郭翔宇

曹婉昕1 周小鈺1 郜 文2 張勝海2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,北京 100069; 2.首都醫(yī)科大學(xué)產(chǎn)業(yè)經(jīng)營(yíng)與管理中心,北京 100069)

1 創(chuàng)新的概念與基本類型

1.1 創(chuàng)新的概念

廣義創(chuàng)新是創(chuàng)造新價(jià)值(商業(yè)價(jià)值或社會(huì)價(jià)值)的創(chuàng)造性活動(dòng)。只要能在前人或他人已有成果上有新的發(fā)現(xiàn),提出新的見(jiàn)解,開(kāi)拓新的領(lǐng)域,解決新的問(wèn)題,創(chuàng)造出新的事物,或者對(duì)既有成果進(jìn)行創(chuàng)造性地運(yùn)用,都可以稱為創(chuàng)新。

創(chuàng)新的狹義概念首次由經(jīng)濟(jì)學(xué)家熊彼特系統(tǒng)提出。他認(rèn)為,創(chuàng)新是一種新的生產(chǎn)函數(shù)的建立,即實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)要素和生產(chǎn)條件的一種從未有過(guò)的新結(jié)合,并將其引入生產(chǎn)體系。創(chuàng)新可包括技術(shù)創(chuàng)新、市場(chǎng)創(chuàng)新和管理創(chuàng)新。熊彼特技術(shù)創(chuàng)新的概念是指技術(shù)發(fā)明經(jīng)過(guò)企業(yè)家的經(jīng)濟(jì)活動(dòng)使之變?yōu)楫a(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益的結(jié)果,它不僅僅是指某項(xiàng)單純的技術(shù)或工藝發(fā)明,是從新思想(創(chuàng)意)的產(chǎn)生、研究、開(kāi)發(fā)、試制、制造,到首次商業(yè)化的全過(guò)程,是將遠(yuǎn)見(jiàn)、知識(shí)和冒險(xiǎn)精神轉(zhuǎn)化為財(cái)富的能力。創(chuàng)新是一種創(chuàng)造性的活動(dòng),同時(shí)也是一種創(chuàng)造性的毀滅,是指對(duì)舊系統(tǒng)的破壞。

1.2 創(chuàng)新的基本類型

創(chuàng)新有不同的分類原則與方式。

①根據(jù)創(chuàng)新內(nèi)容與性質(zhì)分為:產(chǎn)品創(chuàng)新、工藝(或流程)創(chuàng)新、服務(wù)創(chuàng)新和商業(yè)模式創(chuàng)新。

②按照自主程度分為:原始性創(chuàng)新與集成創(chuàng)新。

③按照創(chuàng)新面向的市場(chǎng)需求分為:引領(lǐng)、創(chuàng)造新需求型創(chuàng)新和滿足現(xiàn)有需求型創(chuàng)新。

④按照創(chuàng)新的市場(chǎng)定位分:漸進(jìn)性創(chuàng)新(又稱維持性創(chuàng)新)和根本性創(chuàng)新(又稱突破性創(chuàng)新、顛覆性創(chuàng)新或破壞性創(chuàng)新)。

⑤按照創(chuàng)新資源的開(kāi)放程度分為:封閉式創(chuàng)新和開(kāi)放式創(chuàng)新。

以上可見(jiàn),創(chuàng)新可分為技術(shù)創(chuàng)新和非技術(shù)創(chuàng)新,其中技術(shù)創(chuàng)新又可分為產(chǎn)品創(chuàng)新、工藝或流程創(chuàng)新;非技術(shù)創(chuàng)新可以分為服務(wù)創(chuàng)新和商業(yè)模式創(chuàng)新等。圖1展示了創(chuàng)新程度與創(chuàng)新性質(zhì)構(gòu)成的創(chuàng)新矩陣。但是,發(fā)明≠技術(shù)創(chuàng)新,技術(shù)創(chuàng)斷=發(fā)明+開(kāi)發(fā)+商業(yè)化。所以,技術(shù)創(chuàng)新不是一個(gè)技術(shù)概念,是個(gè)經(jīng)濟(jì)概念,是技術(shù)的第一次商業(yè)化。

