陳俊安(綜述)， 羅長軍(審校)

2型糖尿病危害巨大，其慢性并發(fā)癥可累及大血管、腎臟、視網膜等多個系統，其中2型糖尿病大血管病變的致死性、致殘性危害巨大，嚴重影響患者生活質量。近年來，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染在糖尿病大血管病變中的作用逐漸引起人們重視。多項研究證實，糖尿病患者與基線資料匹配的非糖尿病人群相比，前者的Hp感染率明顯增高[1-4]。更深入的研究證實，當糖尿病患者合并Hp感染時，其動脈硬化的程度及10年心血管預測風險更高，提示根除Hp對于預防糖尿病大血管病變存在潛在價值[5]?，F將目前Hp感染與2型糖尿病大血管病變的相關性研究進展綜述如下。

1 Hp概述

1982年，研究人員首次從慢性胃炎患者的胃黏膜表面成功分離了Hp[6]。Hp具有多種致病因子，其中包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、細胞毒素相關基A蛋白及細胞空泡毒素等，其中細胞毒素相關基A蛋白和細胞空泡毒素為主要致病因子。這些致病因子能破壞胃黏膜屏障，使機體產生免疫反應而引起一系列疾病[7]。Hp傳染性很強，可經口-口或糞-口途徑在人與人、人與動物中廣泛傳播。2018年，一項納入全球73個國家/地區(qū)410 879名參與者的研究顯示，全球總體Hp感染率為44.3%，不同地區(qū)之間存在一定差異，發(fā)展中國家的感染率高于發(fā)達國家[8]。研究顯示，我國Hp感染率為47%～66%[9]。Hp感染直接破壞胃黏膜屏障，可導致消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、結腸癌和淋巴樣組織淋巴瘤等胃腸道疾病[10-11]。多項研究證明，Hp感染還與2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝相關脂肪性肝病、妊娠劇吐等胃腸道以外的疾病存在密切相關[12-15]。

2 Hp感染與2型糖尿病及其大血管病變的流行病學探討

2.1Hp感染與2型糖尿病的相關性 盡管目前臨床上對于2型糖尿病與Hp感染之間的相關性的認識還未完全一致，但多數研究認為Hp感染與2型糖尿病具有高度相關性。研究者1989年首次提出Hp感染與糖尿病之間可能存在關聯，研究顯示，相比于非糖尿病患者，糖尿病患者Hp感染率更高(62% vs 21%)[16]。Li等[17]對全球79項相關研究進行Meta分析后提出，Hp感染率在糖尿病患者中明顯高于非糖尿病患者，還發(fā)現2型糖尿病患者的Hp感染率明顯增高，而1型糖尿病患者卻與健康人之間差異無統計學意義(P>0.05)。原因可能是：(1)2型糖尿病患者由于血糖水平的慢性、持續(xù)性升高，患者各組織、器官可出現慢性損傷，影響其免疫功能，從而導致機體菌群的組成以及定植發(fā)生失調或異常。(2)2型糖尿病患者由于受到飲食限制或合并各類慢性病而造成自身胃動力不足，胃排空時間增加。長期的食物直流又會刺激機體產生更多的胃泌素和胃酸，易發(fā)生胃十二指腸液反流，損傷胃黏膜，因此對Hp更加易感。(3)流行病學調查顯示，Hp感染率隨年齡的增長而增加，由于1型糖尿病主要發(fā)生在兒童期或青年期，因此1型糖尿病患者接觸Hp的機會可能較少。許多研究還提出，Hp感染是2型糖尿病致病因素之一。一項包含41例患者的薈萃分析顯示，Hp感染與糖尿病風險之間存在顯著相關性[OR(95%CI)：1.27(1.11～1.45)]；而糖尿病患者中亞組分析結果顯示，Hp感染與2型糖尿病風險之間存在顯著正相關[OR(95%CI)：1.43(1.11～1.55)]，Hp感染與1型糖尿病風險[OR(95%CI)：1.19(0.98～1.45)]之間呈正相關關系，但無統計學意義(P>0.05)[18]。還有研究認為，Hp感染患者罹患糖尿病的風險增加，原因可能是慢性炎癥和胰島素抵抗引起[19]。研究發(fā)現，與未受Hp感染的個體相比，受Hp感染的患者糖化血紅蛋白更高，且需要更多的降糖藥，在Hp根治后血糖控制有顯著改善[15-19]。亦有研究表達了不同的觀點。有研究對212例年齡在40歲以上的2型糖尿病患者和209例年齡匹配的非糖尿病受試者檢測糞便Hp抗原，兩組間Hp陽性率差異無統計學意義(P>0.05)[20]。但有研究提出當糞便樣本未成形或呈水樣時，糞便抗原檢測的準確性較低。溫度和糞便樣本采集與測量之間的間隔也會影響糞便抗原檢測的結果，造成假陰性。Tamura等[21]調查在日本普通人群中Hp感染是否是糖尿病的可能危險因素，Hp感染人群糖尿病患病率明顯高于未感染Hp人群。然而，患病率的差異可能與感染者的年齡較大有關，因此不認為Hp感染和糖尿病之間存在必然聯系。2型糖尿病與Hp感染的相關性研究目前仍有爭議，可能與各研究單位設定的糖尿病及Hp陽性率診斷方法不一致，各研究單位樣本取材、數量差異，以及與樣本量、年齡分層、社會經濟狀況等因素相關。

