林 嵐，熊 敏，金 悅，吳水才

(北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系智能化生理測(cè)量與臨床轉(zhuǎn)化北京市國(guó)際科研合作基地，北京 100124)

根據(jù)聯(lián)合國(guó)最新的《世界人口展望》，預(yù)計(jì)全球65歲及以上人口比例將在2030年達(dá)到12%，2050年達(dá)到16%.由于我國(guó)人口持續(xù)老齡化，將有更多的人會(huì)面臨認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn).老年人認(rèn)知能力的下降可能是由于多種形式的與年齡有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)衰退造成的，包括灰質(zhì)萎縮[1]、白質(zhì)完整性缺失[2]以及網(wǎng)絡(luò)間連接的減少[3].在大腦衰老的過(guò)程中，工作記憶[4]、語(yǔ)言能力[5]與多種其他認(rèn)知功能[6]會(huì)表現(xiàn)出年齡相關(guān)的負(fù)面影響.衰老過(guò)程中，大腦衰退與認(rèn)知功能之間存在著一定程度的異質(zhì)性[7]，不同個(gè)體會(huì)呈現(xiàn)出病態(tài)老化、常態(tài)老化和成功老化3種不同狀態(tài)[8].這些老化狀態(tài)的不同在一定程度上與大腦內(nèi)部變化(如腦損傷)、外部刺激(如體育鍛煉)以及大腦結(jié)構(gòu)、功能網(wǎng)絡(luò)的重組等因素有關(guān).

大腦的儲(chǔ)備模型反映了個(gè)體在神經(jīng)損傷過(guò)程中所具有的減輕癥狀和延遲疾病發(fā)生的能力.從神經(jīng)可塑性的觀點(diǎn)出發(fā)，可將其分為被動(dòng)型和主動(dòng)型2種類型[9]，被動(dòng)模型也被稱為大腦儲(chǔ)備，表現(xiàn)為個(gè)體在大腦結(jié)構(gòu)上的差異，如大腦容量或其他結(jié)構(gòu)的數(shù)量特征(神經(jīng)元、突觸或樹突分支的數(shù)量).主動(dòng)模型也即認(rèn)知儲(chǔ)備(cognitive reserve，CR)[10]，是指使用替代神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或通過(guò)更有效地利用現(xiàn)有網(wǎng)絡(luò)來(lái)優(yōu)化認(rèn)知表現(xiàn)的能力.它反映出當(dāng)大腦遭受腦損傷，習(xí)慣性策略不能產(chǎn)生預(yù)期效果時(shí)，大腦可以采用不同的認(rèn)知策略來(lái)消除或者減緩腦損傷對(duì)認(rèn)知的影響.就老年人而言，一個(gè)簡(jiǎn)單的假設(shè)是，CR較高的個(gè)體，其認(rèn)知功能的年齡相關(guān)性下降較少.CR自然地依賴于大腦儲(chǔ)備，由于個(gè)體不同的神經(jīng)基礎(chǔ)以及根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)歷的與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)變化，因此每個(gè)人的CR都有所不同.基本上，CR代理指標(biāo)的理論構(gòu)建主要有靜態(tài)代理指標(biāo)和動(dòng)態(tài)代理指標(biāo)2種，其中靜態(tài)代理指標(biāo)構(gòu)建主要有3類:根據(jù)認(rèn)知能力與訓(xùn)練(受教育程度、多語(yǔ)言、童年期智商(intelligence quotient,IQ)、職業(yè)復(fù)雜度等)、體能運(yùn)動(dòng)(有氧健身等)和休閑活動(dòng)三方面指標(biāo)構(gòu)建；而動(dòng)態(tài)代理指標(biāo)則是根據(jù)殘差法(即未被預(yù)測(cè)因子解釋的殘差)構(gòu)建.殘差法將CR定義為獨(dú)立于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和大腦變量的殘差變量，其反映的是個(gè)體在病理水平預(yù)測(cè)的認(rèn)知表現(xiàn)與其實(shí)際表現(xiàn)之間的差異.此外，運(yùn)用殘差法還可以對(duì)CR進(jìn)行縱向估計(jì)以了解衰老軌跡中的個(gè)體差異性和腦病理的個(gè)體特異性與敏感性[11].深入了解這些CR代理指標(biāo)對(duì)幫助老年人實(shí)現(xiàn)常態(tài)或成功認(rèn)知老化，保持獨(dú)立生活能力有很大幫助.