圖1 創(chuàng)新矩陣

2 產(chǎn)品創(chuàng)新度

產(chǎn)品創(chuàng)新度 (degree of product innovation, DPI) 是指一件產(chǎn)品創(chuàng)新程度的概念, 是描述一項(xiàng)產(chǎn)品創(chuàng)新方案創(chuàng)新程度的變量。不同文獻(xiàn)提出了不同的創(chuàng)新度測(cè)量體系,其對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新度工作定義,在維度、尺度、分析單位等方面都存在很大差異[1-8]。

早期,產(chǎn)品創(chuàng)新度劃分為突破性創(chuàng)新與漸進(jìn)性創(chuàng)新,盡管屬于兩極化的創(chuàng)新度體系,但符合創(chuàng)新的本質(zhì)[9-10]。1982年 Booz等將新穎度(newness)概念引入創(chuàng)新度的測(cè)量,將創(chuàng)新度分為企業(yè)新穎度(newness to company)和市場(chǎng)新穎度 (newness to market)兩個(gè)維度,提出二維的產(chǎn)品創(chuàng)新度矩陣[11],并據(jù)此將新產(chǎn)品的類型分為現(xiàn)有產(chǎn)品線補(bǔ)充的產(chǎn)品、新產(chǎn)品線、創(chuàng)造出成本較低但性能類似的新產(chǎn)品、現(xiàn)有產(chǎn)品的更新與改良、重新定位以及全新產(chǎn)品6種。與此類似,Kotler也有類似的分類方法(表1)。這些分類方法主要是站在企業(yè)、市場(chǎng)以及營(yíng)銷管理的角度考慮問(wèn)題。

表1 Kotler產(chǎn)品創(chuàng)新度的維度與指標(biāo)

1996年經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)在《奧斯陸手冊(cè)》(OSLO Manual)對(duì)創(chuàng)新度指標(biāo)體系進(jìn)行了如下改進(jìn)。

①在二維創(chuàng)新度體系中加入了技術(shù)新穎度 (technology newness)指標(biāo)。

②采用“世界、局部地區(qū)、本企業(yè)”和“全新技術(shù)、重大技術(shù)改進(jìn)”等宏觀到微觀連續(xù)定序尺度。

③明確將企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品的小改進(jìn)和外觀改型開(kāi)發(fā)活動(dòng)界定為非創(chuàng)新。

至此,指標(biāo)內(nèi)容得到改正,但是,該指標(biāo)體系仍存有其局限性。市場(chǎng)新穎度是一種基于地域范圍大小的尺度,并不能有效地表達(dá)將既有產(chǎn)品技術(shù)用于其他市場(chǎng)或開(kāi)辟全新市場(chǎng)的創(chuàng)新情形。

目前,一般對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新度的測(cè)量指標(biāo),有以下3種基本觀點(diǎn)[12-13]。

①產(chǎn)品創(chuàng)新度是由創(chuàng)作者創(chuàng)作的新穎度決定,不受方案或項(xiàng)目是否實(shí)現(xiàn)及實(shí)現(xiàn)效益影響。創(chuàng)作者創(chuàng)新手段不同、創(chuàng)新思維、創(chuàng)新能力的不同,決定著產(chǎn)品新穎度的差別。

②產(chǎn)品創(chuàng)新度是二元或多元的指標(biāo)體系,是企業(yè)新穎度、市場(chǎng)新穎度以及技術(shù)新穎度的組合而成。

③創(chuàng)新度各維度的定序尺度有宏觀到微觀兩大層面,宏觀層面比微觀層面的創(chuàng)新度高。

3 藥物科技成果的特點(diǎn)

