黃黎瑩，賽芳芳，張科蓓，孟 超

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200001；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200001）

腦出血是一種常見(jiàn)的急性腦血管疾病，致殘率和致死率均較高。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腦出血患者發(fā)病1個(gè)月內(nèi)病死率高達(dá)35%～52%，1年病死率為58%，存活者中約有2/3存在不同程度的功能障礙[1-2]。雖然早期血腫增大被認(rèn)為是高血壓腦出血患者高致殘率和高致死率的重要危險(xiǎn)因素[3]，但其具體機(jī)制尚不明確。有研究結(jié)果顯示，血清鈣離子水平較低是腦出血后早期血腫增大的危險(xiǎn)因素[4]。人體內(nèi)的鈣離子有3種形式：血清游離鈣離子、以與血清蛋白結(jié)合形式存在的結(jié)合鈣離子、以與其他離子耦合形式存在的鈣離子。在凝血過(guò)程中，血清游離鈣離子可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，因此游離鈣離子對(duì)于機(jī)體正常發(fā)揮凝血功能至關(guān)重要。自發(fā)性腦出血主要是由于非創(chuàng)傷性腦內(nèi)血管破裂，導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集，因此鈣離子可能在其中起著重要作用。為此，本研究擬探討血清總鈣離子（簡(jiǎn)稱(chēng)血總鈣）水平與高血壓腦出血患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2019年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院明確診斷為高血壓腦出血的患者107例，其中男67例、女40例，年齡41～85歲。血壓相關(guān)自發(fā)性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《自發(fā)性腦出血診斷治療中國(guó)多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)》[5]，即有明確高血壓病史，影像學(xué)檢查證實(shí)存在腦出血，排除出凝血障礙、顱內(nèi)腫瘤等因素所致的腦出血。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院3 d內(nèi)經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)為腦出血；（2）有明確的高血壓病史；（3）首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床或影像學(xué)資料不全；（2）非首次發(fā)??；（3）由創(chuàng)傷、動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)腫瘤卒中等因素導(dǎo)致的非自發(fā)性腦出血；（4）由急性腦梗死轉(zhuǎn)化而來(lái)的腦出血；（5）合并其他嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重的肝功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤；（6）入院前常規(guī)應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物。

1.2 方法

收集所有患者入院時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、合并癥、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、顱內(nèi)血腫體積和部位等。采用頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）評(píng)估所有患者的血腫體積。若首次CT檢查示血腫體積未達(dá)到手術(shù)指征，則于48 h內(nèi)常規(guī)或病情出現(xiàn)變化時(shí)復(fù)查頭顱CT。若首次頭顱CT檢查示血腫體積達(dá)到手術(shù)指征，則于術(shù)后48 h內(nèi)常規(guī)復(fù)查頭顱CT。利用ABC法測(cè)量顱內(nèi)血腫的體積，即血腫體積（mL）=[長(zhǎng)（mm）×寬（mm）×高（mm）]/2。早期血腫增大定義為血腫體積增加絕對(duì)值>6 mL或較前1次體積增加的幅度>33%。

采集所有患者入院第2天清晨的空腹靜脈血3～5 mL。采用XN-10全自動(dòng)血液分析儀（日本Sysmex公司）及配套試劑檢測(cè)血常規(guī)。總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）和血總鈣試劑盒購(gòu)自日本W(wǎng)ako公司，檢測(cè)儀器為7600全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）?；罨糠帜蠲笗r(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）試劑盒購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子公司，檢測(cè)儀器為CS-5100全自動(dòng)血凝儀（日本Sysmex公司），由儀器自動(dòng)計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。

采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)價(jià)患者發(fā)病后6個(gè)月的功能狀態(tài)。mRS>2分則表明患者功能預(yù)后差。

根據(jù)血總鈣參考區(qū)間（2.25～2.75 mmol/L）和入院時(shí)的血總鈣水平將所有患者分為血總鈣<2.25 mmol/L組、血總鈣2.25～2.75 mmol/L組和血總鈣>2.75 mmol/L組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用事后Tukey檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析評(píng)估血總鈣水平與高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡及6個(gè)月功能預(yù)后的關(guān)系。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)血總鈣水平區(qū)分高血壓腦出血患者預(yù)后功能良好和功能較差的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高血壓腦出血患者的臨床資料分析

107例高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡26例，病死率為24.30%；存活患者6個(gè)月時(shí)的mRS評(píng)分為（2.87±1.14）分。

與血總鈣2.25～2.75 mmol/L組和血總鈣>2.75 mmol/L組比較，血總鈣<2.25 mmol/L組入院血腫體積更大（P<0.05），NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分更高（P<0.05），早期血腫增大例數(shù)和30 d內(nèi)死亡例數(shù)更多（P<0.05）。3組之間其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組之間各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 血總鈣水平判斷高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血總鈣水平判斷高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡的曲線下面積（area under curve，AUC）[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）]為0.74（0.54～0.73），最佳臨界值為2.53 mmol/L，敏感性為73.9%，特異性為51.2%。血總鈣水平判斷高血壓腦出血患者6個(gè)月功能預(yù)后的AUC（95%CI）為0.71（0.60～0.80），最佳臨界值為2.68 mmol/L，敏感性為93.0%，特異性為41.5%。見(jiàn)圖1。