不同的生活經(jīng)歷會(huì)對(duì)個(gè)體的CR產(chǎn)生有著不同的影響.前人對(duì)CR研究的綜述分析，主要集中在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)[12]、帕金森病[13]等神經(jīng)退行性疾病，對(duì)正常老化中CR的影響少有涉及.正常衰老過(guò)程是一個(gè)“健康”的過(guò)程，發(fā)生在沒(méi)有明顯病理學(xué)的情況下.更多地了解大腦老化過(guò)程中代償性活動(dòng)與儲(chǔ)備和衰老之間的聯(lián)系，將有助于預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，并有可能改進(jìn)其干預(yù)策略.本文通過(guò)對(duì)CR與大腦老化的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)的回顧，在CR的框架下基于結(jié)構(gòu)和功能性神經(jīng)影像研究，從不同的CR構(gòu)建分別描述和討論了該領(lǐng)域的研究結(jié)果，并為該領(lǐng)域的未來(lái)研究提供有價(jià)值的建議.

1 CR代理指標(biāo)與大腦老化的關(guān)系

本小節(jié)將從認(rèn)知能力與訓(xùn)練(受教育程度、多語(yǔ)言、童年期IQ、職業(yè)復(fù)雜度)、體能運(yùn)動(dòng)(有氧健身)和休閑活動(dòng)3個(gè)傳統(tǒng)的CR代理指標(biāo)與大腦老化的關(guān)系來(lái)進(jìn)行回顧.

1.1 認(rèn)知能力與訓(xùn)練

CR反映的是腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)大腦損傷的一種補(bǔ)償機(jī)制.對(duì)于健康個(gè)體，認(rèn)知能力較強(qiáng)的個(gè)體具有更好的認(rèn)知表現(xiàn).一項(xiàng)認(rèn)知訓(xùn)練研究表明[14]，對(duì)執(zhí)行功能(例如工作記憶)的訓(xùn)練可以提高前額葉網(wǎng)絡(luò)的效率，從而在認(rèn)知衰退的情況下為大腦功能提供支持.認(rèn)知訓(xùn)練增強(qiáng)了神經(jīng)回路的功能和可塑性，從而以不同的方式支持CR.認(rèn)知能力與訓(xùn)練活動(dòng)包括但不局限于受教育程度[15]、多語(yǔ)言[16]、童年期IQ[17]和職業(yè)復(fù)雜度[18]，其中受教育程度是最常用的CR代理變量[19].個(gè)體通過(guò)這些貫穿一生的認(rèn)知訓(xùn)練，使大腦不斷地接受刺激，提高自己的CR水平，減緩增齡所帶來(lái)的不利影響.

1.1.1 受教育程度

受教育程度是一種反映認(rèn)知能力與訓(xùn)練活動(dòng)的重要指標(biāo)，在CR代理指標(biāo)構(gòu)建中被廣泛使用.受教育年限與大腦老化的多模態(tài)影像研究對(duì)比如表1所示.

