陳田，孫镠佳，項(xiàng)雨，丁慧敏，葛紅山*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023；2.泰州市人民醫(yī)院，泰州 225300)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性最常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為4%～21%[1]，目前，中國(guó)育齡婦女PCOS發(fā)病率約為10.01%[2]。PCOS可導(dǎo)致女性月經(jīng)功能紊亂、無排卵性不孕，并可能增加Ⅱ型糖尿病、子宮內(nèi)膜腺癌和心血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及多種復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素。研究表明，PCOS的核心病因?qū)W和主要內(nèi)分泌特征是高雄激素血癥(HA)和胰島素抵抗(IR)[4]。糖代謝及糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC2As)與HA和IR均有著至關(guān)重要的聯(lián)系。因此，本文將對(duì)SLC2As在PCOS發(fā)生發(fā)展中的作用展開以下綜述。

一、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC2As)在糖代謝中的作用及其主要成員

SLC2As在糖代謝中發(fā)揮著重要作用。葡萄糖作為親水分子，無法自由通過疏水的生物膜，其進(jìn)出細(xì)胞需依靠膜上SLC2As(又稱GLUT)的運(yùn)載。葡萄糖是哺乳動(dòng)物最主要的能量物質(zhì)，是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、酶活性、激素分泌和調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性的關(guān)鍵燃料和重要的代謝底物[5]，在機(jī)體新陳代謝中發(fā)揮著不可替代的作用。生殖細(xì)胞的生殖能力與葡萄糖代謝直接相關(guān)。葡萄糖是卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合物的關(guān)鍵代謝物，主要通過糖酵解、磷酸戊糖途徑(PPP)、六糖胺生物合成途徑(HBP)和多元醇途徑進(jìn)行代謝。在卵母細(xì)胞成熟的過程中，大部分葡萄糖通過糖酵解途徑進(jìn)行代謝，為能量的產(chǎn)生提供丙酮酸等底物。葡萄糖也是卵母細(xì)胞成熟過程中許多細(xì)胞的功能底物，包括通過PPP調(diào)節(jié)細(xì)胞核的成熟和氧化還原狀態(tài)，以及通過HBP合成細(xì)胞外基質(zhì)(卵丘擴(kuò)展)和O鏈糖基化(圖1)[6]。

G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；PDH：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體；HAS2：透明質(zhì)酸合成酶2；OGT：O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶。圖1 卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合物中葡萄糖的代謝途徑示意圖[6]

迄今，SLC2As家族已知有14位成員，它們具有不同的組織表達(dá)特異性、底物特異性和動(dòng)力學(xué)特異性。

1.SLC2A1：SLC2A1是最早發(fā)現(xiàn)的SLC2As，對(duì)葡萄糖的親和力高，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力不依賴胰島素，從而有助于維持基礎(chǔ)葡萄糖代謝水平。SLC2A1在機(jī)體中廣泛表達(dá)，但主要在紅細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中起作用。SLC2A1在血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞中的含量非常豐富，保證它向大腦有效地供應(yīng)葡萄糖，這也是葡萄糖進(jìn)入大腦的一個(gè)限速屏障[7]。SLC2A1在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中高水平表達(dá)，子宮內(nèi)膜的葡萄糖穩(wěn)態(tài)對(duì)胚胎的植入、胎兒的活力和存活至關(guān)重要[8]。SLC2Al缺失是一種常染色體顯性遺傳病，其對(duì)胚胎是致命的[9]。

2.SLC2A3：SLC2A3與SLC2A1基因序列的同源性為64%，它對(duì)葡萄糖具有更高的表觀親和力。SLC2A3在成年人大腦高代謝的小腦顆粒神經(jīng)元中表達(dá)量最高[10]，其次為男性睪丸，在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)量最少[11]。SLC2A3的密度和分布與局部葡萄糖需求有關(guān)，在病理?xiàng)l件下這種分布可能會(huì)發(fā)生變化，如在缺氧缺血性腦病患者神經(jīng)元中SLC2A3的表達(dá)可能會(huì)上調(diào)，從而增加葡萄糖攝取以提高對(duì)缺血和缺氧的耐受性[12]。敲除小鼠中的SLC2A3會(huì)誘導(dǎo)胚胎中細(xì)胞凋亡增加，影響胚胎的存活率[13-14]。目前，SLC2A3在PCOS中的表達(dá)變化尚不明確。

