(shù)可明顯縮短皮膚缺損創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高創(chuàng)面愈合率，同時(shí)未見(jiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。方中君藥為紫草、血竭：紫草甘寒清熱涼血，活血解毒，血竭甘平活血定痛，化瘀止血，生肌斂瘡;臣藥為白芷、爐甘石、乳香、沒(méi)藥，共奏散瘀活血止痛、消腫排膿、斂瘡的作用;佐藥為當(dāng)歸，以補(bǔ)血兼活血止痛，扶正兼補(bǔ)虛之效。使藥為甘草，取少量以清熱解毒止痛，調(diào)和諸藥。上述諸藥配伍，共奏提膿祛腐、解毒活血、升肌收斂的功效，符合祛腐生肌藥的治療原則[6]。

祛腐生肌膏中應(yīng)用麻油調(diào)制，即可保證給藥濃度，又可減少機(jī)械摩擦及局部皮膚刺激，同時(shí)符合“煨膿長(zhǎng)肉”原則，創(chuàng)造創(chuàng)面濕潤(rùn)環(huán)境，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)。腐肉牢固不去，新肉不長(zhǎng)，祛腐生肌膏充分發(fā)揮祛腐生肌的作用，濕潤(rùn)的微環(huán)境又可促進(jìn)壞死組織液化，滲出液滲出，即中醫(yī)所謂的“載邪外出”，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

2.2 祛腐生新散 祛腐生新散組成：黃芪20 g，黃柏10 g，白芨20 g，滑石粉15 g，乳香15 g，當(dāng)歸20 g，五倍子15 g，煅爐甘石粉15 g，珍珠粉3 g，蒼術(shù)10 g。制作方法：上述諸藥研粉，適量敷于創(chuàng)面，祛腐生新散厚度2 mm，每隔2～3 d更換1次。

程雪燕等[7]對(duì)150例糖尿病足潰瘍患者應(yīng)用祛腐生新散結(jié)合負(fù)壓封閉引流術(shù)治療，經(jīng)20 d治療后血清炎癥指標(biāo)、創(chuàng)面觀察指標(biāo)明顯優(yōu)于祛腐生肌組及單純負(fù)壓封閉引流組：TNF-α為（23.24±3.22）ng/L VS（26.92±3.91）ng/L VS（28.15±3.74）ng/L、CRP為（35.28±5.67）mg/L VS（42.78±4.25）mg/L VS（43.24±3.22）mg/L、IL-6為（27.73±6.55）ng/L?VS（36.44±6.89）ng/L VS （37.25±6.92）ng/L及IL-8為（22.52±4.67）ng/L VS（28.79±5.23）ng/L VS（28.55±5.04）ng/L;觀察組疼痛評(píng)分、創(chuàng)面滲液、肉芽生長(zhǎng)、上皮組織生長(zhǎng)及創(chuàng)面愈合痊愈時(shí)間均明顯優(yōu)于其他兩組。祛腐生新散以祛腐生新為原則，家用活血化瘀止痛中藥，共奏活血化瘀、解毒生肌、消炎止痛作用。

2.3 祛腐生肌膏紗條 祛腐生肌膏以解毒利濕、益氣通絡(luò)、祛腐生肌為原則，藥物組成包括黃柏、苦參各30 g，全蝎40 g，血竭、甘草、制大黃各10 g，蜈蚣3條，黃芪15 g，冰片6 g，凡士林400 g。祛腐生肌膏制作方法：將凡士林溶化，將上述諸藥放入煎枯，溫后入血竭、冰片，涼后成膏，再將紗條均勻沾油膏高溫消毒后備用。郎彥波等[8]將60例糖尿病足濕性壞疽患者隨機(jī)分為治療組（祛腐生肌膏聯(lián)合超聲波沖洗）和對(duì)照組（濕潤(rùn)燒傷膏聯(lián)合超聲波沖洗），經(jīng)治療后癥狀體征（創(chuàng)面顏色、分泌物氣味、分泌物狀態(tài)、分泌物數(shù)量、肉芽數(shù)量、創(chuàng)周顏色、膚溫、創(chuàng)周腫脹、局部疼痛）等指標(biāo)治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。祛腐生肌膏功效為解毒活血、除濕止痛，方中以黃柏、全蝎為君藥，臣以苦參、制大黃、蜈蚣、血竭，佐以黃芪、冰片，使以甘草調(diào)和諸藥[9]。郎彥波等[8]的研究中采用獨(dú)特的中藥貼敷治療方案，有助于將中藥有效成分充分作用于創(chuàng)面，同時(shí)形成薄膜起到屏障作用，進(jìn)而發(fā)揮控制感染、減少滲出，達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。