如表1所述，從大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)變化來(lái)看，受教育程度與部分腦區(qū)的皮層厚度呈正相關(guān).其中3項(xiàng)研究[20-22]均表明受教育年限越高，前扣帶皮層的灰質(zhì)體積越大.此外，在涉及白質(zhì)體積的研究中，多項(xiàng)研究[23-25]表明具有較高教育水平的健康老年人有更好的白質(zhì)完整性.另有一項(xiàng)研究[26]通過(guò)構(gòu)建白質(zhì)子網(wǎng)絡(luò)的方法驗(yàn)證了子網(wǎng)絡(luò)中腦區(qū)連接的魯棒性與教育水平間的正相關(guān)關(guān)系.從認(rèn)知表現(xiàn)看，4項(xiàng)研究表明[20-21,24-25]受教育水平較高的老年人其認(rèn)知表現(xiàn)更好，如高教育水平個(gè)體其前扣帶區(qū)的功能連接會(huì)增強(qiáng)，使其語(yǔ)音流利性得到提高，又如受教育程度越高的老年人在記憶力和處理速度綜合認(rèn)知得分上都表現(xiàn)得更好，可見(jiàn)教育可以通過(guò)產(chǎn)生新的認(rèn)知策略來(lái)促進(jìn)CR，這也與儲(chǔ)備假說(shuō)或神經(jīng)可塑性假說(shuō)相印證.

表1 受教育年限與大腦老化的多模態(tài)影像研究比較Table 1 Comparison of years of education and brain aging in multimodal imaging studies

續(xù)表1

1.1.2 多語(yǔ)言

不少研究表明，雙語(yǔ)者在學(xué)習(xí)策略、問(wèn)題解決、沖突解決、注意力調(diào)控、執(zhí)行控制能力、認(rèn)知切換等非言語(yǔ)方面，都表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)[29].更重要的是，這種積極影響還會(huì)延伸到老年階段，幫助老年個(gè)體抵御由于大腦老化造成的認(rèn)知水平下降[30].雙語(yǔ)可以成為大腦正常老化過(guò)程中延緩認(rèn)知能力下降的保護(hù)源之一[31].多語(yǔ)言與大腦老化的多模態(tài)影像研究比較如表2所示.

表2表明，在結(jié)構(gòu)成像上，雙語(yǔ)者較單語(yǔ)者有更好的白質(zhì)完整性.在灰質(zhì)體積中，單語(yǔ)者呈現(xiàn)出與年齡相關(guān)的灰質(zhì)萎縮現(xiàn)象，而雙語(yǔ)者部分腦區(qū)灰質(zhì)具有較好地保留，其中尤以左前顳極區(qū)為甚.該區(qū)是一個(gè)語(yǔ)言可塑性特征區(qū)域，雙語(yǔ)者在不斷的語(yǔ)言積累、訓(xùn)練與切換中都通過(guò)它來(lái)進(jìn)行存儲(chǔ)和區(qū)分2種語(yǔ)言詞匯，因而其灰質(zhì)體積得到保持甚至增大.在認(rèn)知表現(xiàn)上，Gold等[32]研究發(fā)現(xiàn)雙語(yǔ)老年人出現(xiàn)癡呆癥狀的時(shí)間推遲了約4.5 a，這表明長(zhǎng)期使用和掌握2種語(yǔ)言的經(jīng)驗(yàn)可能對(duì)認(rèn)知下降和大腦老化具有神經(jīng)保護(hù)作用；Luk等[33]也將神經(jīng)保護(hù)與增強(qiáng)的執(zhí)行控制能力聯(lián)系起來(lái).在Li等[34]的研究中，肯定了以上的研究結(jié)果，此外Li等還將雙語(yǔ)者分為單模雙語(yǔ)者和雙模雙語(yǔ)者，將Abutalebi等[35]研究中的11位單模雙語(yǔ)者與自己研究中的11位單語(yǔ)者、11位雙模雙語(yǔ)者進(jìn)行對(duì)比分析，證實(shí)了無(wú)論語(yǔ)言模式如何，與單語(yǔ)者相比，雙語(yǔ)者都表現(xiàn)出更高的灰質(zhì)體積，雙語(yǔ)的神經(jīng)保護(hù)作用不僅限于口語(yǔ).在fMRI方面，雙語(yǔ)者的認(rèn)知控制能力更強(qiáng)，在同樣的認(rèn)知任務(wù)下，其消耗的認(rèn)知資源更少，終生雙語(yǔ)會(huì)抵消與年齡有關(guān)的認(rèn)知控制過(guò)程中神經(jīng)效率的下降.在雙語(yǔ)者的組間比較中，老年雙語(yǔ)者的額葉和頂葉區(qū)域的神經(jīng)功能活動(dòng)較年輕雙語(yǔ)者有所增加，在注意力測(cè)試的警覺(jué)子成分中，老年雙語(yǔ)者更具雙語(yǔ)優(yōu)勢(shì)，表明終生雙語(yǔ)的好處可能更依賴于注意力的警覺(jué)子成分[36].

