王睿梅，魏紅梅

（甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院婦瘤科，甘肅 武威 733000）

1 病例報(bào)告

患者女性，47 歲，因“陰道排液半年，加重伴陰道不規(guī)則流血2 個(gè)月，于2018 年7 月29 日就診甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院門診?；颊呔驮\前因陰道排液就診外院，查宮頸TCT（-）及HPV（-）,予藥物對癥治療（具體不詳）癥狀未改善，遂取宮頸活檢，病理顯示：未見惡性細(xì)胞，有少量異型細(xì)胞。因患者無其他不適癥狀未進(jìn)一步診治。門診查婦科彩超示：宮頸部局限性低回聲（35 mm×26 mm 大小），婦科檢查：外陰（-），陰道（-），宮頸形態(tài)失常，宮頸7 點(diǎn)～1 點(diǎn)處組織明顯增生肥大，糜爛，表面欠光滑，色略蒼白，質(zhì)韌，觸血（+)。尤其9 點(diǎn)～12 點(diǎn)處組織增生肥大明顯，形成隆起型腫物（約40 mm×30 mm 大?。?，質(zhì)硬（圖1）。子宮雙附件未見明顯異常。直接陰道鏡下取活檢，取檢時(shí)感覺病變組織質(zhì)脆，邊界欠清。宮頸活檢結(jié)合免疫組化示：宮頸組織重度慢性炎伴糜爛，并淋巴組織增殖性改變，建議密切隨診。為進(jìn)一步診治以“宮頸病變待查”收住入院。入院后于2018 年8 月7 日行LEEP 刀宮頸錐形切除術(shù)，術(shù)中出血較多約300 mL，術(shù)后病檢（圖2—圖3）經(jīng)醫(yī)院病理科反復(fù)閱片并請省上醫(yī)院會(huì)診，考慮腫瘤性病變，傾向于淋巴造血組織來源腫瘤，建議上級(jí)醫(yī)院會(huì)診。免疫組化標(biāo)記：CD56（-），Syn（-）,Cga（-），CD3（散在+），CD5（散在+），CD20（-），CD79（-），desmin（-），MgoD1（-），S100（-）。術(shù)后10 d 復(fù)查見宮頸原腫瘤部位有新腫瘤出現(xiàn)，約20 mm×30 mm 大小，質(zhì)硬。后患者轉(zhuǎn)診至外省某血液病醫(yī)院，血液病醫(yī)院會(huì)診病理切片，免疫組化示：CD3（-），CD20（-），CD21 殘留FDC網(wǎng)（+），MPO（+），CD68 部分（+），CD163（部分+），TdT（-），CD123（+/-），CD15（+），CD43（+），CD117（+），CD34（-），Pax-5（-），CD7（-），Ki67>50%（+）。病理診斷：（宮頸錐切）髓系肉瘤。同期查腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19 片段、糖類抗原199、癌抗原125、癌抗原153 均正常。血細(xì)胞分析示：血紅蛋白（HGB）：90 g/L，余無明顯異常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：結(jié)合病史，粒紅巨三系增生，可見幼稚單核細(xì)胞骨髓象（幼稚單核細(xì)胞平均值0.14，該患者為2.0）。進(jìn)一步行急性白血病免疫分型（CD 系列），結(jié)論為：各系表型未見明顯異常。基因及染色體檢測未見明顯異常。外院明確診斷為宮頸髓系肉瘤后予AA 方案（脂質(zhì)體阿霉素40 mg d1、20 mg d2，阿糖胞苷200 mg d1-7）誘導(dǎo)化療2 程，評價(jià)療效因腫瘤縮小不明顯，經(jīng)PET-CT 檢查明確病變局限于宮頸后，于2018 年10 月20 日行廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理顯示：宮頸髓系肉瘤，侵及宮頸壁全層，侵及子宮峽部，侵及宮頸穹隆，脈管內(nèi)未見瘤栓，盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌。余（-）。術(shù)后繼續(xù)中劑量阿糖胞苷（2 g/m2，d1-3）化療2 程，化療后隨訪。