2.4 分期論治組方 高明躍等[10]將75例下肢慢性潰瘍患者隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組37例及治療組38例，治療組根據(jù)不同分期給予中醫(yī)辨證論治，對(duì)照組給予凡士林聯(lián)合康復(fù)新液外用治療。經(jīng)治療8周后結(jié)果顯示：雖然8周后總有效率、創(chuàng)面縮小率無(wú)明顯差異，但治療組患者在第2、4/6周創(chuàng)面縮小率明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療四周時(shí)肉芽組織血紅蛋白（Hb）、羥脯氨酸（HYP）優(yōu)于對(duì)照組。高明躍等[10]認(rèn)為慢性下肢潰瘍屬中醫(yī)臁瘡、褲口毒等范疇，病機(jī)為先天稟賦不足，素體正氣不足復(fù)感邪氣而致瘀，肌膚失養(yǎng)而致皮膚腐壞;如瘀血日久化熱，熱盛肉腐致皮膚破損壞死，愈合時(shí)間較長(zhǎng)。根據(jù)該病因病機(jī)高明躍將治療慢性創(chuàng)面治療方案分為祛腐階段及生肌階段兩部分，祛腐階段藥用：玄明粉45 g，土槿皮、白頭翁、馬齒莧各30 g，黃連、黃柏、紅花各15 g，加水煎煮后熏洗患處;再以九一丹（生石膏9分，白降丹1分研末）均勻撒患處，用紗布纏縛。生肌階段藥用：生黃芪、丹參各30 g，當(dāng)歸、紅花、乳香、沒(méi)藥、桂枝、黃連、制大黃各15 g，兒茶18 g，玄明粉45 g。加水煎煮后熏洗患處，再以生肌散（制爐甘石15 g，滴乳石、血珀各9 g，滑石30 g，朱砂3 g，冰片0.3 g研末）均勻撒患處，用紗布纏縛。8周為1個(gè)療程。

分期論治符合中醫(yī)學(xué)“整體思維、辨證論治”的辯證思維模式，應(yīng)結(jié)合潰瘍創(chuàng)面具體情況選擇不同藥物，不能一概而論。在早期祛腐階段，因熱盛肉腐、腐肉附著新肉不能長(zhǎng)出，則采用土槿皮、玄明粉、黃連、馬齒莧、白頭翁、黃柏等藥物清熱解毒利濕、活血化瘀，聯(lián)合九一丹提膿祛腐。在潰瘍創(chuàng)面進(jìn)入生肌階段后，因正氣不足、不能托毒外出，新肉因無(wú)氣血滋養(yǎng)而生長(zhǎng)緩慢，選用生黃芪、當(dāng)歸、紅花、乳香、沒(méi)藥、桂枝、丹參等補(bǔ)氣、活血化瘀、溫通經(jīng)脈以促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，配合生肌散加強(qiáng)生肌作用。

2.5 金榆斂瘡膏 金榆斂瘡膏藥物組成包括：地榆、血竭、蒲黃、金箔、黃芩、炒當(dāng)歸、紫草、蘇木、紅花、青黛、紫丹參、生姜、乳香、莪術(shù)油、茶油等。金榆斂瘡膏由江蘇省中醫(yī)藥研究院制劑室制備。上述組成藥物按10倍清水量，煎煮1 h，過(guò)濾后濃縮至相對(duì)密度1.2，取生姜漿加金箔、血竭、乳香、青黛粉混合莪術(shù)油、茶油，再次濃縮成膏，即得，固定標(biāo)準(zhǔn)為：每1 mL金榆斂瘡膏浸膏含生藥量為2.8 g。