表2 多語(yǔ)言與大腦老化的多模態(tài)影像研究比較Table 2 Comparison of multilingualism and multimodal imaging studies of brain aging

1.1.3 童年期IQ

表1中的一項(xiàng)研究[28]表明，當(dāng)去除童年期IQ影響后，受教育程度對(duì)皮層萎縮的保護(hù)效益縮減了90%，這說(shuō)明教育對(duì)皮層萎縮具有的正向調(diào)制作用可能更多來(lái)源于童年期IQ.無(wú)獨(dú)有偶，Richards等[37]探討了CR的前因變量對(duì)個(gè)體中年時(shí)期增齡性衰退產(chǎn)生的保護(hù)作用，路徑分析結(jié)果顯示，在受教育程度、童年期IQ和職業(yè)復(fù)雜度3個(gè)變量中，童年期IQ對(duì)認(rèn)知衰退的影響最大.而認(rèn)知衰退反映在大腦結(jié)構(gòu)上，往往表現(xiàn)為大腦皮層的萎縮.Karama等[38]通過(guò)大腦皮層厚度的檢測(cè)，驗(yàn)證了童年期IQ與老年皮層厚度之間的正相關(guān)關(guān)系.因此通過(guò)測(cè)量其童年期IQ，可以對(duì)其老年時(shí)的皮層厚度進(jìn)行預(yù)測(cè).11歲時(shí)的智商在許多經(jīng)常被報(bào)道參與智力差異的腦區(qū)中占老年智力和皮質(zhì)厚度之間橫斷面關(guān)聯(lián)的2/3以上[39]，由此可見(jiàn)，不能簡(jiǎn)單地將老年時(shí)的皮層厚度與認(rèn)知衰退相關(guān)聯(lián)，應(yīng)考慮其終生的關(guān)聯(lián).

1.1.4 職業(yè)復(fù)雜度

同樣，職業(yè)復(fù)雜度也是一個(gè)終生經(jīng)歷的指標(biāo).人的一生大部分時(shí)間都在從事職業(yè)活動(dòng)，不同職業(yè)所需認(rèn)知能力的復(fù)雜度和強(qiáng)度也會(huì)造成個(gè)體CR的差異，進(jìn)而導(dǎo)致個(gè)體認(rèn)知能力的差異.Finkel等[40]將職業(yè)復(fù)雜度分為與復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理(如數(shù)據(jù)分析師)、與人的復(fù)雜互動(dòng)(如咨詢師或社會(huì)工作者)或與物的精密工作(如手表維修工)相關(guān)的工作活動(dòng)，通過(guò)檢測(cè)語(yǔ)言、空間、記憶和速度4個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知表現(xiàn)來(lái)研究終生職業(yè)的復(fù)雜度與認(rèn)知老化的軌跡之間的關(guān)聯(lián).他們發(fā)現(xiàn)，只有與人打交道的職業(yè)復(fù)雜度與認(rèn)知老化有關(guān)，這也與Salthouse[41]的保留分化假說(shuō)不謀而合，即從事更復(fù)雜職業(yè)的人會(huì)有更高的認(rèn)知表現(xiàn)水平，在速度、語(yǔ)言、空間這3個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知表現(xiàn)佐證了這一點(diǎn).在處理速度這一認(rèn)知領(lǐng)域，從事與人有關(guān)且職業(yè)復(fù)雜度高的個(gè)體處理速度平均要比從事與人有關(guān)且職業(yè)復(fù)雜度低的個(gè)體處理速度更快.在語(yǔ)言和空間領(lǐng)域的研究結(jié)果還可以用Salthouse等的差異性保存假說(shuō)來(lái)解釋，從事與人打交道的職業(yè)的個(gè)體在退休前獲得了語(yǔ)言技能，同時(shí)通過(guò)這一復(fù)雜工作進(jìn)行的心理鍛煉可能會(huì)促進(jìn)語(yǔ)言能力的提高，從而導(dǎo)致該技能的差異性保存.當(dāng)該個(gè)體退休后其空間技能較之前急劇下降，意味著削弱語(yǔ)言能力會(huì)對(duì)認(rèn)知衰老造成潛在的不利影響.總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了職業(yè)復(fù)雜度在認(rèn)知老化中起作用的觀點(diǎn)[42].