圖1 宮頸病變

圖2 宮頸病變病理染色

圖3 宮頸病變免疫組化染色

術(shù)后1 年余患者于2019 年12 月28 日因發(fā)現(xiàn)外陰無痛性腫物1 周就診甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院，門診彩超查顯示：右側(cè)大陰唇低回聲腫物（建議必要時(shí)穿刺活檢），以“右側(cè)前庭大腺腫瘤”收住入院。入院查體：患者心、肺、腹均未發(fā)現(xiàn)異常，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，外陰右側(cè)中下端原前庭大腺部位，局部隆起，可捫及一大小約3.0 cm×2.0 cm 大小腫瘤，實(shí)性、質(zhì)硬、表面欠光滑，邊界尚清，活動(dòng)度可，無觸痛。原前庭大腺開口處輕微充血，余無紅腫破潰。外陰左側(cè)未見異常，陰道通暢、殘端光滑，盆腔空虛，無觸痛。陰道殘端TCT顯示：NSIL（未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞或惡性細(xì)胞）。全腹部CT 未見明顯異常（盆腔呈子宮切除術(shù)后狀態(tài)），腫瘤標(biāo)志物化驗(yàn)正常，血細(xì)胞分析無明顯異常。入院后行B 超引導(dǎo)下外陰腫瘤穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病檢回報(bào)示:（外陰腫物）髓系肉瘤（圖4）。遂進(jìn)一步行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：大致正常骨髓象。右側(cè)前庭大腺髓系肉瘤診斷明確，綜合考慮并征求患者及家屬意見后轉(zhuǎn)至血液科予IDA 方案（鹽酸伊達(dá)比星10 mg d1-3，阿糖胞苷150 mg d1-7）化療2 療程。1 程化療后患者右側(cè)外陰腫瘤逐漸縮小并消失，2 程化療后腫瘤完全消失，因IV 度骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、肺部感染、腸道感染等化療副反應(yīng)較重遂停藥觀察。停藥后2 月余外陰腫瘤又出現(xiàn)，遂繼續(xù)原方案化療5 程，期間因骨髓抑制等副反應(yīng)明顯，患者無法按時(shí)完成每程的化療，化療中外陰腫瘤反復(fù)出現(xiàn)，療效欠佳。目前因停藥3 月后腫瘤復(fù)發(fā)11 程化療中，考慮鹽酸伊達(dá)比星的心臟毒性，于第8 程化療時(shí)更換藥物為阿扎胞苷，用藥后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制（白細(xì)胞：16×109/L，血小板：4×109/L），遂自第9 程化療始繼續(xù)用原方案，目前正進(jìn)行第11 程化療并將藥物更換為注射用地西他濱。

圖4 右側(cè)前庭大腺病變病理染色

2 討論

髓系肉瘤（MS）是一種發(fā)生于骨髓外的原始粒細(xì)胞或未成熟粒細(xì)胞形成的實(shí)體性腫瘤[1]，患者發(fā)病主要與急性髓細(xì)胞白血病（AML）密切相關(guān)，約2.5%～9.1%的AML 患者可伴發(fā)MS。MS 也可發(fā)生于骨髓增殖性腫瘤或者骨髓增生異常綜合癥[2]，MS 也可見于白血病治療緩解后作為復(fù)發(fā)的首要表現(xiàn)，極少情況MS 可發(fā)生在無AML 病史。根據(jù)是否伴有髓系疾病[3]，MS 分為孤立性（原發(fā)性）和白血病性（白血病髓外浸潤）MS。孤立性MS 無髓系疾病證據(jù)且在確診后30 d 內(nèi)未發(fā)展成急性白血病，臨床罕見，成年人發(fā)病率為2/106。其預(yù)后與AML 相同，普遍認(rèn)為孤立性MS 比合并AML 的MS 預(yù)后好。目前患者骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果回報(bào)仍無異常，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者宮頸和前庭大腺均不伴髓系疾病，病史超過30 d，故宮頸孤立性MS和右側(cè)前庭大腺孤立性MS 診斷明確[4]。

MS 在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，兒童和青少年較多見[5]。MS 發(fā)病部位可累及全身任何部位，常見部位包括皮膚、淋巴結(jié)、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及軟組織和骨骼，但累及女性生殖道罕見，尤其同一患者在宮頸和前庭大腺相繼出現(xiàn)孤立性MS 系首次報(bào)道[6]。

女性生殖系統(tǒng)MS 主要臨床癥狀體征為陰道排液、流血，腹部不適及痛經(jīng)或無痛性腫物，由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，MS 極易被誤診，有研究指出原發(fā)性MS 的誤診率為25%～47%[7]，MS 大部分被誤診為惡性淋巴增殖性疾病，極易被誤診為淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤。該例患者因陰道排液半年，加重伴陰道不規(guī)則流血2 個(gè)月，先后就診外院與甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院，患者的癥狀體征極似宮頸癌，但宮頸TCT、HPV 及宮頸病理活檢均不支持常見的宮頸癌的診斷，按炎癥治療無效，宮頸錐切術(shù)后腫瘤仍快速生長，經(jīng)反復(fù)閱片并請上級(jí)醫(yī)院會(huì)診考慮淋巴造血組織來源腫瘤。后轉(zhuǎn)診至外省某血液病醫(yī)院經(jīng)會(huì)診病理切片并補(bǔ)做免疫組化：MPO、CD68、CD43、CD3（-），CD20（-）和CD117（+）等項(xiàng)目，最終確診為宮頸MS。