王琪等[11]的臨床研究結(jié)果顯示：金榆斂瘡膏（2 g/cm2，無(wú)菌紗布固定）用于治療重癥心力衰竭患者壓力性損傷（PI）與對(duì)照組（美皮康銀離子敷料，瑞典）比較，可明顯降低Ⅰ期壓力性損傷患者進(jìn)展為Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷的比例，提高Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷患者治療21 d的總有效率，同時(shí)患者創(chuàng)面PUSH評(píng)分和VAS疼痛評(píng)分也明顯優(yōu)于對(duì)照組;實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血清IL-6、hs-CRP和NT-ProBNP水平亦明顯優(yōu)于對(duì)照組。該臨床研究根據(jù)壓力性損傷分期不同、損傷程度不同，提出了不同的換藥頻率：Ⅰ、Ⅱ期PI創(chuàng)面換藥頻率為1次/2 d，Ⅲ期PI創(chuàng)面1次/ d，并充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)因人因地制宜的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)滲液情況及時(shí)調(diào)整換藥時(shí)間，直至創(chuàng)面愈合。

2.6 濕潤(rùn)燒傷膏 美寶濕潤(rùn)燒傷膏是為數(shù)不多的已通過(guò)國(guó)家認(rèn)證的可用于治療燒傷等急慢性創(chuàng)面的中醫(yī)藥制劑（生產(chǎn)廠家：汕頭市美寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000004）。其藥物組成包括黃芩、黃連、黃柏、粟殼、地龍等。黎海[12]的臨床研究結(jié)果證實(shí)：濕潤(rùn)燒傷膏聯(lián)合自擬中藥湯劑與常規(guī)碘伏消毒換藥相比，可明顯提高創(chuàng)面愈合總有效率，降低局部VAS疼痛評(píng)分，提高療效。黎海[12]認(rèn)為，濕潤(rùn)燒傷膏應(yīng)用厚度應(yīng)控制在1～2 mm，然后用凡士林紗布覆蓋患處以保證創(chuàng)面濕潤(rùn)，防止膏劑充分覆蓋創(chuàng)面;換藥頻率為3次/d，換藥頻率增加可保證中藥的有效濃度、促進(jìn)創(chuàng)面愈合。植物性油劑會(huì)在創(chuàng)面形成一層保護(hù)性薄膜，保護(hù)創(chuàng)面新形成的肉芽組織及神經(jīng)末梢，從而達(dá)到緩解疼痛、改善立毛肌痙攣、促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織形成的作用;濕潤(rùn)燒傷膏具有破壞細(xì)菌生存環(huán)境、誘導(dǎo)變異的作用，從而控制細(xì)菌感染、避免感染加重，并形成物理性阻隔控制創(chuàng)面感染。

基因?qū)用娴幕A(chǔ)研究也證實(shí)：濕潤(rùn)燒傷膏可上調(diào)創(chuàng)面組織中VEGF、bFGF的表達(dá)水平[13]，刺激并增強(qiáng)創(chuàng)面肉芽組織中VEGF、bFGF、EGF基因表達(dá)，同時(shí)可提高成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化能力，進(jìn)而加快創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)速率，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[14]。

3 外洗中藥復(fù)方

3.1 瘡瘍外洗方 劉一超[15]總結(jié)崔公讓教授治療下肢靜脈性潰瘍（臁瘡）的臨床經(jīng)驗(yàn)，并利用瘡瘍外洗方治療臁瘡慢性創(chuàng)面的臨床研究結(jié)果證實(shí)：瘡瘍外洗方的種有效率為73.33%～93.33%。瘡瘍外洗方藥物組成包括石榴皮、黃柏、艾葉、白礬、椿銀皮各60 g，水煎至800 mL進(jìn)行創(chuàng)面熏洗，隨后用無(wú)菌紗布覆蓋，每2日換藥1次。1周為一個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。

崔公讓教授認(rèn)為下肢靜脈性潰瘍（臁瘡）以基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，關(guān)鍵在于“濕”“熱”互結(jié)發(fā)病。根據(jù)病因病機(jī)、臨床癥狀可將病程歸納為急性期、慢性期，立足于“外治之理即內(nèi)治之理，外治之法即內(nèi)治之法”，治理瘡瘍外洗方治療本病[16]。方中石榴皮止血止瀉、驅(qū)蟲(chóng)，白礬解毒、止血、澀腸止瀉，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，椿銀皮祛風(fēng)解表、消熱利濕，艾葉溫經(jīng)止血、祛濕止癢。諸藥合用，具有消熱利濕、解毒斂瘡的功效。現(xiàn)代藥理研究顯示，煎劑石榴皮能夠抑制細(xì)菌、真菌及病毒。白礬作用于創(chuàng)面具有凝固蛋白并形成保護(hù)膜，發(fā)揮收斂、消炎、防腐的作用[17]。

