徐 歡，王廣麗，董丹丹，黃 荷

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是一種因感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)所引發(fā)的慢性肝損傷性傳染病。在人體感染HCV后，大部分可造成慢性感染，約20%CHC患者可演變?yōu)楦斡不痆1]。臨床上，主要采取抗病毒治療CHC患者[2]。首選治療方案為α-干擾素聯(lián)合利巴韋林(ribavirin，RBV)，其中RBV屬于核苷類抗病毒藥物，可有效抑制多種核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)病毒的復(fù)制[3]。α-干擾素可有效結(jié)合細(xì)胞表面特異性受體，進(jìn)而起到抗病毒作用[4]。但α-干擾素分子量較小，進(jìn)入機(jī)體24 h后血藥濃度下降至最低點，藥效受限[5]。聚乙二醇干擾素α-2a(pegylated interferon α-2a，Peg-IFNα-2a)是由聚乙二醇與α-干擾素的交鏈合劑，分子量較大且半衰期延長，可保持血藥濃度較長時間的穩(wěn)定[6]。我院應(yīng)用Peg-IFNα-2a聯(lián)合RBV抗病毒治療CHC患者，觀察了療效和安全性情況，為臨床治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月～2020年4月我院收治的CHC患者102例，男性62例，女性40例；年齡為22～68歲，平均年齡為(41.52±9.27)歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并酒精性肝炎；(2)妊娠期或哺乳期婦女；(3)存在溝通障礙。按入組順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組50例和觀察組52例，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組RBV(山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073892)0.3 g口服，3次/d，普通α-2b干擾素(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20010049)5 MU皮下注射，隔日一次；給予觀察組RBV(同上用法)和聚乙二醇干擾素α-2a注射液(廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070055)180 μg 皮下注射，1次/周。兩組均連續(xù)治療觀察6個月。

1.3 檢測指標(biāo) 采用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測血清HCV RNA水平(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)；使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的Beckman Coulter AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)(合肥萊爾生物科技有限公司)；使用EXFLOW-206型流式細(xì)胞儀檢測外周血淋巴細(xì)胞亞群(深圳市達(dá)科為生物技術(shù)股份有限公司)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》評估抗病毒療效[8]，分為早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response，EVR)、治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(virological response at the end of treatment，ETVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)和無應(yīng)答(no response，NR)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組ETVR和SVR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組血清HCV RNA水平比較 在治療4 w、12 w和24 w，觀察組血清HCV RNA載量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清HCV RNA水平比較

2.4 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 在治療結(jié)束時,觀察組外周血CD3+和CD4+細(xì)胞百分比顯著高于對照組,而CD8+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+細(xì)胞比值顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表4 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

3 討論

CHC起病較為隱匿。若未進(jìn)行及時且有效的抗病毒治療，CHC可能發(fā)展成為肝硬化或肝細(xì)胞癌[9]。主要治療HCV感染的方法為抗病毒干預(yù)[10]。利巴韋林為常用抗病毒藥物，其雖可有效抑制病毒復(fù)制，但治療后血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰率較低，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)率較高，。因此，臨床上通常不會獨立使用一種藥物治療[11]。α-干擾素可結(jié)合肝細(xì)胞表面受體，阻斷HCV與核糖體結(jié)合，進(jìn)而起到控制病毒復(fù)制的作用[12]。雖然α-干擾素可抑制病毒復(fù)制，但卻無法保持持續(xù)性的作用。PEG-IFNα-2a有較高的水溶性且無毒，同時還可延長血清半衰期，進(jìn)而提高α-干擾素的生物學(xué)活性，故可取得較好的治療效果[13]。有研究指出，RBV聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療CHC患者可改善免疫功能，還可提高免疫應(yīng)答率[14，15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ETVR和SVR顯著高于對照組，觀察組血清HCV RNA載量顯著低于對照組，說明PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療可有效提高治療效果，與有關(guān)研究結(jié)果相似[16]。PEG-IFNα-2a可與肝細(xì)胞表面受體進(jìn)行特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)α-干擾素的生物學(xué)效應(yīng)，抑制HCV復(fù)制。利巴韋林則可抑制HCV復(fù)制，影響病毒復(fù)制過程中需要的RNA的代謝，與PEG-IFNα-2a合用可共同起到抑制病毒復(fù)制的作用，進(jìn)而提高了治療療效。

本研究顯示，治療后觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組，說明RBV聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療可改善患者肝功能，與有關(guān)研究相似[17，18]。RBV可阻斷病毒復(fù)制的進(jìn)程，PEG-IFNα-2a則與肝細(xì)胞受體結(jié)合，干擾病毒的RNA和蛋白的生成，而兩者聯(lián)合使用可阻斷病毒蛋白轉(zhuǎn)換和病毒傳播的過程，抑制病毒的復(fù)制，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞的損傷，促進(jìn)機(jī)體肝功能的恢復(fù)。同時，有研究顯示PEG-IFNα-2a還可抑制肝星狀細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝細(xì)胞外基質(zhì)蛋白降解，從而延緩肝臟纖維化的進(jìn)程，有利于肝臟慢性損傷的恢復(fù)，進(jìn)一步改善患者的肝功能。

近年來，隨著免疫學(xué)研究的快速發(fā)展，在慢性HCV感染過程中，免疫功能調(diào)控失衡理論漸漸引起重視。CHC患者與正常人群相比免疫功能處于偏低的水平，患者外周血T細(xì)胞亞群百分比出現(xiàn)失調(diào)且多種細(xì)胞百分比出現(xiàn)異常[19]。T淋巴細(xì)胞為細(xì)胞免疫的重要部分，CD4+T細(xì)胞在機(jī)體免疫反應(yīng)過程中可起到增強(qiáng)機(jī)體清除病毒的能力，CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞免疫應(yīng)答過程中重要的細(xì)胞，同時還可刺激多種細(xì)胞因子清除病毒和病原體，促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)的發(fā)生[20]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組外周血CD3+和CD4+細(xì)胞百分比顯著高于對照組，而CD8+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值顯著低于對照組，說明RBV聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療可有效改善患者免疫功能，從而發(fā)揮抗病毒作用[20,21]。一般認(rèn)為，PEG-IFNα-2a具有抑制細(xì)胞增殖和廣譜抗病毒的作用，可形成聚乙二醇多聚物，提高α-干擾素的生物活性，減少蛋白酶的水解，血藥濃度維持穩(wěn)定，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。RBV在進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后可快速磷酸化，形成病毒合成酶抑制劑，進(jìn)而阻斷病毒的復(fù)制和傳播。同時，CD4+T和CD8+T細(xì)胞活化后可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，進(jìn)而促使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，在調(diào)控免疫應(yīng)答的過程中起著不可或缺的作用。同時，聯(lián)合治療還可通過控制CHC患者體內(nèi)肝細(xì)胞蛋白酶的活性，影響肝細(xì)胞凋亡過程，進(jìn)而有效改善患者的免疫功能。

RBV聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療具有一定的不良反應(yīng)，尤其是長效干擾素-α，RBV也有抑制造血功能，導(dǎo)致貧血的副作用[22，23]。因此，在臨床抗病毒治療過程中，需加強(qiáng)隨訪和及時處理，以保證抗病毒治療的順利進(jìn)行。大多不良反應(yīng)為一過性的，在停止治療后，可恢復(fù)。因此，及時發(fā)現(xiàn)和對癥處理很重要。

綜上所述，采用PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療CHC患者療效較好，可提高機(jī)體免疫力，獲得病毒學(xué)應(yīng)答。