李家誠(chéng)，劉夢(mèng)佳，秦凱健，劉華

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437

中醫(yī)治療便秘經(jīng)驗(yàn)豐富、處方紛繁，行氣導(dǎo)滯湯（厚樸、萊菔子、肉蓯蓉、大腹皮）是課題組既往基于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床信息系統(tǒng)歸納真實(shí)世界數(shù)據(jù)，挖掘獲取的治療便秘的核心處方。有研究顯示，情志因素是功能性便秘最主要的致病因素，焦慮、抑郁等不良情緒均可導(dǎo)致氣滯。因此，本研究以氣滯型功能性便秘患者為研究對(duì)象，觀察行氣導(dǎo)滯湯治療氣滯型功能性便秘的臨床療效，探尋基于數(shù)據(jù)挖掘的真實(shí)世界研究模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年9月－2021年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院氣滯型功能性便秘患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和安慰劑組各30例。本研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的方法，由國(guó)家級(jí)中藥配方顆粒質(zhì)量與療效重點(diǎn)研究實(shí)驗(yàn)室-四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司的研究所建立隨機(jī)編盲。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2020-062），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR2000036166）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考功能性便秘羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)制定功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)。①滿足2條及2條以上：≥25%的排便有費(fèi)力的情況，≥25%的排便干硬，≥25%的排便有不盡感，≥25%的排便有肛門直腸堵塞感，≥25%的排便借助手法輔助，每周自發(fā)性排便少于3次；②必須使用藥物如瀉劑協(xié)助排便；③不符合腸道易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《便秘中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》制定氣滯型便秘辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：排便不爽，腹脹。次癥：腸鳴，胸脅滿悶，呃逆或矢氣頻。舌脈：舌黯紅、苔薄，脈弦。主癥必備，同時(shí)滿足次癥或舌脈2項(xiàng)及以上即可明確辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲，性別不限；③入組前1周未服用通便藥（如杜密克、麻仁軟膠囊）；④患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、腦、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p害；②經(jīng)檢查確診為結(jié)直腸器質(zhì)性病變，腸易激綜合征，腹部曾有手術(shù)史；③有明確焦慮、抑郁癥病史且長(zhǎng)期服用精神類藥物引起的便秘；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.6 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)；②患者要求主動(dòng)退出、未能按時(shí)復(fù)診或失訪者；③依從性差，未按計(jì)劃服藥，中途停藥或服用對(duì)排便有影響的藥物及食物。

1.7 治療方法

試驗(yàn)組予行氣導(dǎo)滯湯（肉蓯蓉30 g、厚樸15 g、萊菔子15 g、大腹皮10 g），按劑量制成盒裝顆粒劑（四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，7格/盒）。每次將1格藥包的顆粒全部倒入杯中，300 mL沸水沖化，攪拌調(diào)勻后加蓋密封3 min，早晚餐后30 min各溫服1次。安慰劑組予行氣導(dǎo)滯湯安慰劑（四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司），有效成分為行氣導(dǎo)滯湯顆粒的1/10，輔料為食品級(jí)色素、苦味劑、乳糖。外觀、劑量、服用方法同上。2組均連續(xù)治療14 d。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 便秘癥狀評(píng)分

于治療前后參照《便秘癥狀及療效評(píng)估》進(jìn)行便秘癥狀評(píng)分，對(duì)糞便類型、排便費(fèi)力、排便時(shí)間、下墜不盡感、排便頻率及腹脹進(jìn)行評(píng)分。各項(xiàng)得分之和為便秘癥狀總分。

1.8.2 安全性觀察

進(jìn)行一般體格檢查（體溫、脈搏、呼吸、血壓）及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝功能、腎功能）。及時(shí)處理、記錄治療期間出現(xiàn)的局部或全身不良反應(yīng)。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定療效標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行剩?）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%；愈顯率（%）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

試驗(yàn)過程中脫落4例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 氣滯型功能性便秘患者一般資料2組比較

2.2 2組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率、愈顯率分別為78.57%（22/28）、46.43%（13/28），安慰劑組分別為32.14%（9/28），10.71%（3/28），試驗(yàn)組均優(yōu)于安慰劑組（＜0.01）。見表2。

表2 2組氣滯型功能性便秘患者臨床療效比較（例）

2.3 2組治療前后便秘癥狀總分比較

與本組治療前比較，2 組治療后便秘總分降低（＜0.001）；2組治療后比較，試驗(yàn)組便秘癥狀總分低于安慰劑組（＜0.01）。見表3。

表3 2組氣滯型功能性便秘患者治療前后便秘癥狀總分比較（，分）

2.4 2組治療前后便秘癥狀各項(xiàng)評(píng)分比較

與本組治療前比較，試驗(yàn)組治療后糞便類型、排便費(fèi)力、下墜不盡感、排便頻率、腹脹評(píng)分明顯降低（＜0.05），安慰劑組治療后糞便類型、排便費(fèi)力、排便時(shí)間、腹脹評(píng)分明顯降低（＜0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組糞便類型、排便費(fèi)力、腹脹評(píng)分明顯低于安慰劑組（＜0.05）。見表4。