3.2 柏藤洗液 喻杉等[17]治療110例慢性難愈性創(chuàng)面患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：柏藤洗劑在治療后7、14、21 d的創(chuàng)面轉(zhuǎn)陰率、創(chuàng)面愈合率均優(yōu)于對(duì)照組;兩組在7 d時(shí)創(chuàng)面肉芽積分大致相同，但治療后14、21 d時(shí)黃柏洗劑組患者創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組;同時(shí)黃柏洗劑組患者總療效優(yōu)于對(duì)照組。在治療過(guò)程中無(wú)不良事件發(fā)生。

柏藤洗液藥物組成包括：忍冬藤、白術(shù)、黃柏、黃芪、當(dāng)歸，按照5︰2：5︰3︰1的比例，采用煎藥機(jī)先武火煮開(kāi)后以文火煎煮，藥液經(jīng)過(guò)濾、滅菌后裝入真空袋后進(jìn)行創(chuàng)面沖洗。柏藤洗液每日沖洗換藥1次，連續(xù)觀察3周。

3.3 活血止痛方洗劑 李恒等[18]對(duì)85例糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）患者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，活血止痛洗劑聯(lián)合通絡(luò)疽愈方與對(duì)照組（常規(guī)治療組）相比，臨床有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（88.37% VS 76.19%），同時(shí)臨床中醫(yī)證候積分、創(chuàng)面深度均有明顯降低;血清WBC、NE%、TXB2、CRP、纖維蛋白原具有明顯降低，血清中VEGF、EGF、bFGF升高均優(yōu)于對(duì)照組;血清IL-1含量在治療2周時(shí)升高，治療4周時(shí)降低，但均低于對(duì)照組。活血止痛方洗劑藥物組成組成包括：紅花、沒(méi)藥、川牛膝、姜黃、海桐皮、羌活、土茯苓、當(dāng)歸、乳香、元胡、蘇木、透骨草、威靈仙、羌活、白芷各30 g，白及10 g，粉碎后水煎，37 ℃雙足浸泡，共計(jì)30 min。

3.4 生肌化瘀方 中醫(yī)外科名家唐漢鈞教授認(rèn)為，下肢慢性潰瘍的病機(jī)特點(diǎn)即“虛”“瘀”為本，“邪”“腐”為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜[19]。生肌化瘀方藥物組成包括黃芪、珍珠粉、丹參、紫草、白芷、爐甘石、生大黃、血竭組成，具有活血消癥、祛瘀生肌的功效。次方以黃芪益氣扶正，以白芷、珍珠粉、紫草、爐甘石脫毒生肌斂瘡，以丹參、血竭、生大黃共奏化瘀行血之功。共同體現(xiàn)了“化瘀利于生肌、生肌不致成?！钡膶W(xué)術(shù)思想[19-21]。

3.5 消渴洗劑 消渴洗劑的藥物組成包括：苦參、白芷、蛇床子、白及、大黃30 g、地膚子各30 g，石菖蒲20 g[22]。崔邦勝等采用消渴洗劑治療慢性足部潰瘍創(chuàng)面，與對(duì)照組高錳酸鉀外洗（0.1 g高錳酸鉀+4 000 mL 40 ℃溫水）相比，總有效率明顯提高（85% VS 65%），同時(shí)可降低血清中炎癥指標(biāo)IL-1、IL-6的表達(dá)，降低局部組織中TNF-α的表達(dá)。

4 思考

4.1 祛腐藥物作用原理 早在1990年劉建青經(jīng)總結(jié)發(fā)現(xiàn)：外用中藥治療體表潰瘍作用機(jī)理與提高局部免疫力、直接抑菌殺菌、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)面組織再生、改善局部血液循環(huán)等作用有關(guān)[23]。現(xiàn)有研究證實(shí)，上述作用與調(diào)節(jié)創(chuàng)面多種細(xì)胞及細(xì)胞生長(zhǎng)因子間交互作用、加強(qiáng)創(chuàng)面免疫細(xì)胞活性細(xì)胞氧代謝、改善創(chuàng)面微循環(huán)、調(diào)節(jié)創(chuàng)面pH值等諸多途徑有關(guān)[24]。