1.2 體能運(yùn)動(dòng)

體能運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)多種途徑保護(hù)大腦健康[43].如體能運(yùn)動(dòng)通過(guò)降低血管疾病的可能性[44]、改善呼吸功能[45]并下調(diào)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[46-47],從而保護(hù)大腦健康和促進(jìn)神經(jīng)可塑性.基于這些原因，體能運(yùn)動(dòng)的認(rèn)知益處似乎更多地傾向于有氧體能[48].同時(shí)，需要注意的是，許多體能運(yùn)動(dòng)還具有精神刺激的特性，如那些需要眼手協(xié)調(diào)和視覺(jué)空間記憶的活動(dòng)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)其對(duì)大腦認(rèn)知功能的影響.

1.2.1 有氧體能影響大腦儲(chǔ)備

大腦儲(chǔ)備的增加之一可表現(xiàn)為大腦相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積的增大.Weinstein等[49]對(duì)142名老年人(平均年齡為66.6歲)完成了MRI掃描、心肺體能評(píng)估和空間工作記憶量表測(cè)試.結(jié)果表明，體能水平較好的老年人在量表測(cè)試中表現(xiàn)得更好，較高的有氧體能水平與執(zhí)行功能提升之間的關(guān)聯(lián)由前額葉皮層灰質(zhì)體積增大所介導(dǎo).因此，有氧體能可以通過(guò)減少健康老年人前額葉皮層的腦萎縮來(lái)影響認(rèn)知功能.最近的一項(xiàng)研究[50]也表明有氧體能可以減少灰質(zhì)萎縮，延緩大腦老化.該研究通過(guò)構(gòu)建腦年齡預(yù)測(cè)模型得出受試者的大腦年齡估值差(brain age gap estimation,Brain AGE)[51]，并將身體素質(zhì)指標(biāo)與Brain AGE進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)有氧體能可以更好地預(yù)測(cè)Brain AGE.個(gè)體進(jìn)行有氧體能時(shí)間越長(zhǎng)，其Brain AGE越低，其腦老化過(guò)程就會(huì)越緩慢.

1.2.2 有氧體能改善大腦功能

大腦的老化會(huì)導(dǎo)致大腦利用神經(jīng)資源的效率降低，還會(huì)影響大腦對(duì)其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)資源的募集能力.Burdette等[52]將老年人分為鍛煉組和控制組，在為期4個(gè)月的干預(yù)后，進(jìn)行了靜息腦血流和連通性的MRI測(cè)量.與控制組相比，鍛煉組的海馬腦血流量表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加.新型全腦網(wǎng)絡(luò)連通性分析顯示，與控制組相比，鍛煉組參與者海馬的連通性更高.此外，海馬被證明只有在鍛煉組內(nèi)才與前扣帶皮層處于同一網(wǎng)絡(luò)鄰域(模塊)內(nèi).因此，在鍛煉組內(nèi)，海馬和前扣帶是高度相互連接的，并定位在同一網(wǎng)絡(luò)鄰域.該項(xiàng)研究結(jié)果顯示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能和海馬腦血流量之間的聯(lián)系，并且功能性大腦網(wǎng)絡(luò)的這種改變可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后老年人認(rèn)知功能的改善.Voss等[53]研究了有氧體能、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接性和認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)系.研究結(jié)果表明，隨著有氧體能水平的提高，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接性有所提高.這證實(shí)了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的功能連接性介導(dǎo)了有氧體能和認(rèn)知能力之間關(guān)系的變化，并且默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能和有氧體能的增加都與老年人更好的認(rèn)知能力相關(guān).