MS 的診斷要依靠臨床特征、影像學(xué)特征、組織活檢及免疫組化等綜合手段進(jìn)行[8-9]，但臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無特異性[10-11]，MS 的診斷主要依賴于組織病理學(xué)活檢[12-13]，病理檢查提示其最常有原始粒細(xì)胞構(gòu)成，可伴有或不伴早幼粒細(xì)胞或晚幼粒細(xì)胞。近年來隨著免疫組織化學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，MS 誤診率已由初期75%降至25%，免疫組織化學(xué)檢測是診斷MS 的關(guān)鍵，判斷MS 的最佳標(biāo)志組合為MPO、lysozyme、CD68和CD43，其中MPO陽性最常見。確診MS 要將病理學(xué)及免疫組織化學(xué)結(jié)合起來。依據(jù)孤立性MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮頸病理活組織檢查證實(shí)為髓細(xì)胞浸潤；（2）骨髓穿刺活組織檢查和外周血均未見白血病浸潤證據(jù)；（3）既往無血液病史，且確診后30 d 內(nèi)未進(jìn)展為AML。本例患者孤立性宮頸MS和前庭大腺M(fèi)S 診斷成立。但因本病罕見、臨床及病理科醫(yī)師均缺乏經(jīng)驗(yàn)，致使其經(jīng)過4 家醫(yī)院歷經(jīng)9 月最終被外省某血液病醫(yī)院確診。提示女性出現(xiàn)陰道流血、排液，或發(fā)現(xiàn)子宮頸、陰道壁及外陰腫瘤，若常規(guī)化驗(yàn)檢查無法確診時(shí)，除考慮常見的婦科疾病外，還應(yīng)該警惕罕見的MS的可能，以免誤診延誤治療。

MS 的治療目前主要包括全身靜脈化療、手術(shù)治療、放療、造血干細(xì)胞移植、分子靶向及免疫治療，其中首選全身靜脈化療。外科手術(shù)治療可以快速解除局部壓迫、梗阻癥狀，但不能阻止其復(fù)發(fā)、進(jìn)展為AML 或者死亡結(jié)局。放療對部分腫瘤具有很大的敏感性，但均不能改善其長期生存。Antic 等［14］總結(jié)了74 例經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)律化療的MS 患者，無病生存率明顯高于僅接受局部放療或外科手術(shù)治療的患者。Tsimberidou 等［15］發(fā)現(xiàn)孤立性MS化療者生存期較未化療者長，化療加放療與單獨(dú)化療患者生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孤立性MS 進(jìn)展為AML 的時(shí)間為5～12 個(gè)月，因此盡早診斷盡早系統(tǒng)化療對于MS取得良好的治療效果非常重要。目前對于孤立性MS和伴發(fā)AML 的MS，推薦的治療方案是針對AML的全身化療方案，即蒽環(huán)類聯(lián)合阿糖胞苷,緩解率高達(dá)65%，中位生存期達(dá)40 個(gè)月。應(yīng)用AML 方案對MS 患者進(jìn)行系統(tǒng)化療，雖然可延長患者的生存時(shí)間，但向AML 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為造血干細(xì)胞移植更有利于MS 患者獲得良好的預(yù)后。

本例患者孤立性宮頸MS和孤立性前庭大腺M(fèi)S 診斷明確，至于右側(cè)前庭大腺M(fèi)S 原發(fā)或轉(zhuǎn)移自宮頸無法確定，因術(shù)前反復(fù)的陰道操作使腫瘤細(xì)胞經(jīng)右側(cè)前庭大腺開口處種植而來不排除，因此，惡性腫瘤患者的無瘤操作非常重要。同一患者宮頸及前庭大腺相隔1 年相繼出現(xiàn)孤立性髓系肉瘤罕見，宮頸腫瘤采取手術(shù)切除+全身靜脈化療至今未見復(fù)發(fā)，前庭大腺腫瘤采用化療，初期化療效果明顯，但化療中反復(fù)復(fù)發(fā)，至今仍在化療中，且目前右側(cè)前庭大腺腫瘤直徑達(dá)5.5 cm，已侵及右側(cè)大小陰唇及陰道壁中段，陰道因腫瘤壓迫狹窄，是否一開始采用手術(shù)切除+化療療效會(huì)更好，尚待進(jìn)一步研究。