祛腐生肌藥物作用于局部創(chuàng)面，可主動(dòng)改善創(chuàng)面周?chē)h(huán)境，有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合。外洗制劑通過(guò)泡洗的方式具有軟化腐肉組織、加快腐肉脫落的作用，同時(shí)創(chuàng)造濕性愈合環(huán)境，提供肉芽組織生長(zhǎng)良好環(huán)境，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，祛腐生肌藥物發(fā)揮作用的機(jī)理可能與增強(qiáng)機(jī)體及局部巨噬細(xì)胞溶酶體活性、促進(jìn)創(chuàng)面細(xì)胞凋亡，從而加速腐肉脫落、機(jī)體細(xì)胞清理的過(guò)程[23]。

4.2 作用靶點(diǎn)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí)：生肌化瘀方的基因本體（gene ontology，GO）功能主要涉及代謝、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、γ-氨基丁酸信號(hào)途徑、炎癥反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)等，京都基因與基因組百科全書(shū)KEGG 通路主要涉及代謝途徑、甾體激素生物合成、氮代謝、cAMP信號(hào)通路、氧化磷酸化、胰島素抵抗、抗生素的生物合成、碳代謝、PPAR信號(hào)通路、胰島素信號(hào)通路等。中藥生肌作用可能通過(guò)多種成分和多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)慢性皮膚潰瘍發(fā)揮治療作用[24]。

4.3 中藥外用的毒性 以含汞中藥為例，含汞中藥除具有抑菌、抗炎、消腫止痛作用外，還可以解決創(chuàng)面局部微循環(huán)狀態(tài)、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子含量等作用;常用于慢性感染性創(chuàng)面及術(shù)后非無(wú)菌創(chuàng)面;還可以根據(jù)不同的偏重調(diào)整含汞藥物用量，起到祛腐、生肌收斂等作用[25];慢性汞中毒是含汞中藥常見(jiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、胸悶、乏力、咽喉腫痛、口腔潰瘍、出血、精神障礙等癥狀，甚至出現(xiàn)腎及多臟器功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。但以《中國(guó)藥典》為依據(jù)，嚴(yán)格控制用藥劑量，掌握給藥方法及給藥途徑，可有效避免含汞中藥不良反應(yīng)。如朱紅高紗條生藥含量1.7，3.4 mg/cm2，紅升丹每次0.05～0.3 g隔日外用，7 d后未造成血汞、尿汞升高[26]。外用含汞中藥應(yīng)關(guān)注創(chuàng)面面積、用藥時(shí)間、藥物中含汞量對(duì)創(chuàng)面療效的影響，可有效提高療效、降低并發(fā)癥發(fā)生率[27]。

王成等[28]報(bào)道了一例長(zhǎng)期應(yīng)用汞中藥散劑致中毒患者，其使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)19年，3 d/次，0.3 g/次，中毒表現(xiàn)主要包括腦衰弱綜合征，口腔-牙齦炎表現(xiàn)、尿汞增高（符合衛(wèi)生部頒布的職業(yè)性汞中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度慢性汞中毒）[29]。紅粉是水銀、白礬、硝石或水銀+硫酸通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而成的紅氧化汞（HgO），具有顯著的拔毒、除膿、祛腐、生肌的作用，主要用于潰瘍創(chuàng)面的治療。大毒中藥多具有藥效強(qiáng)烈、用藥安全范圍小、不良反應(yīng)劇烈等特點(diǎn)。但中醫(yī)理論充分發(fā)揮其“因藥為能”及其“以毒顯效”的作用特點(diǎn)，該類中藥在臨床外用中會(huì)出現(xiàn)局部灼燒感、蟻行感，麻、癢或微痛等癥狀，均以常規(guī)反應(yīng)，在能耐受的情況下可不采取特別處理。在減毒增效方面，嚴(yán)格控制用藥時(shí)間、控制總用藥量、利用凡士林作為賦形劑等措施，可有效減輕紅粉等有毒中藥外用是毒副反應(yīng)[30]。