3.SLC2A4：SLC2A4作為胰島素反應(yīng)性SLC2As，胰島素信號(hào)通路的改變會(huì)影響它的易位及轉(zhuǎn)運(yùn)能力，其主要存在于脂肪、心臟和骨骼肌等胰島素敏感性組織中[15]。在基礎(chǔ)(低胰島素)條件下，SLC2A4主要存在于細(xì)胞內(nèi)膜腔室中，當(dāng)循環(huán)胰島素水平上升時(shí)，細(xì)胞內(nèi)SLC2A4重新移位到質(zhì)膜，從而增加這些組織中的葡萄糖攝取和代謝。這種胰島素介導(dǎo)的SLC2A4向質(zhì)膜移位的缺陷被稱為外周IR，它與胰腺β細(xì)胞分泌胰島素障礙和肝臟中的IR一起導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病[16]。大部分血糖是由骨骼肌在胰島素升高的情況下攝取的，而這一過程的速率受SLC2A4的轉(zhuǎn)運(yùn)活性的限制，因此，它在調(diào)節(jié)全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用[17]。越來越多的證據(jù)表明，SLC2A4的表達(dá)失調(diào)或功能損傷均可導(dǎo)致IR，SLC2A4被認(rèn)為是Ⅱ型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)[18]。

4.SLC2A8和SLC2A12：SLC2A8和SLC2A12也均是胰島素反應(yīng)性SLC2As[19]。SLC2A8在睪丸中高表達(dá)，定位于次級(jí)內(nèi)體和溶酶體，參與葡萄糖和果糖的運(yùn)輸[11]；SLC2A8還存在于囊胚中，并在葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。SLC2A12主要在小腸、胎盤、骨骼肌和脂肪組織中表達(dá)[21]。在人類骨骼肌中，胰島素可以緊急刺激SLC2A12從細(xì)胞內(nèi)膜腔室轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上，SLC2A12蛋白過表達(dá)可以增強(qiáng)小鼠的胰島素敏感性。SLC2A12與Ⅱ型糖尿病、阿爾茨海默癥和肥胖等病理情況下的糖吸收有關(guān)，也被認(rèn)為是惡性腫瘤細(xì)胞糖酵解能量供應(yīng)的關(guān)鍵蛋白之一[22]。

二、SLC2As在IR中的作用

IR作為PCOS的核心病因?qū)W和主要內(nèi)分泌特征之一，在體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為25.39～29.33 kg/m2的PCOS患者中的發(fā)生率高達(dá)80%，在BMI為19.47～22.50 kg/m2的PCOS患者中的發(fā)生率也超過50%[23]。在PCOS患者中，IR和補(bǔ)償性高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病和心血管疾病以及代謝障礙的發(fā)生[24]。此外，有證據(jù)表明，IR在PCOS患者著床失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[25]。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)糖代謝中發(fā)揮著重要作用。胰島素可以激活PI3K-Akt信號(hào)通路，當(dāng)胰島素受體被激活時(shí)，它們會(huì)磷酸化胰島素受體底物(IRS)，然后與PI3K蛋白(由p85和p110組成)結(jié)合，激活的PI3K產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，PIP3可以作用于3-磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶-1(PDK1)，然后磷酸化Akt蛋白，活化的Akt蛋白和AS160蛋白使SLC2A4發(fā)生易位，幫助細(xì)胞吸收更多的葡萄糖，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，過程示意圖見圖2[26-28]。

圖2 胰島素通過PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)SLC2A4易位示意圖[26-28]

PI3K-Akt信號(hào)通路的改變與IR、糖尿病和代謝紊亂密切相關(guān)。有研究認(rèn)為，PI3K-AKt信號(hào)通路在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，并且SLC2A4的表達(dá)降低可能是其中的一部分因素[27]。IRS激活和下游的PI3K-AKt信號(hào)通路被抑制時(shí)，會(huì)阻礙SLC2A4易位和細(xì)胞葡萄糖攝取[28]。MAPK通路的激活已被證明可以抑制IRS激活，從而促進(jìn)IR的發(fā)展，同時(shí)，MAPK通路的激活也會(huì)導(dǎo)致SLC2A4表達(dá)水平降低，從而阻礙葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[29]。

p38MAPK信號(hào)通路也是小鼠著床前發(fā)育過程中葡萄糖代謝、譜系規(guī)范和胚胎存活所必需的。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期抑制p38MAPK信號(hào)通路會(huì)改變小鼠植入前胚胎中SLC2A1和SLC2A4的表達(dá)水平，降低受精卵8細(xì)胞期向囊胚過渡期間的葡萄糖攝取，造成8～16細(xì)胞階段后胚胎的細(xì)胞死亡增加[30]。Zhang等[31]用小檗堿增加SLC2A4表達(dá)的研究中，也證明了上述觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS模型小鼠中IRS、PI3K和AKt的磷酸化形式表達(dá)減少，而MAPK信號(hào)通路中的p38、ERK和JNK蛋白水平的表達(dá)增加，同時(shí)SLC2A4的表達(dá)減少[29]。