1.3 休閑活動(dòng)

個(gè)人閑暇時(shí)間所進(jìn)行的各種活動(dòng)是研究者們重點(diǎn)研究的促進(jìn)大腦健康認(rèn)知老化的幾個(gè)可改變因素之一[54].在Anatürk等[55]歸納的18項(xiàng)研究中，休閑活動(dòng)水平與全腦白質(zhì)體積、白質(zhì)病變和區(qū)域灰質(zhì)體積相關(guān).此外，Anatürk等還發(fā)現(xiàn)積極參與休閑活動(dòng)，特別是社會(huì)智力活動(dòng)是促進(jìn)大腦健康老化的有效措施之一.認(rèn)知功能、身體功能和心理健康是大腦成功衰老的眾多指標(biāo)里的3個(gè)[56-57]，Sala等[58]使用結(jié)構(gòu)方程模型分析了休閑活動(dòng)對(duì)809名日本老年人(年齡為72～74歲)在這些指標(biāo)上的影響，該模型表現(xiàn)出很好的擬合，參與休閑活動(dòng)與這3個(gè)成功老齡化指標(biāo)都呈正相關(guān)，表明積極參加休閑活動(dòng)有助于老年人保持認(rèn)知、身體和心理健康.

2 殘差法

傳統(tǒng)上，CR是通過(guò)靜態(tài)代理指標(biāo)來(lái)量化的，但該類方法不能動(dòng)態(tài)反映CR在人的一生中的持續(xù)變化[9,59].Reed等[60]將CR定義為個(gè)體在病理水平預(yù)測(cè)的認(rèn)知表現(xiàn)與其實(shí)際表現(xiàn)之間的差異.而實(shí)際認(rèn)知表現(xiàn)好于病理學(xué)預(yù)測(cè)的個(gè)體，其 CR值就高，反之就低.根據(jù)這個(gè)定義，Reed等將一個(gè)潛變量模型應(yīng)用到來(lái)自不同年齡的群體數(shù)據(jù)，并將情景記憶測(cè)試(西班牙語(yǔ)和英語(yǔ)神經(jīng)心理評(píng)估量表測(cè)試的一個(gè)子集測(cè)試[61])得分分解為3個(gè)部分：一個(gè)由人口統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)的記憶分?jǐn)?shù)(記作MEM-D)、一個(gè)由MRI測(cè)量的病理學(xué)預(yù)測(cè)的記憶分?jǐn)?shù)(記作MEM-B)，以及獨(dú)立于前兩者潛在的(未測(cè)量的)個(gè)人特定因素預(yù)測(cè)的記憶分?jǐn)?shù)(記作MEM-R)，該因素即為殘差，其反映了認(rèn)知中無(wú)法用可測(cè)量的大腦變量來(lái)解釋的個(gè)體差異，并提供了前文所定義的CR的衡量標(biāo)準(zhǔn)，即該殘差項(xiàng)記憶得分越高，個(gè)體CR越高.最后，在該測(cè)量模型中加入額外的變量，并評(píng)估它們與MEM-R、MEM-B和MEM-D的關(guān)系.除序數(shù)邏輯回歸采用均值和方差調(diào)整加權(quán)最小二乘法估計(jì)外，所有分析均采用最大似然估計(jì)法，以確定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.殘差法在CR研究中已逐步得到推廣.