2.2Hp感染與糖尿病大血管病變的相關性 糖尿病大血管病變主要指心腦血管病變、下肢血管病變，致死率、致殘率極高，嚴重危害人類健康。研究表明，Hp感染在各類大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[22]。譚雯等[23]將413例老年2型糖尿病患者根據有無Hp感染分為Hp感染陽性組(180例)及Hp感染陰性組(233例)，調整了糖尿病病程、血壓、血脂、吸煙等因素后，多元回歸分析結果顯示，Hp感染為老年2型糖尿病患者發(fā)生外周動脈病變及頸動脈硬化的獨立危險因素。一項納入6 767例受試者的研究提出，患有Hp感染的糖尿病受試者比沒有Hp感染的糖尿病患者的外周動脈僵硬程度更高，在這些受試者中觀察到較高的心血管風險評分和10年心血管風險分層[21]。龐家武等[24]對比44例急性腦梗死患者(觀察組)和50名健康體檢者(對照組)，發(fā)現觀察組的Hp感染率明顯高于對照組(70.45% vs 50.00%，P<0.05)；觀察組中Hp陽性患者血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平明顯高于Hp陰性患者(P<0.05)，提示Hp感染后血脂水平增高，可能是Hp感染促進急性腦梗死發(fā)生的原因。亦有少數研究認為糖尿病大血管病變與Hp感染并無直接關系。Lin等[25]在一項日本受試者的前瞻性隊列研究中，研究了冠心病和腦卒中死亡風險與Hp感染之間的關系。結果顯示，在健康的日本老年個體中，Hp感染與冠心病和腦卒中死亡風險之間沒有關聯。這可能與樣本量小、地域差異、檢測Hp方法差異及未區(qū)分過去/目前感染有關。目前尚無大規(guī)模、多中心的證據證明Hp感染在動脈病變的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用，兩者關系有待進一步探討。

3 Hp感染導致糖尿病大血管病變的機制

3.1Hp感染引起的炎性反應損害血管內皮及改變脂代謝 Hp可黏附于血管內皮細胞，刺激炎性細胞因子分泌，也可誘導熱休克蛋白抗體產生，啟動免疫反應，使體內C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)升高[7]。CRP是一種急性時相蛋白，主要是由肝臟產生，是非特異性炎癥指標之一。CRP可與脂蛋白結合并激活補體系統產生大量的終末復合物，從而導致血管內皮損傷，還可以通過激活單核細胞以及補體而產生黏附因子，使內皮細胞的功能受損。有研究證實，血清CRP在2型糖尿病伴大血管病變患者中能顯著提高滴度水平，可能在2型糖尿病大血管病變的病理過程中發(fā)揮重要作用[26]。Swastini等[27]研究表明，CRP水平與動脈粥樣硬化程度有關，Hp感染會引起長期、輕度的炎癥刺激，使腫瘤壞死因子、白介素及多種黏附分子表達增加，降低肝酶活性，導致脂代謝紊亂。賴杰等[28]研究認為，Hp感染可使大量炎性反應因子釋放，感染血液中脂質代謝，使血小板的活化及聚集能力加強，從而加重胰島素抵抗。同時，Hp可長期定植于胃黏膜，使胃腸激素分泌異常，降低葡萄糖利用率，可導致糖毒性和肥胖，引起胰島素抵抗，而冠心病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征的共同危險因素之一就是胰島素抵抗，故導致脂代謝異常。

3.2Hp感染導致同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)濃度升高 近年來，高Hcy血癥被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素之一[29]。殷文靜[30]提出，伴有Hcy濃度增高的2型糖尿病患者可出現大血管病變，機制可能是糖基化的終末產物增加了內皮細胞對Hcy損傷的敏感性。Hcy在體內的代謝依賴于B族維生素和多種酶參與，相關維生素缺乏導致Hcy代謝障礙致高Hcy血癥。Hp可在胃黏膜細胞表面通過黏附性足突牢固附著，產生慢性炎性反應，導致其蠕動異常，影響葉酸及維生素B12的吸收，增加Hcy濃度。慢性Hp感染可導致高Hcy血癥，并產生一系列連鎖反應，包括破壞血管基質、加劇對動脈壁內皮的氧化損傷、推進血管平滑肌的增殖，因此引起體內血管內皮損傷程度的加劇[31]。

3.3Hp感染與凝血功能異常 有研究發(fā)現，機體被Hp感染后，多種細胞因子含量會增加，包括腫瘤壞死因子α和白細胞介素6等，這些細胞因子可使血液中的纖維蛋白酶原增加，參與啟動凝血，最終促進血栓形成[32]。Hp感染還能改變血小板的黏附、聚集、釋放，從而促進血栓形成。其機制為Hp感染可影響血漿中的血管性假血友病因子含量，促進血小板黏附于血管內皮中；同時，Hp感染使血小板聚集加劇，并降低血小板環(huán)磷酸腺苷水平，收縮血管，抑制血管擴張，并使血小板聚集的能力降低，導致血小板在血管中聚集，血小板內部大量活性物質被釋放后，進一步促進血栓形成導致血管堵塞，引發(fā)大血管疾病。

4 結語

防治2型糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是2型糖尿病大血管病變一直是臨床工作的重點和難點，通常2型糖尿病患者發(fā)生大血管病變的危險因素被認為是吸煙、血脂紊亂、糖尿病病程等[33]。而目前2型糖尿病大血管病變與Hp感染的相關性研究有限，因而在臨床中重視程度不夠，尚需大樣本、前瞻性臨床研究及深入到細胞、分子水平的基礎研究來闡明兩者之間的關系。臨床醫(yī)師需重視對糖尿病大血管病變合并Hp感染的早期篩查及預防，以便進行更規(guī)范化的診療。