由此可見，PI3K-AKt通路、MAPK-p38通路都參與了IR的發(fā)生，影響著糖代謝及SLC2As的表達(dá)，其中SLC2A4是這兩條通路中受影響最顯著，也是研究最多的SLC2As，然而遺憾的是目前這些通路與其他SLC2As成員之間的作用關(guān)系尚未有深入研究。除SLC2A4以外的其它胰島素依賴性SLC2As是否也會(huì)受到類似的抑制作用，或者它們是否存在著躲避機(jī)制？非胰島素依賴性SLC2As，在這些細(xì)胞通路紊亂的時(shí)候，又受到了怎樣的影響呢？都有待于今后的深入研究。

三、SLC2As在HA中的作用

HA作為PCOS的另一個(gè)決定性特征，在臨床上可表現(xiàn)為多毛、脂溢癥、痤瘡、雄激素性脫發(fā)等[23，32]。正常女性體內(nèi)的雄激素主要包括雄烯二酮、睪酮、脫氫表雄酮(DHEA及DHEA-S)。雖然PCOS傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種純卵巢起源的疾病，但腎上腺和脂肪等外周組織也會(huì)分泌過量的雄激素，加重PCOS患者的HA臨床癥狀[33]。

已有研究證明，HA與PCOS患者的代謝和生殖疾病有關(guān)。游離睪酮被認(rèn)為是代謝綜合征發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此HA會(huì)導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。此外，許多動(dòng)物研究表明，宮內(nèi)雄激素過度暴露會(huì)導(dǎo)致后代體重過度增加、內(nèi)臟和皮下脂肪積累、葡萄糖耐量受損、胰島素敏感性降低等很多問題[35]。但是，HA影響PCOS女性糖代謝的具體機(jī)制及通路依然是不明確的。

從HA的起源來看，PCOS患者雄激素過多主要有以下兩方面原因：(1)卵泡膜過度合成雄激素；(2)卵泡膜細(xì)胞對(duì)LH的過度應(yīng)答。但無論是下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，還是下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，細(xì)胞色素P450c17α羥化酶都參與其中，細(xì)胞色素P450c17α羥化酶由CYP17A1基因負(fù)責(zé)編碼，同時(shí)具有17a-羥化酶和17，20-裂解酶活性，是卵巢雄激素生物合成的關(guān)鍵酶，PCOS患者的卵巢膜細(xì)胞中的CYP17A1基因表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞色素 P450c17α羥化酶表達(dá)增多。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP17A1和P450c17α參與了葡萄糖代謝和胰島素相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[36]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中多個(gè)SLC2As發(fā)生了變化，如SLC2A1作為非胰島素依賴性糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)也發(fā)生了變化，在PCOS患者的子宮內(nèi)膜中SLC2A1異常增加[37]。因此，我們猜測(cè)PCOS患者糖代謝紊亂和SLC2As的變化，除了受IR因素的影響外，還存在著別的因素的影響。HA作為PCOS的另一主要特征，很可能在其中發(fā)揮了重要作用。CYP17A1和P450c17α是否對(duì)糖代謝的調(diào)控和SLC2As的表達(dá)存在著特異性作用值得探究。

González等[38]研究發(fā)現(xiàn)，HA會(huì)使白細(xì)胞對(duì)高血糖敏感，從而促進(jìn)瘦型育齡婦女的氧化應(yīng)激。志愿者短期口服雄激素使血清雄激素增加，激活了在禁食狀態(tài)下休息的白細(xì)胞，隨后增加了白細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝入的敏感性。他們的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雄激素被提高到PCOS患者的雄激素水平后，瘦型(BMI為18～25 kg/m2)育齡女性的單核細(xì)胞被激活并對(duì)生理性的高血糖敏感[39]?？梢?，HA不僅導(dǎo)致了PCOS患者的慢性炎癥狀態(tài)并且在這一過程中，對(duì)葡萄糖的攝入和利用也有著直接影響。葡萄糖的攝入和利用的變化，必然與SLC2As的表達(dá)和功能息息相關(guān)。HA是否通過氧化應(yīng)激引起SLC2As的變化？HA造成白細(xì)胞對(duì)高血糖敏感，那么對(duì)于卵巢中的顆粒細(xì)胞，卵泡細(xì)胞，子宮中的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生了怎樣的影響呢？這些細(xì)胞的糖代謝水平及相應(yīng)SLC2As存在怎樣的變化呢？以上這些問題尚未有明確的解釋，因此，HA引起PCOS糖代謝紊亂的具體機(jī)制值得進(jìn)一步探究。