Zahodne等[62]擴(kuò)展了 Reed等提出的殘差方法，研究了殘差儲(chǔ)備變量是否能預(yù)測(cè)語(yǔ)言的縱向變化.在Reed等的模型中，由于年齡已被證實(shí)對(duì)認(rèn)知的影響完全是通過(guò)大腦容量的變化來(lái)調(diào)節(jié)的，故被排除在外[63].為了確定殘差儲(chǔ)備變量的解釋能力是否超過(guò)了年齡，Zahodne等又將年齡加入該模型中.通過(guò)對(duì)年齡、閱讀能力、3 a內(nèi)語(yǔ)言能力變化與3種記憶成分(MEM-B、MEM-D、MEM-R)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，年齡與MEM-D無(wú)關(guān)，閱讀能力與MEM-B無(wú)關(guān)，語(yǔ)言能力與3種記憶成分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系.此外，在評(píng)估MEM-B和MEM-R之間的交互作用對(duì)語(yǔ)言的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)MEM-B對(duì)語(yǔ)言衰退的影響在MEM-R值較低的個(gè)體中表現(xiàn)出更強(qiáng)的作用.因此，如果MEM-B較低的個(gè)體也表現(xiàn)出較低的MEM-R(即較低的CR)，那么他們更有可能表現(xiàn)出語(yǔ)言能力的嚴(yán)重衰退.

上述研究表明，CR可以表示為在考慮了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和腦病理(全腦、海馬和白質(zhì)高信號(hào)體積)后仍然存在的情景記憶表現(xiàn)的殘差變量.Zahodne等[64]將這些方法擴(kuò)展到一個(gè)基于社區(qū)的244名老年人隊(duì)列中的縱向框架，這些老年人在4.6 a中接受了2次全面的神經(jīng)心理學(xué)和結(jié)構(gòu)MRI治療.與前文橫斷面研究[60,62]不同的是，該研究為了檢驗(yàn)大腦變化和認(rèn)知變化之間的關(guān)聯(lián)是否在個(gè)體之間存在差異，從而使殘差記憶變量顯著下降，根據(jù)殘差記憶變量的變化量創(chuàng)建了3組詞塊，采用方差分析和經(jīng)Bonferroni校正的隨訪比較來(lái)描述各組基線特征和變化的差異.殘差記憶變量變化的個(gè)體差異反映了認(rèn)知變化的不同模式，縱向測(cè)量的殘差記憶變量更好地捕捉到了與大腦病變發(fā)展有關(guān)的認(rèn)知變化.

這些結(jié)果表明，殘差記憶變量的變化可能會(huì)捕捉到CR的一個(gè)動(dòng)態(tài)方面，并可能是總結(jié)個(gè)體對(duì)大腦變化的認(rèn)知反應(yīng)的有用方法.這種方法有可能改善 CR干預(yù)措施的評(píng)估，促進(jìn)對(duì)CR機(jī)制的研究.

3 討論與結(jié)論

在使用單一CR代理指標(biāo)對(duì)CR進(jìn)行研究時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)多個(gè)指標(biāo)交互影響的情況[65].如從事與人打交道的職業(yè)中，有的職業(yè)會(huì)需要熟練使用多種語(yǔ)言，所以職業(yè)復(fù)雜度與多語(yǔ)言會(huì)產(chǎn)生交叉影響.另外，熟練地掌握多種語(yǔ)言往往與較好的受教育程度聯(lián)系密切，而童年期較高的IQ又往往會(huì)使該個(gè)體具有較高的教育水平等.在研究休閑活動(dòng)與受教育程度對(duì)認(rèn)知功能的影響中，Zhu等[66]發(fā)現(xiàn)休閑活動(dòng)與受教育程度之間存在顯著的交互作用.受過(guò)教育的老年人的休閑活動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的有益影響大于未受教育的老年人，只有受過(guò)教育的老年人才能從認(rèn)知活動(dòng)中受益.Park等[67]也探究了教育與各種休閑活動(dòng)之間的交互作用對(duì)認(rèn)知功能的預(yù)測(cè)作用，結(jié)果表明各種休閑活動(dòng)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系可以根據(jù)休閑活動(dòng)的性質(zhì)和受教育程度的不同而有所不同.研究者今后應(yīng)更加關(guān)注不同CR代理指標(biāo)的交互作用對(duì)大腦健康老化的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能從多CR交互出發(fā)來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì).