表4 2組氣滯型功能性便秘患者治療前后便秘癥狀各項(xiàng)評(píng)分比較［M（Q1，Q3），分］

2.5 2組安全性評(píng)價(jià)

2組一般生命體征基本正常，血常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常。2組用藥過程及停藥后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

課題組在前期真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究中得出4味關(guān)聯(lián)度最高的藥物，即厚樸、萊菔子、大腹皮、肉蓯蓉。中醫(yī)認(rèn)為，肝氣郁滯或氣機(jī)不利導(dǎo)致腑氣內(nèi)郁停滯，通降失常，糟粕內(nèi)停，故以行氣導(dǎo)滯為治法。行氣導(dǎo)滯湯中厚樸，氣藥也，溫而能散，消胃中之實(shí)，苦而能降，泄腸中之積，行氣消積導(dǎo)滯，為君藥。大腹皮主入脾、胃經(jīng)，能行氣導(dǎo)滯，為寬中利氣之捷藥，“下大腸壅滯之氣二便不利”（《本草匯言》），故為臣藥。萊菔子行氣消脹，協(xié)助君臣，行氣中寓化氣之意，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》有“萊菔子無論或生或炒，皆能順氣開郁，消脹除滿，此乃化氣之品，非破氣之品”。辛溫之品雖行氣導(dǎo)滯之力彰，然易耗津液，故佐肉蓯蓉補(bǔ)益津液，《玉楸藥解》有“凡糞粒堅(jiān)小，形如羊屎，此土濕木郁，下竅閉塞之故”，肉蓯蓉氣微溫，入足厥陰肝經(jīng)，引諸藥入肝，以助行氣之功。木郁得解，木勝而脾濕得運(yùn)，下竅乃通。且肉蓯蓉溫滑，滑以去著，潤(rùn)腸通便，《本草新編》記載“用肉蓯蓉一味以通大便也”。以上四藥共奏行氣導(dǎo)滯之功，以行腸中之氣，導(dǎo)腑中之積。

現(xiàn)代研究顯示，厚樸及以厚樸為君藥的方劑多能促進(jìn)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)，同時(shí)可增加血清中胃泌素含量。大腹皮具有促進(jìn)胃竇和結(jié)腸不同部位運(yùn)動(dòng)的作用，可能是通過腸神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)途徑介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。萊菔子具有抗氧化、抗菌、增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力等多種藥理作用。研究表明，萊菔子油和萊菔子水提浸膏可以增加便秘小鼠的排便率，說明其均有通便作用。萊菔子熱熨腹部腧穴可改善腸鏡檢查相關(guān)的腹脹癥狀，能促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。肉蓯蓉可增加便秘大鼠的糞便粒數(shù)，改善糞便類型，增強(qiáng)腸道推進(jìn)，從而治療便秘。

本研究患者以女性為主，這與課題組前期研究中女性占比較高的結(jié)果一致。女性激素水平及盆底解剖特點(diǎn)導(dǎo)致便秘患者以女性較為多見。女子以肝為先天，肝郁氣滯較為常見。行氣導(dǎo)滯湯雖無疏肝理氣藥如柴胡、郁金之品，但厚樸、大腹皮、萊菔子均可行氣，使肝氣順、脾氣調(diào)、胃氣降。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療氣滯型功能性便秘療效顯著，總有效率明顯優(yōu)于安慰劑組。試驗(yàn)組治療后糞便類型、排便費(fèi)力、腹脹改善明顯優(yōu)于安慰劑組（＜0.05），說明行氣導(dǎo)滯湯可有效改善患者便秘相關(guān)癥狀，但未經(jīng)長(zhǎng)期隨訪，尚不能肯定患者在停止服藥后是否恢復(fù)自主排便狀態(tài)。

本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘所獲得的組方進(jìn)行臨床試驗(yàn)，顯示行氣導(dǎo)滯湯確有一定的治療效果。雖然研究存在局限性，但也在一定程度上表明通過數(shù)據(jù)挖掘方法獲取的組方在臨床治療中效果顯著。通過基于臨床數(shù)據(jù)分析的真實(shí)世界研究方法可以為臨床研究提供一種新的模式，以探尋臨床新的用藥經(jīng)驗(yàn)。