產(chǎn)品泛指一切可以在市場(chǎng)上提供以滿足特定對(duì)象需要或欲求的事物,藥物產(chǎn)品創(chuàng)新主要以實(shí)物產(chǎn)品為對(duì)象,是企業(yè)等主體為得到與市場(chǎng)上已有產(chǎn)品顯著不同或不同的新產(chǎn)品而進(jìn)行的創(chuàng)新活動(dòng)。創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,是一個(gè)完整的科技創(chuàng)新價(jià)值鏈,基本過(guò)程可分為上游基礎(chǔ)研究、新藥發(fā)現(xiàn)、新藥開(kāi)發(fā)(臨床前研究、臨床試驗(yàn))、新藥注冊(cè)與上市4個(gè)階段(圖2)。醫(yī)藥產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化過(guò)程涉及多個(gè)行為主體,產(chǎn)業(yè)化最終只能通過(guò)企業(yè)得以實(shí)現(xiàn)。與其他行業(yè)產(chǎn)品相比,藥品與人的生命與健康息息相關(guān),必須經(jīng)過(guò)慎重而合乎倫理的數(shù)期人體臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證、權(quán)衡其療效和風(fēng)險(xiǎn)后方能上市,這就決定了藥物的研發(fā)具有更長(zhǎng)的周期(10～15年)、更大的風(fēng)險(xiǎn)(候選藥物“萬(wàn)里挑一”的成功率)、更高的成本(1個(gè)新藥研發(fā)成本12億～26億美元)以及更嚴(yán)的監(jiān)管等特點(diǎn),也決定了一個(gè)藥品成功上市需要高效的社會(huì)分工和緊密的社會(huì)合作,只有這樣上游的藥物成果才有可能一步一步像接力賽一樣跑到終點(diǎn)成為“真正的藥品”,其中技術(shù)轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)化的過(guò)程非常重要。其中,篩選出候選藥物或申請(qǐng)專利后、完成臨床前研究獲得了臨床試驗(yàn)批件后、每完成一期臨床研究或者全部完成三期臨床試驗(yàn)以后,均可進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移。而為了能夠順利完成藥物成果轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)化,首先要對(duì)成果進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià),而要科學(xué)評(píng)價(jià),科學(xué)而實(shí)用的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系不可或缺。

圖2 創(chuàng)新藥物的價(jià)值鏈與科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化的節(jié)點(diǎn)

4 藥物成果創(chuàng)新度評(píng)價(jià)指標(biāo)體系

4.1 藥物成果創(chuàng)新度評(píng)價(jià)指標(biāo)體系設(shè)置的基本原則

(1)設(shè)置指標(biāo)體系必須符合藥物科學(xué)研究的基本規(guī)律。①科學(xué)確定所選取的指標(biāo);②指標(biāo)需能夠反映藥物成果的核心價(jià)值;③指標(biāo)的等級(jí)或定義要符合藥物研發(fā)流程;④評(píng)價(jià)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化程度要高,要可重復(fù)。

(2)指標(biāo)體系要有導(dǎo)向性。建立評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的目的不僅僅是對(duì)醫(yī)學(xué)科技成果評(píng)出優(yōu)劣,主要是引導(dǎo)和鼓勵(lì)藥學(xué)科技工作者更加扎實(shí)有效地進(jìn)行科研工作,聚焦早期科技成果,以評(píng)價(jià)促進(jìn)成果熟化。

(3)指標(biāo)體系要有可行性與可推廣性。指標(biāo)體系設(shè)置要難易適當(dāng),不宜太復(fù)雜,既要考慮報(bào)告使用者的理解與接受能力,還要考慮評(píng)價(jià)活動(dòng)對(duì)成本和時(shí)間的限制。

4.2 藥物成果創(chuàng)新度評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的構(gòu)建

如前所述,國(guó)內(nèi)外關(guān)于一般產(chǎn)品(非藥物產(chǎn)品)創(chuàng)新度的研究也積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。創(chuàng)新度的測(cè)度既有一元指標(biāo)體系,也有二元指標(biāo)體系,也有考慮地域概念的多元指標(biāo)體系,這些研究[1-13]為我們構(gòu)建藥物創(chuàng)新度指標(biāo)體系提供了一定思路,但就藥物成果的創(chuàng)新度而言,研究仍顯不足,而且盲目套用一般產(chǎn)品通用的指標(biāo)體系未必合適。另外,2015年8月國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》調(diào)整了新藥的定義,將“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品” 更新為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”, “境內(nèi)上市”改成了“境內(nèi)外上市”,而且根據(jù)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)性和新穎性進(jìn)行了適合國(guó)情的分類。這次改革,以化學(xué)藥品為突破口,我國(guó)開(kāi)始與發(fā)達(dá)國(guó)家的注冊(cè)分類方法逐步接軌,既考慮了以創(chuàng)新藥為導(dǎo)向企業(yè)的發(fā)展,也考慮了以仿制為生存模式企業(yè)的需求,同時(shí)也為我國(guó)的藥品注冊(cè)管理注入了新的理念[14]。