與 CR的靜態(tài)代理指標(biāo)不同，用殘差記憶變量定量測(cè)量 CR的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，CR可以隨著時(shí)間的推移被測(cè)量，且這個(gè)變量存在個(gè)體差異性，即殘差記憶變量的變化與大腦病理變化并不一致.這些個(gè)體差異的特征可通過(guò)測(cè)量2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的殘差記憶變量來(lái)確定.Zahodne等[62,64]研究表明，雖然在理論上每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算的殘差記憶變量與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)收集的結(jié)構(gòu)性MRI變量之間存在正交關(guān)系，但在實(shí)際應(yīng)用中，殘差記憶變量的變化仍然有可能與結(jié)構(gòu)性MRI變量的變化相關(guān).具體來(lái)說(shuō)，殘差記憶變量的變化反映了認(rèn)知變化，而非大腦結(jié)構(gòu)變化.進(jìn)一步的研究應(yīng)關(guān)注的是，通過(guò)干預(yù)措施(如休閑活動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等)后測(cè)量的殘差記憶變量變化與大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知表現(xiàn)變化間存在何種的關(guān)系.

大多數(shù)關(guān)于CR的影像學(xué)研究都是橫斷面研究.這些研究反復(fù)展示，CR可以通過(guò)一個(gè)或多個(gè)反映個(gè)體一生經(jīng)歷的代理變量來(lái)衡量.且CR程度會(huì)調(diào)節(jié)認(rèn)知或臨床狀態(tài)與年齡相關(guān)腦損傷(腦萎縮[22,50,68]、白質(zhì)完整性[23,33,69]、代謝異常[21,70])之間的關(guān)系.年齡相關(guān)的大腦損傷對(duì)認(rèn)知的影響在CR較高的個(gè)體中有所降低.但是，橫斷面研究的局限性在于它們不能反映CR、大腦完整性和認(rèn)知之間的因果關(guān)系.另外，他們也無(wú)法用于研究CR在增齡性的腦結(jié)構(gòu)與功能變化中如何動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)認(rèn)知衰退和臨床損害.當(dāng)前，縱向的CR研究還比較少，這些縱向研究深入探討了CR在大腦老化過(guò)程中對(duì)縱向臨床和認(rèn)知結(jié)果的相互作用.但值得注意的是，目前的縱向研究時(shí)間間隔相對(duì)較短(平均2～4 a)[71].由于研究人員的壽命與其研究對(duì)象的壽命是可以相提并論的，因此探究CR對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和病理學(xué)標(biāo)記物的長(zhǎng)期影響是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù).完善已有的動(dòng)物模型，從動(dòng)物模型角度對(duì)其進(jìn)行縱向研究，或許能從另一個(gè)角度探討其機(jī)制.另外，CR保護(hù)能力的大量消耗可能是一些神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的誘因.如CR水平較高的個(gè)體，在診斷為AD后，會(huì)遭受更快的認(rèn)知能力下降和具有更高的死亡率[72].理解從正常老化到病態(tài)老化的縱向發(fā)展過(guò)程中CR的作用，將有助于更好地了解這些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制.

本文從 CR構(gòu)建的靜態(tài)代理指標(biāo)和動(dòng)態(tài)的殘差法2個(gè)方面系統(tǒng)地綜述了CR與大腦老化的相關(guān)研究進(jìn)展.從大腦結(jié)構(gòu)上看，各CR代理指標(biāo)水平的提升與某些腦區(qū)的皮層厚度的保留程度呈正相關(guān).從認(rèn)知表現(xiàn)上看，各CR代理指標(biāo)水平較高的個(gè)體其認(rèn)知表現(xiàn)更好.多CR交互作用對(duì)大腦正常老化的影響也呈現(xiàn)上述規(guī)律.動(dòng)態(tài)的殘差法構(gòu)建的 CR模型能夠反映人的一生中CR的持續(xù)變化.盡管CR在大腦老化研究中已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題有待解決.未來(lái)的研究仍需著眼于明確不同CR代理指標(biāo)之間的交互作用，了解干預(yù)措施后CR變化與大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知表現(xiàn)改變之間的關(guān)系，以及從縱向角度理解CR從正常老化到病態(tài)老化發(fā)展過(guò)程中的作用.