4.4 外用藥物與P物質(zhì) P物質(zhì)是一種由外周感覺(jué)神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽類物質(zhì)，主要來(lái)源于感覺(jué)神經(jīng)末梢，收到刺激可逆向釋放進(jìn)入局部組織。其中神經(jīng)激肽-1受體（neurokinin-1 recepter，NK-1R）是親和力最高的受體，可通過(guò)P物質(zhì)/NK-1R信號(hào)通路街道多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，在傷口愈合過(guò)程中起到重要作用[31-32]。

現(xiàn)有研究證實(shí)：龍血竭可促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合，其中P物質(zhì)表達(dá)呈現(xiàn)升高狀態(tài);張憲發(fā)等[33]在對(duì)大鼠難愈性創(chuàng)面模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，中藥復(fù)方紫歸長(zhǎng)皮軟膏可促進(jìn)創(chuàng)面局部P物質(zhì)分泌及表達(dá)，對(duì)創(chuàng)面再生具有調(diào)節(jié)作用[34]。玉紅膏也能促進(jìn)大鼠模型創(chuàng)面愈合過(guò)程中P物質(zhì)的分泌和促進(jìn)神經(jīng)纖維再生[35-36]。P物質(zhì)能參與局部組織感覺(jué)神經(jīng)修復(fù)，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，可作為中醫(yī)藥治療急慢性創(chuàng)面的新的靶點(diǎn)。

4.5 外用中藥作用靶點(diǎn)不確切 中藥外用制劑治療急慢性創(chuàng)面具有歷史悠久、療效確切、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，但因藥物組成復(fù)雜、制備工藝繁瑣、作用靶點(diǎn)不確切的等問(wèn)題，致使臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)困難，具有說(shuō)服力的大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少。所以如何提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量、創(chuàng)建中醫(yī)藥的試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集方案及平臺(tái)是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] JEFFCOATE W J，VILEIKYTE L，BOYKO E J，et al.Current challenges and opportunities in the prevetion and management of diabetic foof ulcers[J].Diabetes Care，2018，41（4）：645-652.

[2]尹少平，徐澤宇，閔文，等.中藥外用制劑在慢性創(chuàng)面治療中的應(yīng)用與思考[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（5）：690-695.

[3]曾鴻孟，唐乾利.體表慢性難愈合創(chuàng)面的研究進(jìn)展[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2016，28（5）：340-344.

[4]王軍，張英軍，張庚揚(yáng)，等.外用中藥促進(jìn)慢性難愈性創(chuàng)面愈合的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].湖南中醫(yī)雜志，2014，30（5）：166-169.

[5]付小兵.慢性難愈合創(chuàng)面防治理論與實(shí)踐[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[6]朱曦.祛腐生肌膏治療四肢皮膚缺損的臨床療效觀察[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[7]程雪燕，丁輝，李楠楠.祛腐生新散聯(lián)合負(fù)壓引流術(shù)治療糖尿病足潰瘍的綜合評(píng)價(jià)[J].感染、炎癥、修復(fù)，2018，19（3）：140-144.

[8]郎彥波，李義，宋啟剛，等.超聲清創(chuàng)配合中藥貼敷治療糖尿病足濕性壞疽臨床療效觀察[J].光明中醫(yī)，2015，30（8）：1649-1651.

[9]何春紅，葉林.中藥硬膏貼敷治療糖尿病壞疽臨床療效觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5（11）：962-963.

[10]高明躍，胡邦珍，李國(guó)棟.中藥分期外治慢性下肢潰瘍療效觀察[J].山西中醫(yī)，2020，36（11）：45-46.

[11]王琪，孫雪梅，林艷，等.金榆斂瘡膏治療重癥心力衰竭患者壓力性損傷的療效觀察[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（4）：458-462.

[12]黎海.中藥湯劑結(jié)合濕潤(rùn)燒傷膏治療燒傷殘余創(chuàng)面臨床研究[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2020，36（11）：1380-1381.

[13]張志偉，馮志海.自擬中藥湯劑聯(lián)合濕潤(rùn)燒傷膏對(duì)Wagner 3～4級(jí)糖尿病足患者創(chuàng)面組織中VEGF、bFGF表達(dá)的影響[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2020，32（5）：327-330.

[14]呂廣平，陶白江，曾丁，等.特大面積燒傷后期頑固性殘余創(chuàng)面的治療體會(huì)[J/OL].中華損傷與修復(fù)雜志（電子版），2019，14（4）：297-299.