基于新藥“全球新”的理念以及藥物研發(fā)產(chǎn)品的特殊性,我們研究認(rèn)為:藥物成果不能完全照搬一般產(chǎn)品通用技術(shù)評(píng)價(jià)的指標(biāo)體系,二者指標(biāo)體系的內(nèi)涵與外延有較大差異。因而,我們不采用“國(guó)內(nèi)、國(guó)外”這種地域范圍來(lái)區(qū)分創(chuàng)新,將藥物創(chuàng)新度從高到低依次分為4個(gè)等級(jí)[15-16]:突破性創(chuàng)新、模仿性創(chuàng)新、現(xiàn)有藥物的延伸研發(fā)與二次開(kāi)發(fā)、仿制或類似,其中仿制或類似藥定為最低等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(表2)。

表2 藥物成果創(chuàng)新度評(píng)價(jià)指標(biāo)體系

藥物創(chuàng)新度具體包括以下四個(gè)方面:

(1)突破性(根本性)創(chuàng)新藥:又稱首創(chuàng)新藥(first in class,FIC),是指在全球范圍內(nèi)具有特殊臨床作用或藥理作用的第一個(gè)藥物,或是與已有藥物的臨床作用相同但藥理作用機(jī)制不同的藥物。如 Astra公司研發(fā)的世界上第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑,不僅創(chuàng)造了當(dāng)年世界最暢銷的藥物,而且它的出現(xiàn)也極大地推進(jìn)了消化性潰瘍的治療及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展,同時(shí)也為日后的“拉唑”類藥物提供了模仿性創(chuàng)新的模板。另外,禮來(lái)公司的開(kāi)發(fā)的第一個(gè)5-羥色胺再取抑制劑氟西汀,不僅減輕了抑郁癥患者的臨床癥狀,而且大大提高了患者的生存質(zhì)量。

(2)模仿性創(chuàng)新藥:又稱“me-too”新藥,是指與首創(chuàng)新藥具有相似的分子結(jié)構(gòu),用于治療相同的疾病癥狀,具有相同作用機(jī)制的藥物。 “metoo”新藥的開(kāi)發(fā)不是簡(jiǎn)單地復(fù)制已有藥物,它也是一種競(jìng)爭(zhēng)的形式,只有不斷持續(xù)的漸進(jìn)創(chuàng)新,才能使某一類藥物獲得真正的突破。

(3)現(xiàn)有藥物的延伸性與二次開(kāi)發(fā):為了延緩已上市藥品的生命周期,以新分子實(shí)體臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行的藥物研發(fā)稱為延伸性與二次開(kāi)發(fā)。這類開(kāi)發(fā)模式可以減少投資,但其治療效益(如不良反應(yīng)的降低以及患者的依從性更好)或許更大,預(yù)期的收益也有可能會(huì)超過(guò)原始產(chǎn)品,產(chǎn)品的生命周期相應(yīng)延長(zhǎng)。一般包括以下 4 種情形:①拆分或合成已知化合物的光學(xué)異構(gòu)體;②開(kāi)發(fā)新劑型:主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、口服緩控釋和速釋給藥系統(tǒng)和載體給藥系統(tǒng)等;③開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證;④新復(fù)方制劑;⑤進(jìn)行新的工藝改進(jìn)生產(chǎn)老產(chǎn)品等。

(4)化學(xué)仿制藥與生物類似藥:仿制的概念最初是針對(duì)化學(xué)藥而言的,仿制指的是“copy”不是“山寨”。以往判定一個(gè)化學(xué)仿制藥是否與“原研藥”臨床可以替代,往往有兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn),其一是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同,其二是藥物有一樣的生物利用度。但是,生物藥多為大分子藥物,而化學(xué)藥主要為小分子藥物,兩者之間的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性有很大不同。即使生物藥相同的命名,可能具有不同的結(jié)構(gòu),所以這給生物藥的“完全仿制”帶來(lái)了一定的挑戰(zhàn),生物藥研發(fā)或生產(chǎn)中微小的參數(shù)改變,都會(huì)影響藥物結(jié)構(gòu)的重現(xiàn)和療效,于是產(chǎn)生了生物類似藥(biosimilar)的概念。一般而言,生物類似藥的研發(fā)比化學(xué)仿制藥難度要大。

5 藥物成果創(chuàng)新度評(píng)價(jià)的意義與局限性

創(chuàng)新是藥物研發(fā)的重要特征之一,創(chuàng)新度評(píng)價(jià)結(jié)果能迅速準(zhǔn)確地給出使用者所要的基本創(chuàng)新信息。通過(guò)創(chuàng)新度評(píng)價(jià),可明確藥物成果的創(chuàng)新點(diǎn),而且一個(gè)成果的創(chuàng)新度級(jí)別越高,創(chuàng)新的新穎程度也越強(qiáng)。