HA可通過促進(jìn)IR、減少骨骼肌中葡萄糖吸收和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激等過程，來影響機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝入和利用。SLC2As很可能是這些環(huán)節(jié)中被HA作用的靶點(diǎn)。Lee等[37]研究發(fā)現(xiàn)，二氫睪酮(DHT)治療可以抑制蛻膜化過程中人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中SLC2A1和SLC2A2的表達(dá)，表明HA環(huán)境可能通過降低PCOS患者子宮內(nèi)膜蛻膜化從而對(duì)子宮容受性產(chǎn)生不利影響。Lee等[37]研究還發(fā)現(xiàn)，HA對(duì)胰島素非依賴性和/或胰島素依賴性SLC2As攝取葡萄糖的異常調(diào)節(jié)可能會(huì)改變胚胎植入PCOS患者子宮內(nèi)膜的環(huán)境。Li等[40]研究發(fā)現(xiàn)，DHT處理后大鼠子宮內(nèi)膜SLC2A4的表達(dá)水平顯著降低，這與DHT治療PCOS患者的結(jié)果一致。

以上結(jié)果表明，PCOS患者的HA可能直接導(dǎo)致子宮內(nèi)膜SLC2A4表達(dá)的下調(diào)。雖然HA對(duì)SLC2As有著調(diào)節(jié)作用及在很大程度上影響著糖代謝已被很多研究所證實(shí)，但仍需進(jìn)一步研究高雄激素疾病的基礎(chǔ)及具體機(jī)制，從而最佳地糾正PCOS患者的雄激素水平、促進(jìn)排卵和維持其糖代謝穩(wěn)態(tài)。

四、總結(jié)與展望

PCOS作為目前最常見的女性內(nèi)分泌紊亂疾病，發(fā)病率高且有著多種多樣的臨床表型，PCOS對(duì)女性患者的生育能力有著很大的影響，并可導(dǎo)致代謝疾病及心血管疾病的發(fā)生等，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，用于治療 PCOS的藥物，如降雄激素藥物、避孕藥物、胰島素增敏劑和芳香化酶抑制劑等，均不是特異性治療PCOS的藥物。葡萄糖是哺乳動(dòng)物細(xì)胞最主要的能量物質(zhì)，在機(jī)體新陳代謝中發(fā)揮著不可替代的作用，也是卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合物的關(guān)鍵代謝物，與子宮內(nèi)膜的蛻膜化、容受性以及囊胚的植入、成熟等都息息相關(guān)。葡萄糖進(jìn)出細(xì)胞發(fā)揮作用，離不開SLC2As的運(yùn)載，因此，PCOS患者卵巢、子宮中SLC2As表達(dá)水平的變化是值得探究的。此外，PCOS患者使用二甲雙胍等改善糖代謝的藥物進(jìn)行治療所得到的獲益(減輕患者體重、降低雄激素、提高胰島素敏感性等)也證明了改善糖代謝對(duì)PCOS患者治療的重要性[41]。

HA和IR作為PCOS的兩大核心病因?qū)W和主要內(nèi)分泌特征，均與SLC2As和糖代謝有著密切關(guān)系。胰島素信號(hào)通路激活的直接作用是促進(jìn)葡萄糖的攝取，這必然依賴SLC2As家族的作用。胰島素依賴性SLC2As，如SLC2A4等，在PCOS患者中因IR引起的一系列連鎖反應(yīng)必然導(dǎo)致表達(dá)減少、轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降。有研究認(rèn)為，PCOS患者中非胰島素依賴性SLC2As不能起到代償性增加的作用[42]?；赑COS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，很可能非胰島素依賴性SLC2As也受到了其他通路的影響，例如HA對(duì)SLC2As產(chǎn)生的負(fù)面影響。從SLC2As的角度來探討PCOS患者的糖代謝紊亂的機(jī)制是一個(gè)重要的啟發(fā)，特別是IR和HA對(duì)于SLC2As的影響。基于SLC2As的表達(dá)變化及功能水平的研究，可以為PCOS患者的治療提供一條新思路。事實(shí)上，隨著人們對(duì)于單個(gè)SLC2A結(jié)構(gòu)的不斷探索和發(fā)現(xiàn)，靶向單個(gè)SLC2A的治療正在成為可能。