[15]劉一超.芍藥甘草湯加減聯(lián)合瘡瘍外洗方治療臁瘡療效觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2021，37（1）：32-33.

[16]周濤.全國(guó)名老中醫(yī)崔公讓治療臁瘡經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27（1）：38-39.

[17]喻杉，梁玉祥，彭饒，等.柏藤洗液促進(jìn)慢性感染性難愈合創(chuàng)面修復(fù)的臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2020，38（8）：162-165.

[18]李恒，寇謙，周小茜.通絡(luò)疽愈方內(nèi)服聯(lián)合活血止痛洗劑對(duì)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面愈合程度、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及纖維蛋白原水平變化影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，22（8）：85-89.

[19]徐杰男，唐漢鈞.唐漢鈞教授治療下肢慢性潰瘍的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和臨證經(jīng)驗(yàn)[J].光明中醫(yī)，2020，35（18）：2825-2828.

[20]單瑋.唐漢鈞教授治療乳癰（急性乳腺炎）經(jīng)驗(yàn)[N].上海中醫(yī)藥報(bào)，2021-06-18（9）.

[21]邢捷，闕華發(fā).基于數(shù)據(jù)挖掘的唐漢鈞治療復(fù)雜性竇道經(jīng)驗(yàn)研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2020，54（9）：27-31.

[22]崔邦勝，陳棉智，郭鋒，等.消渴洗劑外洗治療慢性足部潰瘍創(chuàng)面的療效及對(duì)患者IL-1、IL-6和TNF-α表達(dá)的影響[J].廣西中醫(yī)藥，2017，40（6）：9-10，13.

[23]劉建青.外用中藥治療體表潰瘍的機(jī)理研究進(jìn)展[J].天津中醫(yī)，1990（6）：42-43.

[24]馮鑫，周永梅，房德敏.中藥對(duì)傷口愈合干預(yù)作用的機(jī)理研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（8）：1498-1501.

[23]袁亮，李國(guó)棟，洪子夫，等.中醫(yī)祛腐生肌法祛腐作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30（2）：45-47.

[24]魯冰，趙堃鵬，閆語(yǔ)，等.生肌化瘀方促進(jìn)創(chuàng)面愈合機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，35（1）：102-111.

[25]周貝，朱朝軍，呂佳康，等.含汞外用中藥新藥研發(fā)的思考[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（18）：1847-1849，1852.

[26]姚昶，許芝銀.紅升丹提毒祛腐機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2001，17（4）：227-229.

[27]王曉燁，林瑞超，董世芬，等.含汞礦物藥的毒性研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2017，42（7）：1258-1264.

[28]王成，王曉軍，陳欣.慢性創(chuàng)面長(zhǎng)期外用含汞中藥致汞中毒一例[J].中華燒傷雜志，2009，25（6）：473.

[29]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.GBZ89-2007.職業(yè)性汞中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：2-3.

[30]武晏屹，白明，田碩，等.大毒中藥外用方法現(xiàn)狀及特點(diǎn)分析[J].中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（2）：1045-1048.

[31]劉鵬，徐陽(yáng)，李云平.外周P物質(zhì)參與糖尿病足創(chuàng)面愈合及中藥干預(yù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2020，26（6）：1206-1208.

[32] MU?OZ M，COVE?AS R.Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology[J].Amino Acids，2014，46（7）：1727-1750.

[33]張憲發(fā)，吳正球，梁自乾，等.糖尿病模型大鼠燙傷創(chuàng)面皮膚組織P物質(zhì)和Bcl-2表達(dá)與龍血竭的干預(yù)[J].中國(guó)組織工程研究，2012，16（20）：3675-3679.

[34]王永靈，蕢綱，廖明娟，等.中藥紫歸長(zhǎng)皮軟膏促進(jìn)大鼠難愈性創(chuàng)面P物質(zhì)分泌研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，20（9）：44-46.

[35]黃清怡，孔繁飛，李莉，等.玉紅膏對(duì)大鼠皮膚創(chuàng)面愈合修復(fù)中神經(jīng)肽P物質(zhì)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（1）：39-40，43.

[36]劉鵬，徐陽(yáng)，李云平.外周P物質(zhì)參與糖尿病足創(chuàng)面愈合及中藥干預(yù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2020，26（6）：1206-1208.

（收稿日期：2021-11-02） （本文編輯：田婧）