5.1 創(chuàng)新度評(píng)價(jià)可判斷技術(shù)潛在價(jià)值

高創(chuàng)新度項(xiàng)目取得突破性進(jìn)展的可能性越大,其潛在價(jià)值越高(圖3、圖4);但是,機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)往往相伴而生,創(chuàng)新度越高,可以參考的信息與模板越少,在實(shí)際過(guò)程中,會(huì)面臨意想不到的困難,當(dāng)然最終轉(zhuǎn)化為“真正藥品”的概率就越低,所以創(chuàng)新度評(píng)價(jià)也可預(yù)判可實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)大小,比如FIC藥(創(chuàng)新度4級(jí))比me-too藥(創(chuàng)新度3級(jí))的風(fēng)險(xiǎn)要大許多。:

圖3 創(chuàng)新度等級(jí)與取得突破性進(jìn)展以及完成上市可能性的關(guān)系

圖4 創(chuàng)新度等級(jí)與預(yù)期收益和投資風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

5.2 高創(chuàng)新度易于發(fā)現(xiàn)新市場(chǎng)

以阿爾茲海默癥(Alzheimer Disease,AD)治療藥物為例。AD是隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率不斷上升的一種疾病,輕度患者若不經(jīng)治療,患者幾年后便會(huì)進(jìn)展至中度甚至重度。面對(duì)這樣一個(gè)疾病,除了鹽酸美金剛緩釋片,目前用于AD治療的藥物均為改善癥狀的藥物,尚無(wú)真正的改善疾病的治療(disease modifying therapy,DMT)來(lái)減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)AD患者的神經(jīng)元丟失,這是目前最迫切的未滿足臨床需求。作為一種神經(jīng)退行性的疾病,AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且特征不明確,給該方向的基礎(chǔ)研究帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn),如能突破性創(chuàng)新,定會(huì)發(fā)現(xiàn)和滿足一個(gè)巨大的市場(chǎng)。另外,從營(yíng)銷管理的角度看,高創(chuàng)新度產(chǎn)品可以創(chuàng)造新的賣點(diǎn)(unique sales point, USP),便于商業(yè)宣傳,滿足人們對(duì)新事物的好奇,激發(fā)早期用藥者的使用動(dòng)力。

5.3 創(chuàng)新度評(píng)價(jià)的局限性

創(chuàng)新度評(píng)價(jià)給供需雙方提供了一定的信息,但是對(duì)于一個(gè)完整的“藥物成果”,這僅僅是一個(gè)維度,還應(yīng)該結(jié)合“技術(shù)成熟度、先進(jìn)度”等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),簡(jiǎn)單認(rèn)為 “藥物成果創(chuàng)新度越高,其先進(jìn)度就越高”是不準(zhǔn)確的。另外,面對(duì)相同級(jí)別的創(chuàng)新度成果信息,不同的成果需求方的選擇會(huì)有很大的差異,企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略、財(cái)務(wù)實(shí)力、融資能力和成果轉(zhuǎn)讓價(jià)格也是決定選擇的一個(gè)重要的因素。創(chuàng)新的模式從來(lái)不是華山一條道,“沒(méi)有最好創(chuàng)新度的成果,只有合適的成果”。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,做藥不是作秀,最終一定要回歸其臨床價(jià)值。一個(gè)所謂的“偽創(chuàng)新藥”,結(jié)構(gòu)再新穎、概念再新奇,如果它的療效及安全性優(yōu)勢(shì)不能超過(guò)目前的藥品,其實(shí)上市的價(jià)值就不大,除了前期浪費(fèi)的研發(fā)資源,上市后還會(huì)浪費(fèi)國(guó)家寶貴的醫(yī)保資源。不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新、為了上市而上市,始終都要將“未滿足的臨床需求”作為研發(fā)的根本目標(biāo)。

總之,藥物成果的創(chuàng)新度評(píng)價(jià)非常重要,日后仍需在相關(guān)單位應(yīng)用推廣指標(biāo)體系,并不斷發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,不斷改進(jìn)指標(biāo)體系。

利益沖突所有作者均不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明郭翔宇:文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、資料整理與分析、論文撰寫;曹婉昕、周小鈺、張勝海:前期文獻(xiàn)資料查找、文章修訂與審校;郜文:文章質(zhì)量控制及審校,整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理