圖1 血總鈣判斷高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后的ROC曲線

2.3 高血壓腦出血患者入院血腫體積及早期血腫增大的危險(xiǎn)因素分析

以入院血腫體積和早期血腫增大（是=1，否=0）為因變量，血總鈣為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血總鈣降低是高血壓腦出血患者入院血腫體積和早期血腫增大的危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為0.14、0.15，95%CI分別為0.11～0.31、0.08～0.31]。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，校正APTT、INR和血小板計(jì)數(shù)后，血總鈣降低仍是高血壓腦出血患者入院血腫體積和早期血腫增大的危險(xiǎn)因素（OR值分別為0.24、0.15，95%CI分別為0.11～0.69、0.08～0.87）。見(jiàn)表2、表3。

表2 高血壓腦出血患者入院血腫體積的危險(xiǎn)因素分析

表3 高血壓腦出血患者入院早期血腫增大的危險(xiǎn)因素分析

2.4 不同血總鈣水平患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)分析

分別以30 d內(nèi)死亡（死亡=1，存活=0）和6個(gè)月功能預(yù)后差（預(yù)后差=1，預(yù)后良好=0）為因變量，以血總鈣水平為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，校正患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、血腫部位、入院NIHSS評(píng)分和入院血腫體積后，血總鈣<2.25 mmol/L組發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)分別是血總鈣>2.75 mmol/L組的1.12倍和1.39倍。見(jiàn)表4。

表4 不同血總鈣水平患者30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)

3 討論

血清游離鈣離子是人體內(nèi)鈣發(fā)揮生理學(xué)功能的活性形式，通過(guò)將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而發(fā)揮促凝血的作用。INOUE等[6]的研究結(jié)果顯示，入院血總鈣<2.25 mmoL/L的腦出血患者顱內(nèi)血腫體積顯著大于入院血總鈣>2.75 mmol/L的腦出血患者（P<0.05）。LIU等[7]發(fā)現(xiàn)，合并低鈣血癥的腦出血患者入院NIHSS評(píng)分高于合并高鈣血癥的腦出血患者（P<0.005）。本研究結(jié)果顯示，入院血總鈣<2.25 mmol/L的高血壓腦出血患者顱內(nèi)血腫體積更大，NIHSS評(píng)分和30 d內(nèi)死亡率更高，與文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]一致。

MOROTTI等[8]對(duì)2 103例腦出血患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示發(fā)生低鈣血癥的腦出血患者入院中位顱內(nèi)血腫體積顯著大于血總鈣水平正常的腦出血患者。本研究結(jié)果顯示，血總鈣降低是高血壓腦出血患者入院早期血腫增大的危險(xiǎn)因素（OR=0.15，95%CI為0.08～0.87），提示高鈣血癥或許能降低高血壓腦出血患者發(fā)生早期血腫增大的風(fēng)險(xiǎn)。目前，低鈣血癥導(dǎo)致患者早期血腫增大的具體機(jī)制尚不明確，可能與其影響血壓和凝血功能有關(guān)。血總鈣水平降低可導(dǎo)致血管強(qiáng)烈收縮，增加血管張力，繼而導(dǎo)致血壓升高[9]。但本研究不同血總鈣水平患者的血壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能與部分高血壓患者使用了降壓藥物控制血壓有關(guān)。另外，還有研究結(jié)果顯示，鈣離子具有抗神經(jīng)元凋亡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[10]，細(xì)胞外鈣離子水平即使輕度增加也能增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)缺血、缺氧的耐受性，降低神經(jīng)元的凋亡[11-12]。當(dāng)鈣離子水平降低時(shí)，其神經(jīng)保護(hù)功能減弱，導(dǎo)致腦出血患者預(yù)后不良。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)充鈣離子能夠降低腦卒中大鼠的死亡率[13]。鈣離子對(duì)維持血腦屏障的完整性至關(guān)重要，低鈣血癥能夠?qū)е卵軆?nèi)皮之間的相互連接受損，影響血腦屏障的完整性[14]，繼而加重腦組織損傷，影響預(yù)后。

YOU等[15]的研究結(jié)果顯示，入院血總鈣水平是急性腦出血患者出院及出院后3個(gè)月功能預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血總鈣在判斷高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后中均有一定的價(jià)值（AUC分別為0.74、0.71）；血總鈣<2.25 mmol/L的患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)分別是血總鈣>2.75 mmol/L組的1.12倍和1.39倍。提示發(fā)生低鈣血癥的高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。D'ERASMO等[16]的研究結(jié)果顯示，住院期間死亡的腦卒中患者的血總鈣水平顯著低于存活者（P<0.005）。大樣本流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，膳食中鈣離子水平較高的人群的腦卒中發(fā)生率顯著低于鈣離子水平較低的人群[17-18]。由此可見(jiàn)，入院時(shí)血總鈣水平對(duì)于評(píng)估高血壓腦出血患者的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究尚有一些局限之處：（1）研究樣本量相對(duì)較小，尤其是血總鈣>2.75 mmol/L的高血壓腦出血患者更少，因此研究結(jié)果可能會(huì)發(fā)生一定的偏移。（2）低鈣血癥與高血壓腦出血患者預(yù)后關(guān)系的具體分子機(jī)制還有待探索，兩者是否具有直接的因果關(guān)系尚不明確。

綜上所述，血總鈣<2.25 mmol/L與高血壓腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡和6個(gè)月功能預(yù)后不良有關(guān)。檢測(cè)血總鈣水平可能有助于高血壓腦出血患者的預(yù)后判斷。